ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EC02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

DABRAFENIB

Δαμπραφενίμπη

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: **Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Αναστολείς της κινάσης σερίνης-θρεονίνης του γονιδίου B-Raf**, κωδικός ATC: L01EC02 ### Μηχανισμός δράσης Το **dabrafenib είναι ένας αναστολέας των κινασών RAF**.

Εμπορικά Ονόματα

TAFINLAR

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C79 Δευτερογενής κακοήθης νεοπλασία άλλων εντοπίσεων

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μεταστατικό μελάνωμα
C34 Κακοήθης νεοπλασία των βρόγχων και του πνεύμονα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
C43 Κακόηθες μελάνωμα του δέρματος

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ με μετάλλαξη BRAF V600 · Μη εξαιρέσιμο μελάνωμα

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση150 mg δύο φορές την ημέρα

Μέγ. δόση150 mg δύο φορές την ημέρα

Είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με trametinib (2 mg άπαξ ημερησίως)
Ηλικιωμένοι (>65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα.
Νεφρική δυσλειτουργία (ήπια ή μέτρια)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Νεφρική δυσλειτουργία (σοβαρή)

Να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Ηπατική δυσλειτουργία (ήπια)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία (μέτρια έως σοβαρή)

Να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Ασιάτες ασθενείς

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Dabrafenib σε ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς με μελάνωμα με BRAF φυσικού τύπου ή NSCLC φυσικού τύπου

το dabrafenib δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται
Θεραπεία μετά από εξέλιξη υπό αναστολέα BRAF
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με μελάνωμα οι οποίοι παρουσίασαν εξέλιξη υπό προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF

άλλες θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να εξετάζονται πριν από τη θεραπεία με το συνδυασμό
Νέες δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες
προσοχή

μπορεί να εμφανισθούν
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC)
προσοχή

Συνιστάται η πραγματοποίηση δερματολογικής εξέτασης πριν από την έναρξη της θεραπείας, μηνιαίως για όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι μήνες μετά τη θεραπεία. Οι περιπτώσεις cuSCC θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με δερματολογική εξαίρεση και η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται χωρίς καμία προσαρμογή της δόσης. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνουν άμεσα τον γιατρό τους επί εμφάνισης νέων βλαβών.
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα
προσοχή

αντιμετωπίζονται με εξαίρεση και δεν απαιτούν τροποποίηση της θεραπείας. Η παρακολούθηση για δερματικές βλάβες θα πρέπει να γίνεται όπως περιγράφεται και για το cuSCC.
Μη δερματικές κακοήθειες (μεταλλάξεις RAS)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με μεταλλάξεις RAS

Πριν την έναρξη της θεραπείας, εξέταση κεφαλής και τραχήλου (οπτική επισκόπηση στοματικού βλεννογόνου, ψηλάφηση λεμφαδένων), καθώς και CT θώρακα/κοιλίας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, παρακολούθηση σύμφωνα με κλινικές ενδείξεις (εξέταση κεφαλής και τραχήλου κάθε 3 μήνες, CT θώρακα/κοιλίας κάθε 6 μήνες). Εξετάσεις πρωκτού και πυέλου πριν και στο τέλος της θεραπείας ή κλινικά ενδεικνυόμενο. Πλήρες αιμοδιάγραμμα και βιοχημικές εξετάσεις σύμφωνα με κλινικές ενδείξεις. Εξέταση οφέλους/κινδύνου σε ασθενείς με ιστορικό καρκίνου σχετιζόμενου με μεταλλάξεις RAS. Μετά τη διακοπή, παρακολούθηση για έως 6 μήνες.
Αιμορραγικά επεισόδια
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν τον συνδυασμό dabrafenib με trametinib

έχουν παρουσιασθεί, συμπεριλαμβανομένων μείζονος αιμορραγίας και θανατηφόρων αιμορραγιών. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib.
Οφθαλμολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (ραγοειδίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα, ιρίτιδα, σύνδρομο Vogt-Koyanagi-Harada, RPED, RVO)
προσοχή

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για σημεία και συμπτώματα όρασης. Αν η ραγοειδίτιδα δεν ανταποκρίνεται στην τοπική οφθαλμική θεραπεία, διακόψτε το dabrafenib έως ότου η φλεγμονή υποχωρήσει και επαναχορηγήστε σε μειωμένη δόση. Για σύνδρομο Vogt-Koyanagi-Harada, διακόψτε το dabrafenib και συμβουλευτείτε οφθαλμίατρο. Μπορεί να απαιτηθεί συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib για RPED και RVO.
Πυρεξία
προσοχή

Η θεραπεία (dabrafenib ως μονοθεραπεία ή dabrafenib και trametinib σε συνδυασμό) θα πρέπει να διακόπτεται εάν η θερμοκρασία είναι ≥38oC. Σε υποτροπή, διακοπή στο πρώτο σύμπτωμα. Έναρξη αντιπυρετικών (ιβουπροφαίνη, ακεταμινοφένη/παρακεταμόλη). Εξέταση κορτικοστεροειδών αν αντιπυρετικά ανεπαρκή. Αξιολόγηση για σημεία λοίμωξης. Επαναχορήγηση μόλις υποχωρήσει ο πυρετός. Αν ο πυρετός συνδέεται με σοβαρά σημεία/συμπτώματα, επανέναρξη σε μειωμένη δόση.
Μείωση κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Έχει αναφερθεί μείωση του LVEF. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib.
Νεφρική ανεπάρκεια
προσοχή

