ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ C01EB17 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

IVABRADINE

Ιβαμπραδίνη

**Φαρμακοδυναμική** Τα διαύλους "funny" (If) ανοίγουν κατά την επανεκπόλωση και κλείνουν κατά την εκπόλωση, καθιστώντας την **δράση της ιβραμπαντίνης εξαρτώμενη από τον καρδιακό ρυθμό** ή το κλείσιμο και άνοιγμα των διαύλων. Ως εκ τούτου, η ιβραμπαντίνη εμφανίζει …

Εμπορικά Ονόματα

APREDONAV BRAVIGO IVABRADINE/DEMO PROCORALAN

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Curated

medication

SPC-BRAVIGO

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ασθενείς ηλικίας κάτω των 75 ετών

Δόση5 mg δύο φορές την ημέρα

Η δόση έναρξης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg δύο φορές την ημέρα. Μετά από 3-4 εβδομάδες, εάν ο ασθενής εξακολουθεί να είναι συμπτωματικός, η αρχική δόση γίνεται καλά ανεκτή και η καρδιακή συχνότητα ηρεμίας παραμένει πάνω από 60 bpm, η δόση μπορεί να αυξηθεί στην επόμενη υψηλότερη δόση (2.5 mg ή 5 mg δύο φορές την ημέρα). Δόση συντήρησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7.5 mg δύο φορές την ημέρα. Διακοπή αγωγής εάν δεν σημειωθεί βελτίωση των στηθαγχικών συμπτωμάτων μέσα σε 3 μήνες ή εάν η καρδιακή συχνότητα μειωθεί κάτω από 50 bpm ή επιμένουν τα συμπτώματα βραδυκαρδίας.
Ασθενείς που λαμβάνουν 2,5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα (στηθάγχη)

Η δόση μπορεί να αυξηθεί στην επόμενη υψηλότερη δόση, εάν η καρδιακή συχνότητα ηρεμίας παραμένει πάνω από 60 bpm.
Ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (σταθερή)

Δόση5 mg δύο φορές την ημέρα

Συνήθης δόση έναρξης. Μετά από 2 εβδομάδες, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 7.5 mg δύο φορές την ημέρα (εάν καρδιακή συχνότητα ηρεμίας > 60 bpm) ή να μειωθεί στα 2.5 mg δύο φορές την ημέρα (εάν καρδιακή συχνότητα ηρεμίας < 50 bpm ή συμπτώματα βραδυκαρδίας). Εάν η καρδιακή συχνότητα είναι μεταξύ 50-60 bpm, διατηρείται η δόση 5 mg δύο φορές την ημέρα. Μείωση δόσης εάν η καρδιακή συχνότητα μειώνεται σταθερά κάτω από 50 bpm ή επιμένουν τα συμπτώματα βραδυκαρδίας. Αύξηση δόσης εάν η καρδιακή συχνότητα αυξάνεται σταθερά πάνω από 60 bpm. Διακοπή εάν η καρδιακή συχνότητα παραμένει κάτω από 50 bpm ή τα συμπτώματα βραδυκαρδίας επιμένουν.
Ηλικιωμένοι (≥ 75 ετών)

Δόση2,5 mg δύο φορές την ημέρα

Χαμηλότερη δόση έναρξης πριν την αύξηση, εάν χρειαστεί.
Ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια

Χορηγείται με προσοχή.

block

SPC-BRAVIGO

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Καρδιακή συχνότητα σε ηρεμία χαμηλότερη από 70 παλμούς ανά λεπτό πριν την αγωγή
Καρδιογενής καταπληξία
Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου
Σοβαρή υπόταση (<90/50 mmHg)
Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
Φλεβοκομβοκολπικός αποκλεισμός
Ασταθής ή οξεία καρδιακή ανεπάρκεια
Εξάρτηση από βηματοδότη (καρδιακή συχνότητα που επιβάλλεται αποκλειστικά από το βηματοδότη)
Ασταθής στηθάγχη
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 3ου βαθμού
Συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 όπως αζολικά αντιμυκητησιακά (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη), μακρολιδικά αντιβιοτικά (κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη χορηγούμενη από του στόματος, ζοσαμυκίνη, τελιθρομυκίνη), αναστολείς HIV πρωτεάσης (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη) και νεφαζοδόνη

Πληθυσμόςβλ. αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές
Συνδυασμός με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη, που είναι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 με ιδιότητες μείωσης της καρδιακής συχνότητας

Πληθυσμόςβλ. παράγραφο 4.5
Κύηση, γαλουχία και γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης οι οποίες δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα

Πληθυσμόςβλ. παράγραφο 4.6

warning

SPC-BRAVIGO

Προειδοποιήσεις

expand_more

Απουσία οφέλους στις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με συμπτωματική χρόνια σταθερή στηθάγχη

Η ιβαμπραδίνη ενδείκνυται μόνο για τη συμπτωματική αγωγή της χρόνιας σταθερής στηθάγχης, γιατί δεν έχει οφέλη για τις καρδιαγγειακές εκβάσεις (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιαγγειακός θάνατος) (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
Μέτρηση της καρδιακής συχνότητας

Δεδομένου ότι η καρδιακή συχνότητα μπορεί να παρουσιάζει σημαντικές διακυμάνσεις με τον χρόνο, πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν διαδοχικές μετρήσεις της καρδιακής συχνότητας, ΗΚΓ ή περιπατητική 24ωρη παρακολούθηση, όταν καθορίζεται η καρδιακή συχνότητα, πριν την έναρξη αγωγής με ιβαμπραδίνη και σε ασθενείς υπό αγωγή με ιβαμπραδίνη όταν εξετάζεται η περίπτωση της τιτλοποίησης. Αυτό ισχύει και για ασθενείς με χαμηλή καρδιακή συχνότητα, ιδιαίτερα όταν η καρδιακή συχνότητα μειώνεται κάτω από 50 bpm ή μετά από μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία).
Καρδιακές αρρυθμίες

Η ιβαμπραδίνη δεν είναι αποτελεσματική στη θεραπευτική αγωγή ή πρόληψη των καρδιακών αρρυθμιών και πιθανώς χάνει την αποτελεσματικότητά της όταν εκδηλώνεται ταχυαρρυθμία (π.χ. κοιλιακή ή υπερκοιλιακή ταχυκαρδία). Συνεπώς η ιβαμπραδίνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή άλλες καρδιακές αρρυθμίες που επηρεάζουν τη λειτουργία του φλεβοκόμβου.
Κίνδυνος εκδήλωσης κολπικής μαρμαρυγής

Πληθυσμόςασθενείς που ακολουθούν αγωγή με ιβαμπραδίνη

Συνιστάται να παρακολουθούνται κλινικά σε τακτική βάση οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με ιβαμπραδίνη για την εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής (εμμένουσας ή παροξυσμικής), ενώ πρέπει να συμπεριλαμβάνεται και ΗΚΓ παρακολούθηση εφόσον υπάρχει κλινική ένδειξη (π.χ. σε περίπτωση επιδεινωθείσας στηθάγχης, αισθήματος παλμών, άτακτου σφυγμού). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα της κολπικής μαρμαρυγής και να τους δίνεται η συμβουλή να επικοινωνούν με τον γιατρό τους, εάν αυτά εκδηλωθούν. Εάν εκδηλωθεί κολπική μαρμαρυγή κατά τη διάρκεια της αγωγής, πρέπει να επανεξετάζεται προσεκτικά η σχέση οφέλους - κινδύνου της εξακολούθησης της αγωγής με ιβαμπραδίνη.
Παρακολούθηση ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, που συνοδεύεται από διαταραχές της ενδοκοιλιακής επαγωγής (αποκλεισμός αριστερού σκέλους, αποκλεισμός δεξιού σκέλους) και κοιλιακό δυσυγχρονισμό

πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Χρήση σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό 2ου βαθμού

Η ιβαμπραδίνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό 2ου βαθμού.
Χρήση σε ασθενείς με χαμηλή καρδιακή συχνότητα