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά ως προς την κρεατινίνη ορού. Αν αυξάνεται, ενδέχεται να χρειαστεί προσωρινή διακοπή του dabrafenib. Χορήγηση με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη >1,5 x ULN).
Ηπατικά ανεπιθύμητα συμβάντα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με trametinib. Η παρακολούθηση μπορεί να συνεχιστεί κλινικά ενδεικνυόμενο. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib.
Υπέρταση
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Έχουν αναφερθεί περιστατικά. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib. Η θεραπεία με dabrafenib μπορεί να συνεχίζεται με την ίδια δόση.
Εξάνθημα
παρακολούθηση

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Έχει παρατηρηθεί εξάνθημα. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib.
Ραβδομυόλυση
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Έχει αναφερθεί. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib.
Παγκρεατίτιδα
προσοχή

Το ανεξήγητο κοιλιακό άλγος θα πρέπει να διερευνάται άμεσα, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης της αμυλάσης και της λιπάσης ορού. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν ξαναρχίζουν το dabrafenib μετά από ένα επεισόδιο παγκρεατίτιδας.
Θρόμβωση εν τω βάθει φλεβών/Πνευμονική εμβολή
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Εάν εμφανιστούν συμπτώματα, αναζητήστε άμεση ιατρική φροντίδα. Σε απειλητική για τη ζωή πνευμονική εμβολή, διακόπτεται μόνιμα το trametinib και το dabrafenib.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARS, Stevens Johnson, DRESS)
προσοχή

Πριν την έναρξη της θεραπείας, ενημέρωση ασθενών για σημεία/συμπτώματα και στενή παρακολούθηση δερματικών αντιδράσεων. Εάν εμφανιστούν σημεία/συμπτώματα SCARS, διακόπτονται το dabrafenib και το trametinib.
Διαταραχές του γαστρεντερικού (Κολίτιδα, διάτρηση)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Έχουν αναφερθεί, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων. Αναφερθείτε στην ΠΧΠ του trametinib.
Σαρκοείδωση
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που έλαβαν dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Σε περίπτωση διάγνωσης, εξετάζεται η χορήγηση ειδικής θεραπείας. Σημαντικό να μην παρερμηνεύεται ως επιδείνωση της νόσου.
Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib

Απαιτείται προσοχή. Εάν επιβεβαιωθεί η HLH, η χορήγηση dabrafenib και trametinib πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η φαρμακευτική αγωγή για την HLH.
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με παράγοντες κινδύνου για TLS

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να εξετάζεται η χορήγηση προφυλακτικής ενυδάτωσης. Το TLS πρέπει να αντιμετωπίζεται άμεσα.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο dabrafenib (CYP2C8 και CYP3A4 επαγωγείς)
προσοχή

Οι δυνητικοί επαγωγείς των CYP2C8 και CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγονται όταν είναι δυνατό.
Επιδράσεις του dabrafenib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (επαγωγέας μεταβολικών ενζύμων)
προσοχή

Μια ανασκόπηση των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται (drug utilisation review -DUR) είναι σημαντική. Η ταυτόχρονη χρήση με ευαίσθητα υποστρώματα συγκεκριμένων μεταβολικών ενζύμων ή μεταφορέων θα πρέπει γενικά να αποφεύγεται αν δεν είναι εφικτή η παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας και η προσαρμογή της δόσης.
Συγχρησιμοποίηση με βαρφαρίνη
προσοχή

Θα πρέπει να δίδεται προσοχή και συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση με το Διεθνές Ομαλοποιημένο Κλάσμα (INR) όταν το dabrafenib χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με βαρφαρίνη και κατά τη διακοπή του dabrafenib.
Συγχρησιμοποίηση με διγοξίνη
προσοχή

Θα πρέπει να δίδεται προσοχή και συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση της διγοξίνης όταν η διγοξίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με dabrafenib και κατά τη διακοπή του dabrafenib.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ισχυροί αναστολείς CYP2C8 ή CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, γεμφιβροζίλη, νεφαζοδόνη, κλαριθρομυκίνη, ριτοναβίρη, σακιναβίρη, τελιθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, αταζαναβίρη)
προσοχή

Αύξηση συγκεντρώσεων dabrafenib (αυξήσεις AUC και Cmax dabrafenib, υδροξυ-dabrafenib, απομεθυλο-dabrafenib).

ΣύστασηΘα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικοί παράγοντες.
Ισχυροί επαγωγείς CYP2C8 ή CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum))
αντένδειξη

Μείωση συγκεντρώσεων dabrafenib (μείωση Cmax και AUC dabrafenib).

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από CYP3A4, CYP2Cs, CYP2B6 ή μεταφέρονται από P-gp, MRP-2 (π.χ. αναλγητικά, αντιβιοτικά, αντικαρκινικοί παράγοντες, αντιπηκτικά, αντιεπιληπτικά, αντιψυχωσικά, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, καρδιακές γλυκοσίδες, κορτικοστεροειδή, αντιιικά HIV, ορμονικά αντισυλληπτικά, υπνωτικά, ανοσοκατασταλτικά, στατίνες που μεταβολίζονται από το CYP3A4)
προσοχή

Μείωση των επιπέδων στο πλάσμα, απώλεια ή ελάττωση της κλινικής επίδρασης, κίνδυνος αυξημένου σχηματισμού δραστικών μεταβολιτών.

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται ή να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Παρακολούθηση για τοξικότητα και προσαρμογή δόσης μετά διακοπή dabrafenib.
Μιδαζολάμη (υπόστρωμα CYP3A4)
παρακολούθηση

Μείωση Cmax (47%) και AUC (65%).
Βαρφαρίνη
παρακολούθηση

Μείωση AUC της S- και R-βαρφαρίνης (37% και 33% αντίστοιχα). Αύξηση Cmax της S- και R-βαρφαρίνης (18% και 19% αντίστοιχα).
Παρακεταμόλη
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος ηπατικής βλάβης.
Ραμπεπραζόλη (παράγοντας αύξησης pH)
παρακολούθηση

Αύξηση AUC dabrafenib κατά 3% και μείωση Cmax κατά 12%. Δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

ΣύστασηΔεν αναμένεται μείωση της βιοδιαθεσιμότητας.
Ροσουβαστατίνη (υπόστρωμα OATP1B1, OATP1B3, BCRP)
παρακολούθηση

Αύξηση Cmax κατά 2,6 φορές, AUC άλλαξε ελάχιστα (7%). Δεν πιθανό να έχει κλινική σημασία.
Trametinib
παρακολούθηση

Δεν κλινικά σημαντικές αλλαγές στη Cmax και AUC του trametinib ή του dabrafenib. Μικρή μείωση της βιοδιαθεσιμότητας του trametinib (μείωση AUC κατά 12%).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Δέρμα

Θήλωμα
Σμηγματορροϊκή κεράτωση
Ακροχορδώνας
Ακροχορδώνες
Περικογχικό οίδημα
Υπερκεράτωση
Αλωπεκία
Εξάνθημα
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Ξηροδερμία
Κνησμός
Ακτινική κεράτωση
Βλάβη δέρματος
Ερύθημα
Φωτοευαισθησία
Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση
Υποδερματίτιδα
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
Νυκτερινοί ιδρώτες
Υπεριδρωσία
Ρωγμές δέρματος
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα
Παρονυχία
Φλυκταινώδες εξάνθημα

Νεοπλάσματα

Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο
Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία
Σαρκοείδωση
Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Υποφωσφαταιμία
Υπεργλυκαιμία
Αφυδάτωση
Υπονατριαιμία
Σύνδρομο λύσης όγκου

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Περιφερική νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της αισθητηριακής και κινητικής νευροπάθειας)

Οφθαλμικές

Ραγοειδίτιδα
Θαμπή όραση
Δυσλειτουργία όρασης
Αγγειακή διαταραχή αμφιβληστροειδούς
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια
Πνευμονίτιδα

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Δυσκοιλιότητα
Παγκρεατίτιδα
Κοιλιακό άλγος
Ξηροστομία
Στοματίτιδα
Κολίτιδα
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού

Δερματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη δερματοστιξία

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Μυαλγία
Άλγος στα άνω και κάτω άκρα
Μυϊκοί σπασμοί

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρική ανεπάρκεια
Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
Νεφρίτιδα

Γενικές

Πυρεξία
Κόπωση
Ρίγη
Εξασθένιση
Γριπώδης συνδρομή
Περιφερικό οίδημα
Φλεγμονή βλεννογόνου
Οίδημα προσώπου

Λοιμώξεις

Ρινοφαρυγγίτιδα
Ουρολοίμωξη
Κυτταρίτιδα
Θυλακίτιδα

Αίμα

Ουδετεροπενία
Αναιμία
Θρομβοπενία
Λευκοπενία

Εργαστηριακές

Μειωμένο κλάσμα εξώθησης
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη οστική αλκαλική φωσφατάση αίματος
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Καρδιά

Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
Βραδυκαρδία
Μυοκαρδίτιδα

Αγγειακές

Υπέρταση
Αιμορραγία
Υπόταση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Θήλωμα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρίγη

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Υπερκεράτωση

Δέρμα

Πολύ συχνές
Υποφωσφαταιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Άλγος στα άνω και κάτω άκρα

Μυοσκελετικό

Συχνές
Αγγειακή διαταραχή αμφιβληστροειδούς

Οφθαλμικές

Συχνές
Αιμορραγία

Αγγειακές

Συχνές
Ακροχορδώνες

Δέρμα

Συχνές
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς

Οφθαλμικές

Συχνές
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη οστική αλκαλική φωσφατάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Βραδυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Γριπώδης συνδρομή

Γενικές

Συχνές
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Δέρμα

Συχνές
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα

Νεοπλάσματα

Συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσλειτουργία όρασης

Οφθαλμικές

Συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Συχνές
Θυλακίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο

Νεοπλάσματα

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός

Καρδιά

Συχνές
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Συχνές
Μειωμένο κλάσμα εξώθησης

Εργαστηριακές

Συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Νυκτερινοί ιδρώτες

Δέρμα

Συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Παρονυχία

Δέρμα

Συχνές
Περικογχικό οίδημα

Δέρμα

Συχνές
Περιφερική νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της αισθητηριακής και κινητικής νευροπάθειας)

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Ρωγμές δέρματος

Δέρμα

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Συχνές
Υπεριδρωσία

Δέρμα

Συχνές
Υπονατριαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Συχνές
Φλεγμονή βλεννογόνου

Γενικές

Συχνές
Φλυκταινώδες εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Ακροχορδώνας

Δέρμα

Όχι συχνές
Ακτινική κεράτωση

Δέρμα

Όχι συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα

Νεοπλάσματα

Όχι συχνές
Βλάβη δέρματος

Δέρμα

Όχι συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Όχι συχνές
Κολίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

Νεοπλάσματα

Όχι συχνές
Νεφρίτιδα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Οίδημα προσώπου