Η ιβαμπραδίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που πριν την έναρξη της αγωγής έχουν καρδιακή συχνότητα χαμηλότερη από 70 παλμούς ανά λεπτό σε ηρεμία (βλ. Αντενδείξεις). Εάν κατά τη διάρκεια της αγωγής η καρδιακή συχνότητα σε ηρεμία μειωθεί σταθερά κάτω από 50 bpm ή εάν ο ασθενής εκδηλώσει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση, πρέπει να μειωθεί σταδιακά η δόση ή να διακοπεί η αγωγή, εάν η καρδιακή συχνότητα παραμείνει κάτω από 50 bpm ή τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας επιμένουν (βλ. Δοσολογία).
Συνδυασμός με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ιβαμπραδίνη με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα όπως η βεραπαμίλη ή η διλτιαζέμη αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις). Δεν έχει τεθεί θέμα ασφάλειας αναφορικά με το συνδυασμό της ιβαμπραδίνης με νιτρώδη και διϋδροπυριδινικού τύπου αποκλειστές διαύλων ασβεστίου όπως η αμλοδιπίνη. Η επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα της ιβαμπραδίνης σε συνδυασμό με διϋδροπυριδινικού τύπου αποκλειστές διαύλων ασβεστίου δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

Η καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να είναι σταθερή, πριν εξεταστεί η χορήγηση της ιβαμπραδίνης. H ιβαμπραδίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια λειτουργικής κατάταξης IV κατά ΝΥΗΑ, λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε αυτόν τον πληθυσμό.
Εγκεφαλικό επεισόδιο

Η χρήση της ιβαμπραδίνης δεν συνιστάται αμέσως μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο καθώς δεν υπάρχουν στοιχεία γι’ αυτές τις περιπτώσεις.
Οπτική λειτουργία

Η ιβαμπραδίνη επηρεάζει τη λειτουργία του αμφιβληστροειδούς. Δεν υπάρχουν ενδείξεις τοξικής επίδρασης από τη μακροχρόνια αγωγή της ιβαμπραδίνης στον αμφιβληστροειδή (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Αν εμφανιστεί μη αναμενόμενη επιδείνωση της οπτικής λειτουργίας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της αγωγής. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να ασκείται σε ασθενείς με μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια.
Ασθενείς με υπόταση

Τα στοιχεία που υπάρχουν για ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπόταση είναι περιορισμένα και συνεπώς η ιβαμπραδίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η ιβαμπραδίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή υπόταση (αρτηριακή πίεση < 90/50 mmHg) (βλ. Αντενδείξεις).
Κολπική μαρμαρυγή - Καρδιακές αρρυθμίες

Δεν υπάρχουν στοιχεία κινδύνου εμφάνισης (υπερβολικής) βραδυκαρδίας κατά την επαναφορά του φλεβοκομβικού ρυθμού, όταν ξεκινά η φαρμακολογική καρδιοανάταξη σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με ιβαμπραδίνη. Ωστόσο, λόγω απουσίας εκτεταμένων στοιχείων, το ενδεχόμενο μη επείγουσας καρδιοανάταξης με συνεχόμενο ρεύμα θα πρέπει να εξετάζεται 24 ώρες μετά την τελευταία δόση ιβαμπραδίνης.
Χρήση σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο QT ή που ακολουθούν αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT

Η χρήση ιβαμπραδίνης σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο QT ή που ακολουθούν αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία επιμηκύνουν το διάστημα QT πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, απαιτείται στενή καρδιολογική παρακολούθηση. Η μείωση της καρδιακής συχνότητας που προκαλείται από την ιβαμπραδίνη, μπορεί να επιδεινώσει την επιμήκυνση του διαστήματος QT το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αρρυθμίες, ειδικότερα την κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Τorsade de pointes).
Υπερτασικοί ασθενείς που χρειάζονται αλλαγές στην αντιυπερτασική αγωγή τους

Στη μελέτη SHIFT, περισσότεροι ασθενείς εκδήλωσαν επεισόδια αυξημένης αρτηριακής πίεσης ενώ ακολουθούσαν αγωγή με ιβαμπραδίνη (7,1%), συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (6,1%). Τα επεισόδια αυτά ήταν πιο συχνά αμέσως μετά την αλλαγή της αντιυπερτασικής αγωγής, ήταν παροδικά και δεν επηρέασαν τη θεραπευτική δράση της ιβαμπραδίνης. Όταν πραγματοποιούνται αλλαγές στη θεραπεία ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, οι οποίοι ακολουθούν αγωγή με ιβαμπραδίνη, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται ανά τακτά διαστήματα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Έκδοχα

Επειδή τα δισκία περιέχουν λακτόζη, οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ανεπάρκεια λακτάσης κατά Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζης δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

SPC-BRAVIGO

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, μπεπριδίλη, σοταλόλη, ιβουτιλίδη, αμιοδαρόνη)
Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση

Επιμήκυνση του QT μπορεί να επιδεινωθεί από τη μείωση της καρδιακής συχνότητας.

ΣύστασηΑποφεύγεται. Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, απαιτείται στενή καρδιολογική παρακολούθηση.
Μη καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT (π.χ. πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη, σερτινδόλη, μεφλοκίνη, αλοφαντρίνη, πενταμιδίνη, σιζαπρίδη, ερυθρομυκίνη με ενδοφλέβια χορήγηση)
Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση

Επιμήκυνση του QT μπορεί να επιδεινωθεί από τη μείωση της καρδιακής συχνότητας.

ΣύστασηΑποφεύγεται. Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, απαιτείται στενή καρδιολογική παρακολούθηση.
Διουρητικά που μειώνουν το κάλιο (θειαζιδικά διουρητικά και διουρητικά της αγκύλης)
Ταυτόχρονη χρήση με προσοχή

Η υποκαλιαιμία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμιών. Συνδυασμός υποκαλιαιμίας και βραδυκαρδίας αποτελεί παράγοντα προδιάθεσης για σοβαρές αρρυθμίες.
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη από του στόματος, ζοσαμυκίνη, τελιθρομυκίνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, νεφαζοδόνη)
Αντένδειξη ταυτόχρονης χορήγησης

Αύξηση των συγκεντρώσεων ιβαμπραδίνης στο πλάσμα (7-8 φορές με κετοκοναζόλη ή ζοσαμυκίνη). Κίνδυνος υπερβολικής βραδυκαρδίας.
Διλτιαζέμη ή βεραπαμίλη (μέτριοι αναστολείς του CYP3A4)
Αντένδειξη ταυτόχρονης χορήγησης

Αύξηση της έκθεσης ιβαμπραδίνης (2-3 φορές AUC) και μείωση της καρδιακής συχνότητας κατά 5 bpm.
Χυμός γκρέιπφρουτ
Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση

Διπλασιασμός της έκθεσης στην ιβαμπραδίνη.

ΣύστασηΑποφυγή κατανάλωσης.
Άλλοι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη)
Ταυτόχρονη χορήγηση με προφυλάξεις

Πιθανή αύξηση των συγκεντρώσεων ιβαμπραδίνης.

ΣύστασηΕπιτρέπεται με δόση έναρξης 2.5 mg δύο φορές την ημέρα και καρδιακή συχνότητα ηρεμίας > 70 bpm, με παρακολούθηση της καρδιακής συχνότητας.
Επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά, φαινυτοΐνη, St John’s Wort)
Ταυτόχρονη χορήγηση με προφυλάξεις

Μείωση της έκθεσης και της δραστικότητας της ιβαμπραδίνης (υποδιπλασιασμός AUC με St John’s Wort).

ΣύστασηΜπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης ιβαμπραδίνης. Περιορισμός λήψης St John’s Wort.

sick

SPC-BRAVIGO

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Ηωσινοφιλία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Υπερουριχαιμία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Κεφαλαλγία
Ζάλη
Συγκοπή

Οφθαλμικές διαταραχές

Θαμπή όραση
Φωτεινά φαινόμενα
Διπλωπία
Οπτική διαταραχή

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Ίλιγγος

Καρδιακές διαταραχές

Βραδυκαρδία
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 1ου βαθμού (ΗΚΓ παρατεταμένο διάστημα QT)
Κολπική μαρμαρυγή
Κοιλιακές έκτακτες συστολές
Αίσθημα παλμών
Υπερκοιλιακές έκτακτες συστολές
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2ου βαθμού
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 3ου βαθμού
Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου

Αγγειακές διαταραχές

Μη ρυθμιζόμενη αρτηριακή πίεση
Υπόταση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Ναυτία
Δυσκοιλιότητα
Διάρροια
Κοιλιακό άλγος

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Αγγειοοίδημα
Εξάνθημα
Κνίδωση
Κνησμός
Ερύθημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μυϊκές κράμπες