Γενικές

Όχι συχνές
Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση

Δέρμα

Όχι συχνές
Οξεία νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Ραγοειδίτιδα

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Σμηγματορροϊκή κεράτωση

Δέρμα

Όχι συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Όχι συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Υποδερματίτιδα

Δέρμα

Όχι συχνές
Φωτοευαισθησία

Δέρμα

Όχι συχνές
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Σπάνιες
Σαρκοείδωση

Ανοσοποιητικό

Σπάνιες
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Σπάνιες
Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Μη γνωστές
Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα

Δέρμα

Μη γνωστές
Δερματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη δερματοστιξία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού

Μη γνωστές
Μυοκαρδίτιδα

Καρδιά

Μη γνωστές
Σύνδρομο λύσης όγκου

Μεταβολισμός

Μη γνωστές
Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν θα πρέπει να χορηγείται

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του dabrafenib σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα και τοξικότητα στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, που συμπεριλαμβάνει τερατογόνες επιδράσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το dabrafenib δεν θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Αν η ασθενής μείνει έγκυος ενόσω λαμβάνει το dabrafenib, θα πρέπει να ενημερωθεί για την πιθανότητα βλάβης στο έμβρυο. Παρακαλούμε δείτε την ΠΧΠ του trametinib (βλ. Κύηση και γαλουχία) όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib.
Γαλουχία
Θα πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή το dabrafenib

Δεν είναι γνωστό εάν το dabrafenib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα παιδιά που θηλάζουν. Λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Μπορεί να διαταράξει την ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους για το dabrafenib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με trametinib. Το dabrafenib μπορεί να διαταράξει την ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα καθώς έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες επιδράσεις στα αρσενικά και θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με trametinib θα πρέπει να ενημερώνονται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για μειωμένη σπερματογένεση, η οποία μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του trametinib (βλ. Κύηση και γαλουχία) όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με trametinib.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με την κατάλληλη παρακολούθηση κατά περίπτωση

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

Η κλινική κατάσταση των ασθενών και το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών του dabrafenib θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση της ικανότητάς τους να εκτελούν δραστηριότητες που απαιτούν κρίση, και κινητικές ή γνωστικές δεξιότητες. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα κόπωσης και οφθαλμικών προβλημάτων που επηρεάζουν αυτές τις δραστηριότητες.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Περιεχόμενο των καψακίων

Μικροκρυσταλική κυτταρίνη

Μαγνήσιο στεατικό

Κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου

Περίβλημα του καψακίου

Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Υπρομελλόζη (E464)

Μελάνι εκτύπωσης

Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Κόμμεα λάκκας

Προπυλενογλυκόλη

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Αναστολείς της κινάσης σερίνης-θρεονίνης του γονιδίου B-Raf, κωδικός ATC: L01EC02

Μηχανισμός δράσης

Το dabrafenib είναι ένας αναστολέας των κινασών RAF. Οι ογκογόνες μεταλλάξεις στο BRAF οδηγούν σε ιδιοσυστασιακή ενεργοποίηση του μονοπατιού RAS/RAF/MEK/ERK. Μεταλλάξεις BRAF έχουν διαπιστωθεί σε υψηλή συχνότητα σε συγκεκριμένους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου περίπου του 50% του μελανώματος. Η μετάλλαξη του BRAF που έχει παρατηρηθεί συχνότερα είναι η V600E που αποτελεί περίπου το 90% των μεταλλάξεων BRAF που παρατηρούνται στο μελάνωμα. Προκλινικά δεδομένα που προέκυψαν σε βιοχημικές δοκιμασίες έδειξαν ότι το dabrafenib αναστέλλει τις κινάσες BRAF με ενεργοποιούσες μεταλλάξεις στο κωδώνιο 600 (Πίνακας 5).

Πίνακας 5 Ανασταλτική δραστηριότητα του dabrafenib έναντι των κινασών RAF

Κινάση	Ανασταλτική συγκέντρωση 50 (nM)
BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

Το dabrafenib επέδειξε καταστολή ενός καθοδικού φαρμακοδυναμικού βιοδείκτη (φωσφορυλιωμένη ERK) και ανέστειλε την κυτταρική αύξηση σε κυτταρικές σειρές μελανώματος με τη μετάλλαξη BRAF V600, in vitro και σε ζωικά μοντέλα. Σε ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600, η χορήγηση του dabrafenib είχε ως αποτέλεσμα την αναστολή της φωσφορυλιωμένης ERK στον όγκο σε σχέση με την αρχική τιμή αναφοράς.

Συνδυασμός με trametinib

Το trametinib είναι ένας αναστρέψιμος, άκρως εκλεκτικός, αλλοστερικός αναστολέας της ενεργοποίησης και της δράσης των μεσολαβούμενων από μιτογόνο, ενεργοποιούμενων από εξωκυττάρια σήματα κινασών 1 (ΜΕΚ1) και ΜΕΚ2. Οι πρωτεΐνες MEK αποτελούν συστατικά της εξωκυττάριας οδού της κινάσης που ρυθμίζεται από σήματα (ERK). Έτσι, το trametinib και το dabrafenib αναστέλλουν δύο κινάσες σε αυτή την οδό, τις ΜΕΚ και RAF και για το λόγο αυτό ο συνδυασμός παρέχει ταυτόχρονη αναστολή της οδού. Ο συνδυασμός dabrafenib με trametinib επέδειξε αντικαρκινική δράση σε κυτταρικες σειρές μελανώματος θετικού στη μετάλλαξη BRAF V600 in vitro και καθυστερήσεις in vivo στην εμφάνιση αντίστασης σε αλλομασχέυματα μελανόματος θετικά σε μετάλλαξη BRAF V600.

Προσδιορισμός της κατάστασης της μετάλλαξης BRAF

Πριν από τη λήψη του dabrafenib ή του συνδυασμού με tabrafenib, οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιωμένη θετική κατάσταση του νεοπλάσματος ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600 μέσω μίας έγκυρης δοκιμασίας. Στις κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ, η προκαταρκτική αξιολόγηση για την καταλληλότητα απαιτούσε κεντρικό έλεγχο για τη μετάλλαξη BRAF V600 με τη χρήση μίας δοκιμασίας για τη μετάλλαξη BRAF που πραγματοποιείτο στο πιο πρόσφατο διαθέσιμο δείγμα του όγκου. Πρωτοπαθής όγκος ή όγκος από μεταστατική εστία ελέγχθηκε με μία δοκιμασία αποκλειστικά ερευνητικής χρήσης (IUO). Η IUO είναι μία ειδική ως προς ορισμένα αλλήλια δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) που πραγματοποιείται σε DNA που εξάγεται από μονιμοποιημένο σε φορμόλη, εγκλεισμένο σε παραφίνη (FFPE) νεοπλασματικό ιστό. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε ειδικά για τη διαφοροποίηση μεταξύ των μεταλλάξεων V600E και V600K. Μόνο οι ασθενείς με όγκους θετικούς στη μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K ήταν κατάλληλοι για συμμετοχή στη μελέτη. Στη συνέχεια, τα δείγματα όλων των ασθενών επανεξετάστηκαν χρησιμοποιώντας την έγκυρη δοκιμασία bioMerieux (bMx) THxID BRAF που έχει πιστοποίηση CE. Η δοκιμασία bMx THxID BRAF είναι μία ειδική ως προς ορισμένα αλλήλια PCR που πραγματοποιείται σε DNA που εξάγεται από FFPE νεοπλασματικό ιστό. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε για την ανίχνευση των μεταλλάξεων BRAF V600E και V600K με υψηλή ευαισθησία (έως 5% της ακολουθίας V600E και V600K σε ένα πλαίσιο ακολουθίας φυσικού τύπου με τη χρήση DNA που έχει εξαχθεί από FFPE ιστό). Μη κλινικές και κλινικές μελέτες με αναδρομικές αμφίδρομες αναλύσεις ακολουθίας Sanger έχουν δείξει ότι η εξέταση ανιχνεύει, επίσης, τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις BRAF V600D και V600E/K601E με μικρότερη ευαισθησία. Από τα δείγματα των μη κλινικών και των κλινικών μελετών (n=876) που ήταν θετικά για μετάλλαξη κατά τη δοκιμασία THxID BRAF και ακολούθως αλληλουχήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο αναφοράς, η ειδικότητα της δοκιμασίας ήταν 94%.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Το dabrafenib απορροφάται μετά την από του στόματος χορήγηση με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα 2 ώρες μετά από τη δόση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του από του στόματος χορηγούμενου dabrafenib είναι 95% (90% CI: 81, 110%). Η έκθεση στο dabrafenib (Cmax και AUC) αυξήθηκε με αναλογικό προς τη δόση τρόπο μεταξύ 12 και 300 mg μετά από χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης αλλά η αύξηση ήταν λιγότερη από αναλογική προς τη δόση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δύο φορές την ημέρα. Μία ελάττωση στην έκθεση παρατηρήθηκε με επαναλαμβανόμενη χορήγηση, πιθανώς λόγω της επαγωγής του ιδίου μεταβολισμού. Οι λόγοι μέσης συσσώρευσης AUC Ημέρα 18/Ημέρα 1 ήταν 0,73. Μετά από χορήγηση 150 mg δύο φορές την ημέρα, η γεωμετρική μέση Cmax, AUC(0-τ) και η συγκέντρωση πριν από τη χορήγηση (Cτ) ήταν 1.478 ng/ml, 4.341 ng*hr/ml και 26 ng/ml αντίστοιχα. Η χορήγηση του dabrafenib μαζί με τροφή ελάττωσε τη βιοδιαθεσιμότητα (η Cmax και η AUC μειώθηκαν κατά 51% και 31% αντίστοιχα) και καθυστέρησε την απορρόφηση των καψακίων του dabrafenib σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας.

Κατανομή

Το dabrafenib συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και είναι κατά 99,7% συνδεδεμένο. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια μικροδοσολογική χορήγηση είναι 46 L.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός του dabrafenib διαμεσολαβείται κυρίως από το CYP2C8 και το CYP3A4 προς σχηματισμό υδροξυ-dabrafenib, το οποίο οξειδώνεται περαιτέρω μέσω του CYP3A4 προς σχηματισμό καρβοξυ-dabrafenib. Το καρβοξυ-dabrafenib μπορεί να αποκαρβοξυλιωθεί μέσω μία μη ενζυμικής διαδικασίας προς σχηματισμό απομεθυλο-dabrafenib. Το καρβοξυ-dabrafenib απεκκρίνεται στη χολή και στα ούρα. Το απομεθυλο-dabrafenib μπορεί, επίσης, να σχηματιστεί στο έντερο και να επαναπορροφηθεί. Το απομεθυλο-dabrafenib μεταβολίζεται από το CYP3A4 σε οξειδωτικούς μεταβολίτες. Η τελική ημίσεια ζωή του υδροξυ-dabrafenib είναι παράλληλη με εκείνη της μητρικής ουσίας με ημίσεια ζωή 10 ωρών ενώ ο καρβοξυ- και ο απομεθυλο-μεταβολίτης παρουσίασαν μεγαλύτερες ημίσειες ζωές (21-22 ώρες). Οι μέσες αναλογίες AUC μεταβολίτη προς μητρική ουσία μετά από χορήγηση επαναληπτικής δόσης ήταν 0,9, 11 και 0,7 για το υδροξυ-, καρβοξυ- και απομεθυλο-dabrafenib αντίστοιχα. Με βάση την έκθεση, τη σχετική δραστικότητα και τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες, τόσο το υδροξυ- όσο και το απομεθυλο-dabrafenib είναι πιθανό να συμβάλλουν στην κλινική δραστικότητα του dabrafenib, ενώ η δραστικότητα του καρβοξυ-dabrafenib δεν είναι πιθανό να είναι σημαντική.

Αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικού προϊόντος

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο dabrafenib Το dabrafenib είναι υπόστρωμα της ανθρώπινης P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και του ανθρώπινου BCRP in vitro. Ωστόσο, οι μεταφορείς αυτοί έχουν ελάχιστη επίδραση στην από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και απέκκριση του dabrafenib και ο κίνδυνος για κλινικά σχετικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς της P gp ή του BCRP είναι χαμηλός. Ούτε το dabrafenib ούτε οι 3 κύριοι μεταβολίτες βρέθηκε να είναι αναστολείς της P gp in vitro.

Επιδράσεις του dabrafenib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Παρόλο που το dabrafenib και οι μεταβολίτες του, hydroxy-dabrafenib, carboxy-dabrafenib και desmethyl-dabrafenib, είναι αναστολείς των ανθρώπινων πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OAT) 1 και OAT3 in vitro, και το dabrafenib και ο απομεθυλιωμένος μεταβολίτης του βρέθηκαν να είναι in vitro αναστολείς του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2) ο κίνδυνος φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης σε αυτούς τους μεταφορείς είναι ελάχιστος με βάση την κλινική έκθεση στο dabrafenib και τους μεταβολίτες του.

Αποβολή

Η τελική ημίσεια ζωή του dabrafenib μετά από ενδοφλέβια απλή μικροδοσολογική χορήγηση είναι 2,6 ώρες. Η τελική ημίσεια ζωή του dabrafenib μετά από μία απλή από του στόματος δόση είναι 8 ώρες λόγω της περιορισμένης από την απορρόφηση απέκκρισης μετά από χορήγηση από του στόματος (φαρμακοκινητική flip-flop). Η IV κάθαρση πλάσματος είναι 12 l/hr. Μετά από χορήγηση μίας δόσης από του στόματος, η κύρια οδός απέκκρισης του dabrafenib είναι ο μεταβολισμός, που διαμεσολαβείται από τα CYP3A4 και CYP2C8. Το υλικό που σχετίζεται με το dabrafenib αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα, με το 71% της από του στόματος δόσης να ανακτάται στα κόπρανα και το 23% της δόσης στα ούρα μόνο με τη μορφή μεταβολιτών.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Ηπατική δυσλειτουργία Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδηλώνει ότι η ελαφρά αυξημένη χολερυθρίνη και/ή τα ελαφρά αυξημένα επίπεδα της AST (με βάση την ταξινόμηση του Εθνικού Αντικαρκινικού Κέντρου [NCI]) δεν επηρεάζουν σημαντικά την από του στόματος κάθαρση του dabrafenib. Επιπλέον, η ήπια ηπατική δυσλειτουργία όπως προσδιορίζεται από τη χολερυθρίνη και την AST δεν είχε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών του dabrafenib στο πλάσμα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς ο ηπατικός μεταβολισμός και η χολική απέκκριση αποτελούν τις κύριες οδούς αποβολής του dabrafenib και των μεταβολιτών του, η χορήγηση του dabrafenib θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού προτείνει ότι η ήπια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει την από του στόματος κάθαρση του dabrafenib. Παρότι τα δεδομένα για τη μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα, τα δεδομένα αυτά δεν υποδηλώνουν καμία κλινικά σημαντική επίδραση. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του dabrafenib. Η ηλικία άνω των 75 ετών ήταν σημαντικός προγνωστικός παράγοντας των συγκεντρώσεων στο πλάσμα του καρβοξυ- και του απομεθυλο-dabrafenib με 40% μεγαλύτερη έκθεση σε άτομα ηλικίας ≥75 ετών, σε σχέση με άτομα ηλικίας <75 ετών.

Σωματικό βάρος και φύλο Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, το φύλο και το σωματικό βάρος βρέθηκε να επηρεάζουν την από του στόματος κάθαρση του dabrafenib. Το βάρος, επίσης, επέδρασε στην από του στόματος κατανομή όγκου και στην κατανεμημένη κάθαρση. Αυτές οι φαρμακοκινητικές διαφορές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Φυλή Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του dabrafenib μεταξύ των Ασιατών και Καυκάσιων ασθενών. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για να αξιολογηθεί η πιθανή επίδραση άλλων φυλών στην φαρμακοκινητική του dabrafenib.

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι φαρμακοκινητικές εκθέσεις του dabrafenib σε μια προσαρμοσμένη ως προς το βάρος δόση σε έφηβους ασθενείς ήταν εντός του εύρους αυτών που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες.