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Αίσθημα αδυναμίας
Αίσθημα κόπωσης
Αίσθημα κακουχίας

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξημένη κρεατινίνη
Παρατεταμένο διάστημα QT στο ΗΚΓ

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Ηωσινοφιλία

Όχι συχνές
Υπερουριχαιμία

Όχι συχνές
Κεφαλαλγία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Ζάλη

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Συγκοπή

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Όχι συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές
Φωτεινά φαινόμενα

Οφθαλμικές διαταραχές

Πολύ συχνές
Διπλωπία

Οφθαλμικές διαταραχές

Όχι συχνές
Οπτική διαταραχή

Οφθαλμικές διαταραχές

Όχι συχνές
Ίλιγγος

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Όχι συχνές
Βραδυκαρδία

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 1ου βαθμού (ΗΚΓ παρατεταμένο διάστημα QT)

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές
Κολπική μαρμαρυγή

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές
Κοιλιακές έκτακτες συστολές

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές
Αίσθημα παλμών

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές
Υπερκοιλιακές έκτακτες συστολές

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2ου βαθμού

Καρδιακές διαταραχές

Πολύ σπάνιες
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 3ου βαθμού

Καρδιακές διαταραχές

Πολύ σπάνιες
Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου

Καρδιακές διαταραχές

Πολύ σπάνιες
Μη ρυθμιζόμενη αρτηριακή πίεση

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές
Υπόταση

Αγγειακές διαταραχές

Όχι συχνές
Δύσπνοια

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Όχι συχνές
Ναυτία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Όχι συχνές
Δυσκοιλιότητα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Όχι συχνές
Διάρροια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Όχι συχνές
Κοιλιακό άλγος

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Όχι συχνές
Αγγειοοίδημα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές
Εξάνθημα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές
Κνίδωση

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές
Κνησμός

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές
Ερύθημα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές
Μυϊκές κράμπες

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Όχι συχνές
Αίσθημα αδυναμίας

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Όχι συχνές
Αίσθημα κόπωσης

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Όχι συχνές
Αίσθημα κακουχίας

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Σπάνιες
Αυξημένη κρεατινίνη

Παρακλινικές εξετάσεις

Όχι συχνές
Παρατεταμένο διάστημα QT στο ΗΚΓ

Παρακλινικές εξετάσεις

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-BRAVIGO

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα στοιχεία για τη χρήση της ιβαμπραδίνης σε εγκύους. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Οι μελέτες αυτές έχουν δείξει εμβρυοτοξικότητα και τερατογενετικές επιδράσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Γαλουχία
Αντενδείκνυται

Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η ιβαμπραδίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Οι γυναίκες που χρήζουν θεραπείας με ιβαμπραδίνη, θα πρέπει να διακόψουν τη γαλουχία και να επιλέξουν εναλλακτικό τρόπο διατροφής του παιδιού.
Γονιμότητα
Άγνωστο

Μελέτες σε αρουραίους δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η ιβραμπαντίνη μειώνει τον καρδιακό ρυθμό αναστέλλοντας επιλεκτικά τους διαύλους If (“funny channels”) στην καρδιά με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση, χωρίς να επηρεάζει άλλους καρδιακούς ιοντικούς διαύλους (συμπεριλαμβανομένων…

monitor_heart

SPC-BRAVIGO

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: καρδιακή θεραπεία, άλλα καρδιακά σκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB17 ### Μηχανισμός δράσης Η ιβαμπραδίνη είναι αμιγής παράγοντας μείωσης της καρδιακής συχνότητας, που δρα με εκλεκτική και ειδική αναστολή του ρεύματος Ιf του…