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Το Dabrafenib είναι ένας ανταγωνιστικός και επιλεκτικός αναστολέας BRAF μέσω σύνδεσης με την ATP του θύλακα. Αν και το dabrafenib μπορεί να αναστείλει τον άγριου τύπου BRAF, έχει υψηλότερη συγγένεια για μεταλλαγμένες μορφές BRAF,…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Το dabrafenib απορροφάται μετά την από του στόματος χορήγηση με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα 2 ώρες μετά από τη δόση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του από του στόματος χορηγούμενου dabrafenib είναι…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Ο μεταβολισμός του dabrafenib μεσολαβείται κυρίως από τα CYP2C8 και CYP3A4, σχηματίζοντας υδροξυ-dabrafenib. Το υδροξυ-dabrafenib οξειδώνεται περαιτέρω μέσω του CYP3A4 σχηματίζοντας καρβοξυ-dabrafenib και στη συνέχεια απεκκρίνεται στη χολή…

Απέκκριση

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά τη χορήγηση από το στόμα, ο μέσος χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης πλασματικής συγκέντρωσης (Tmax) είναι 2 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του dabrafenib από το στόμα είναι 95%. Μετά από μία εφάπαξ δόση, η…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Δερματολογική εξέταση · πριν την έναρξη, μηνιαίως για όλη τη διάρκεια, και για έξι μήνες μετά τη θεραπεία
Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα
Εξέταση κεφαλής και τραχήλου · πριν την έναρξη
Μη δερματικές κακοήθειες
Οπτική επισκόπηση στοματικού βλεννογόνου · πριν την έναρξη
Μη δερματικές κακοήθειες
Ψηλάφηση λεμφαδένων · πριν την έναρξη
Μη δερματικές κακοήθειες
Αξονική τομογραφία (CT) θώρακα · πριν την έναρξη
Μη δερματικές κακοήθειες
Αξονική τομογραφία (CT) κοιλίας · πριν την έναρξη
Μη δερματικές κακοήθειες

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κρεατινίνη ορού	water_dropΝεφρική λειτουργία	τακτικά	Νεφρική ανεπάρκεια
Ηπατική λειτουργία	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες	Μετά έναρξη θεραπείας με trametinib, για ηπατικά συμβάντα
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	σύμφωνα με κλινικές ενδείξεις	Μη δερματικές κακοήθειες
Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR)	water_dropΠηκτικότητα αίματος	επιπρόσθετη	Συγχορήγηση με βαρφαρίνη και διακοπή dabrafenib
Επίπεδα διγοξίνης	medicationΕπίπεδα φαρμάκου (TDM)	επιπρόσθετη	Συγχορήγηση με dabrafenib

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κλινική παρακολούθηση (όραση)	visibilityΟφθαλμολογικός έλεγχος	τακτικά	Οπτική δυσλειτουργία
Δερματολογική εξέταση	dermatologyΔερματολογικός έλεγχος	όπως για το cuSCC	Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα
Εξέταση κεφαλής και τραχήλου	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	κάθε 3 μήνες	Κατά τη διάρκεια θεραπείας για μη δερματικές κακοήθειες
Εξέταση πρωκτού	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	πριν και στο τέλος της θεραπείας ή κλινικά ενδεικνυόμενο	Μη δερματικές κακοήθειες
Εξέταση πυέλου	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	πριν και στο τέλος της θεραπείας ή κλινικά ενδεικνυόμενο	Μη δερματικές κακοήθειες
Αμυλάση ορού	more_horizΆλλο / λοιπά	άμεσα	Ανεξήγητο κοιλιακό άλγος (Παγκρεατίτιδα)
Βιοχημικές εξετάσεις	more_horizΆλλο / λοιπά	σύμφωνα με κλινικές ενδείξεις	Μη δερματικές κακοήθειες
Λιπάση ορού	more_horizΆλλο / λοιπά	άμεσα	Ανεξήγητο κοιλιακό άλγος (Παγκρεατίτιδα)

radiology

Απεικόνιση (CT / MRI / ακτινογραφία)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αξονική τομογραφία (CT) θώρακα	radiologyΑπεικονιστικός έλεγχος	κάθε 6 μήνες	Κατά τη διάρκεια θεραπείας για μη δερματικές κακοήθειες
Αξονική τομογραφία (CT) κοιλίας	radiologyΑπεικονιστικός έλεγχος	κάθε 6 μήνες	Κατά τη διάρκεια θεραπείας για μη δερματικές κακοήθειες

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Το Dabrafenib είναι ένας αναστολέας κινάσης που χρησιμοποιείται κυρίως για τη στόχευση της μετάλλαξης BRAF V600E σε διάφορους τύπους καρκίνου. Αν και το dabrafenib και η [trametinib] αναστέλλουν την οδό RAS/RAF/MEK/ERK, αναστέλλουν διαφορετικούς εκτελεστές της οδού, αυξάνοντας έτσι το ποσοστό απόκρισης και μετριάζοντας την αντίσταση χωρίς αθροιστική τοξικότητα. Η έγκριση για μελάνωμα για χρήση με [trametinib] βασίζεται στα αποτελέσματα της μελέτης COMBI-AD, μιας μελέτης Φάσης ΙΙΙ σε 870 ασθενείς με μελάνωμα σταδίου III με μετάλλαξη BRAF V600E/K, οι οποίοι έλαβαν dabrafenib + trametinib μετά από πλήρη χειρουργική εκτομή. Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις συνδυασμού dabrafenib (150 mg BID) + trametinib (2 mg QD) (n = 438) ή αντίστοιχα εικονικά φάρμακα (n = 432). Μετά από διάμεση παρακολούθηση 2,8 ετών, επιτεύχθηκε η πρωταρχική έκβαση επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS).