biotech

SPC-BRAVIGO

Φαρμακοκινητική

expand_more

Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, η ιβαμπραδίνη αποδεσμεύεται ταχέως από τα δισκία και είναι ιδιαίτερα υδατοδιαλυτή (>10 mg/ml). Η ιβαμπραδίνη είναι S-εναντιομερές χωρίς να έχει αποδειχθεί βιομετατροπή in vivo. Το N-απομεθυλιωμένο παράγωγο της ιβαμπραδίνης…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η ιβραμπαντίνη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω οξείδωσης στο έντερο και το ήπαρ από το ένζυμο κυτοχρώματος P450 3A4. Ο ενεργός μεταβολίτης της, παράγωγο N-δεσμεθυλίωσης, μεταβολίζεται επίσης από το CYP 3A4. Η συγγένεια της ιβραμπαντίνης για το…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Συνιστάται η λήψη της ιβραμπαντίνης με τροφή για τη μείωση της μεταβλητότητας της συστηματικής έκθεσης. Η χορήγηση με τροφή καθυστερεί την απορρόφηση κατά 1 ώρα, αλλά αυξάνει τη συστηματική απορρόφηση κατά 20-30%. Η…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-BRAVIGO

expand_more

Δοσολογία

Για τις διαφορετικές δοσολογίες, διατίθενται επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία που περιέχουν 5 mg και 7,5 mg ιβαμπραδίνης.

Συμπτωματική αγωγή της χρόνιας σταθερής στηθάγχης

Συνιστάται να λαμβάνεται η απόφαση για έναρξη ή τιτλοποίηση της αγωγής όταν υπάρχουν διαδοχικές μετρήσεις της καρδιακής συχνότητας, ΗΚΓ ή περιπατητική 24ωρη παρακολούθηση.

Η δόση έναρξης της ιβαμπραδίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 75 ετών. Μετά από τρεις έως τέσσερις εβδομάδες αγωγής, εάν ο ασθενής εξακολουθεί να είναι συμπτωματικός, εάν η αρχική δόση γίνεται καλά ανεκτή και εάν η καρδιακή συχνότητα ηρεμίας παραμένει πάνω από 60 bpm, η δόση μπορεί να αυξηθεί στην επόμενη υψηλότερη δόση, σε ασθενείς που λαμβάνουν 2,5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα. Η δόση συντήρησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα.

Εάν δεν σημειωθεί βελτίωση των στηθαγχικών συμπτωμάτων μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της αγωγής, η αγωγή με ιβαμπραδίνη πρέπει να διακόπτεται.

Επιπλέον, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της αγωγής, εάν η συμπτωματική ανταπόκριση είναι μόνο περιορισμένη και όταν δεν σημειώνεται κλινικά σχετική μείωση της καρδιακής συχνότητας ηρεμίας μέσα σε τρεις μήνες.

Εάν κατά τη διάρκεια της αγωγής μειωθεί η καρδιακή συχνότητα κάτω από 50 παλμούς ανά λεπτό (bpm) σε ηρεμία ή εάν ο ασθενής εκδηλώσει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση, η δόση πρέπει να τιτλοποιηθεί σε χαμηλότερα επίπεδα, συμπεριλαμβανομένης και της ελάχιστης δόσης των 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (μισό δισκίο των 5 mg δύο φορές την ημέρα). Μετά τη μείωση της δόσης, πρέπει να παρακολουθείται η καρδιακή συχνότητα (βλ. Δοσολογία). Η αγωγή πρέπει να διακόπτεται εάν η καρδιακή συχνότητα παραμένει κάτω από 50 bpm ή εάν επιμένουν τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας, παρά τη μείωση της δόσης.

Θεραπευτική αγωγή της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας

Η αγωγή πρέπει να ξεκινάει μόνο σε ασθενή με σταθερή καρδιακή ανεπάρκεια. Συνιστάται, ο θεράπων ιατρός να είναι έμπειρος στην αντιμετώπιση της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας.

Η συνήθης συνιστώμενη δόση έναρξης της ιβαμπραδίνης είναι 5 mg δύο φορές την ημέρα. Μετά από δύο εβδομάδες αγωγής, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα, εάν η καρδιακή συχνότητα σε ηρεμία παραμένει σταθερά πάνω από 60 bpm ή να μειωθεί στα 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (μισό δισκίο των 5 mg δύο φορές την ημέρα), εάν η καρδιακή συχνότητα σε ηρεμία είναι σταθερά κάτω από 50 bpm ή σε περίπτωση συμπτωμάτων που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση. Εάν η καρδιακή συχνότητα είναι μεταξύ 50 και 60 bpm, πρέπει να διατηρείται η δόση των 5 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν κατά τη διάρκεια της αγωγής, η καρδιακή συχνότητα μειώνεται σταθερά κάτω από 50 παλμούς το λεπτό (bpm) σε ηρεμία ή εάν ο ασθενής εκδηλώσει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, η δόση πρέπει να μειώνεται στην επόμενη χαμηλότερη δόση στους ασθενείς που λαμβάνουν 7,5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν η καρδιακή συχνότητα αυξάνεται σταθερά πάνω από 60 παλμούς το λεπτό σε ηρεμία, η δόση μπορεί να αυξάνεται στην επόμενη υψηλότερη δόση σε ασθενείς που λαμβάνουν 2,5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα.

Η αγωγή πρέπει να διακόπτεται εάν η καρδιακή συχνότητα παραμένει κάτω από 50 bpm ή εάν τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας επιμένουν (βλ. Δοσολογία).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης (2,5 mg δύο φορές την ημέρα, δηλαδή μισό δισκίο των 5 mg δύο φορές την ημέρα) πριν την αύξηση της δόσης με τιτλοποίηση, εάν χρειαστεί.

Νεφρική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης πάνω από 15 ml/min (βλ. Δοσολογία). Δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από 15 ml/min. Η ιβαμπραδίνη πρέπει, επομένως, να χρησιμοποιείται προσεκτικά σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηπατική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Προσοχή πρέπει να δίνεται κατά τη χορήγηση ιβαμπραδίνης σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Η ιβαμπραδίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, αφού δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό και αναμένεται μεγάλη αύξηση της συστηματικής έκθεσης (βλ. Αντενδείξεις και Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ιβαμπραδίνης ως αγωγή για τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους Φαρμακοδυναμικές και Δοσολογία αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος δύο φορές την ημέρα, δηλαδή μία φορά το πρωί και μία το βράδυ, κατά τη διάρκεια των γευμάτων (βλ. Δοσολογία)

block

Αντενδείξεις

SPC-BRAVIGO

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Καρδιακή συχνότητα σε ηρεμία χαμηλότερη από 70 παλμούς ανά λεπτό πριν την αγωγή
Καρδιογενής καταπληξία
Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου
Σοβαρή υπόταση (<90/50 mmHg)
Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
Φλεβοκομβοκολπικός αποκλεισμός
Ασταθής ή οξεία καρδιακή ανεπάρκεια
Εξάρτηση από βηματοδότη (καρδιακή συχνότητα που επιβάλλεται αποκλειστικά από το βηματοδότη)
Ασταθής στηθάγχη
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 3ου βαθμού
Συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 όπως αζολικά αντιμυκητησιακά (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη), μακρολιδικά αντιβιοτικά (κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη χορηγούμενη από του στόματος, ζοσαμυκίνη, τελιθρομυκίνη), αναστολείς HIV πρωτεάσης (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη) και νεφαζοδόνη (βλ. αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές)
Συνδυασμός με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη, που είναι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 με ιδιότητες μείωσης της καρδιακής συχνότητας (βλ. παράγραφο 4.5)
Κύηση, γαλουχία και γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης οι οποίες δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.6)