Στην περίπτωση του καρκίνου του θυρεοειδούς, το Dabrafenib μαζί με την Trametinib είναι το πρώτο σχήμα που αποδείχθηκε ότι έχει ισχυρή κλινική δράση στον αναπλαστικό καρκίνο του θυρεοειδούς με μετάλλαξη BRAF V600E και είναι καλά ανεκτό. Αυτά τα ευρήματα αντιπροσωπεύουν μια σημαντική θεραπευτική πρόοδο για αυτή τη νόσο ορφανή.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το Dabrafenib είναι ένας ανταγωνιστικός και επιλεκτικός αναστολέας BRAF μέσω σύνδεσης με την ATP του θύλακα. Αν και το dabrafenib μπορεί να αναστείλει τον άγριου τύπου BRAF, έχει υψηλότερη συγγένεια για μεταλλαγμένες μορφές BRAF, συμπεριλαμβανομένων των BRAF V600E, BRAF V600K και BRAF V600D. Η BRAF είναι μια πρωτεϊνική κινάση σερίνης/θρεονίνης και εμπλέκεται στην ενεργοποίηση της οδού RAS/RAF/MEK/ERK ή MAPK, μια οδός που εμπλέκεται στην πρόοδο του κυτταρικού κύκλου, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την αναστολή της απόπτωσης. Επομένως, η συνταγματικά ενεργή μετάλλαξη της BRAF, όπως η BRAF V600E, παρατηρείται συχνά σε πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, του καρκίνου του πνεύμονα και του καρκίνου του παχέος εντέρου.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Μετά τη χορήγηση από το στόμα, ο μέσος χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης πλασματικής συγκέντρωσης (Tmax) είναι 2 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του dabrafenib από το στόμα είναι 95%.

Μετά από μία εφάπαξ δόση, η έκθεση στο dabrafenib (Cmax και AUC) αυξήθηκε ανάλογα με τη δόση σε όλο το εύρος δόσεων από 12 mg έως 300 mg, αλλά η αύξηση ήταν μικρότερη από την ανάλογη της δόσης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δύο φορές την ημέρα.

Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δύο φορές την ημέρα 150 mg, ο μέσος λόγος συσσώρευσης ήταν 0,73 και η διακύμανση μεταξύ των ασθενών (CV%) της AUC σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 38%.

Η απέκκριση μέσω κοπράνων είναι η κύρια οδός αποβολής, αντιπροσωπεύοντας το 71% της ραδιενεργής δόσης, ενώ η απέκκριση μέσω ούρων αντιπροσώπευε το 23% της συνολικής ραδιενέργειας μόνο ως μεταβολίτες.

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vc/F) είναι 70,3 L.

Η κατανομή στον εγκέφαλο είναι περιορισμένη, καθώς το dabrafenib είναι υπόστρωμα και υφίσταται εκροή μέσω P-glycoprotein και breast cancer resistance protein.

Η κάθαρση του dabrafenib είναι 17,0 L/h μετά από εφάπαξ δόση και 34,4 L/h μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης δύο φορές την ημέρα.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Το Dabrafenib συνδέεται κατά 99,7% με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός του dabrafenib μεσολαβείται κυρίως από τα CYP2C8 και CYP3A4, σχηματίζοντας υδροξυ-dabrafenib. Το υδροξυ-dabrafenib οξειδώνεται περαιτέρω μέσω του CYP3A4 σχηματίζοντας καρβοξυ-dabrafenib και στη συνέχεια απεκκρίνεται στη χολή και τα ούρα. Το καρβοξυ-dabrafenib αποκαρβοξυλιώνεται σχηματίζοντας δεσμεθυλ-dabrafenib· το δεσμεθυλ-dabrafenib μπορεί να επαν-απορροφηθεί από το έντερο. Το δεσμεθυλ-dabrafenib μεταβολίζεται περαιτέρω από το CYP3A4 σε οξειδωτικούς μεταβολίτες.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής

Ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής του dabrafenib είναι 8 ώρες μετά από χορήγηση από το στόμα. Ο τελικός χρόνος ημιζωής του υδροξυ-dabrafenib (10 ώρες) παρακολουθεί αυτόν του dabrafenib, ενώ οι μεταβολίτες καρβοξυ- και δεσμεθυλ-dabrafenib εμφανίζουν μεγαλύτερους χρόνους ημιζωής (21 έως 22 ώρες).

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

QGP4HA4G1B

DABRAFENIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C8

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C19

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B1

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B3

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 1

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 3

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεΐνης Αντίστασης Καρκίνου του Μαστού

Το Dabrafenib είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του dabrafenib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 3A4, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2B6, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C9, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C19, και Αναστολέας Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B1, και Αναστολέας Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B3, και Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 1, και Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 3, και Αναστολέας Πρωτεΐνης Αντίστασης Καρκίνου του Μαστού.

DABRAFENIB

Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 3 [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6 [MoA]; Αναστολείς Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα 1 [MoA]; Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA]; Αναστολείς Πρωτεΐνης Αντίστασης Καρκίνου του Μαστού [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C19 [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Αναστολείς Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B1 [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]; Αναστολείς Οργανικής Ανιοτικής Μεταφορικής Πολυπεπτιδίου 1B3 [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

8 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

99.7%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 40 ώρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

44462760

Μοριακός τύπος

C23H20F3N5O2S2

Μοριακό βάρος

519.6

IUPAC

N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide

InChIKey

BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.