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-BRAVIGO

expand_more

Ειδικές προειδοποιήσεις

Απουσία οφέλους στις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με συμπτωματική χρόνια σταθερή στηθάγχη Η ιβαμπραδίνη ενδείκνυται μόνο για τη συμπτωματική αγωγή της χρόνιας σταθερής στηθάγχης, γιατί η ιβαμπραδίνη δεν έχει οφέλη για τις καρδιαγγειακές εκβάσεις (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιαγγειακός θάνατος) (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Μέτρηση της καρδιακής συχνότητας Δεδομένου ότι η καρδιακή συχνότητα μπορεί να παρουσιάζει σημαντικές διακυμάνσεις με τον χρόνο, πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν διαδοχικές μετρήσεις της καρδιακής συχνότητας, ΗΚΓ ή περιπατητική 24ωρη παρακολούθηση, όταν καθορίζεται η καρδιακή συχνότητα, πριν την έναρξη αγωγής με ιβαμπραδίνη και σε ασθενείς υπό αγωγή με ιβαμπραδίνη όταν εξετάζεται η περίπτωση της τιτλοποίησης. Αυτό ισχύει και για ασθενείς με χαμηλή καρδιακή συχνότητα, ιδιαίτερα όταν η καρδιακή συχνότητα μειώνεται κάτω από 50 bpm ή μετά από μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Καρδιακές αρρυθμίες Η ιβαμπραδίνη δεν είναι αποτελεσματική στη θεραπευτική αγωγή ή πρόληψη των καρδιακών αρρυθμιών και πιθανώς χάνει την αποτελεσματικότητά της όταν εκδηλώνεται ταχυαρρυθμία (π.χ. κοιλιακή ή υπερκοιλιακή ταχυκαρδία). Συνεπώς η ιβαμπραδίνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή άλλες καρδιακές αρρυθμίες που επηρεάζουν τη λειτουργία του φλεβοκόμβου. Σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με ιβαμπραδίνη, είναι αυξημένος ο κίνδυνος εκδήλωσης κολπικής μαρμαρυγής (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η κολπική μαρμαρυγή είναι συχνότερη σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αμιοδαρόνη ή ισχυρά αντιαρρυθμικά κατηγορίας Ι. Συνιστάται να παρακολουθούνται κλινικά σε τακτική βάση οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με ιβαμπραδίνη για την εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής (εμμένουσας ή παροξυσμικής), ενώ πρέπει να συμπεριλαμβάνεται και ΗΚΓ παρακολούθηση εφόσον υπάρχει κλινική ένδειξη (π.χ. σε περίπτωση επιδεινωθείσας στηθάγχης, αισθήματος παλμών, άτακτου σφυγμού). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα της κολπικής μαρμαρυγής και να τους δίνεται η συμβουλή να επικοινωνούν με τον γιατρό τους, εάν αυτά εκδηλωθούν. Εάν εκδηλωθεί κολπική μαρμαρυγή κατά τη διάρκεια της αγωγής, πρέπει να επανεξετάζεται προσεκτικά η σχέση οφέλους - κινδύνου της εξακολούθησης της αγωγής με ιβαμπραδίνη. Ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, που συνοδεύεται από διαταραχές της ενδοκοιλιακής επαγωγής (αποκλεισμός αριστερού σκέλους, αποκλεισμός δεξιού σκέλους) και κοιλιακό δυσυγχρονισμό πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Χρήση σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό 2ου βαθμού Η ιβαμπραδίνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό 2ου βαθμού.

Χρήση σε ασθενείς με χαμηλή καρδιακή συχνότητα Η ιβαμπραδίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που πριν την έναρξη της αγωγής έχουν καρδιακή συχνότητα χαμηλότερη από 70 παλμούς ανά λεπτό σε ηρεμία (βλ. Αντενδείξεις). Εάν κατά τη διάρκεια της αγωγής η καρδιακή συχνότητα σε ηρεμία μειωθεί σταθερά κάτω από 50 bpm ή εάν ο ασθενής εκδηλώσει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση, πρέπει να μειωθεί σταδιακά η δόση ή να διακοπεί η αγωγή, εάν η καρδιακή συχνότητα παραμείνει κάτω από 50 bpm ή τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας επιμένουν (βλ. Δοσολογία).

Συνδυασμός με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου Η ταυτόχρονη χορήγηση της ιβαμπραδίνη με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα όπως η βεραπαμίλη ή η διλτιαζέμη αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις). Δεν έχει τεθεί θέμα ασφάλειας αναφορικά με το συνδυασμό της ιβαμπραδίνης με νιτρώδη και διϋδροπυριδινικού τύπου αποκλειστές διαύλων ασβεστίου όπως η αμλοδιπίνη. Η επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα της ιβαμπραδίνης σε συνδυασμό με διϋδροπυριδινικού τύπου αποκλειστές διαύλων ασβεστίου δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια Η καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να είναι σταθερή, πριν εξεταστεί η χορήγηση της ιβαμπραδίνης. H ιβαμπραδίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια λειτουργικής κατάταξης IV κατά ΝΥΗΑ, λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε αυτόν τον πληθυσμό.

Εγκεφαλικό επεισόδιο Η χρήση της ιβαμπραδίνης δεν συνιστάται αμέσως μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο καθώς δεν υπάρχουν στοιχεία γι’ αυτές τις περιπτώσεις.

Οπτική λειτουργία Η ιβαμπραδίνη επηρεάζει τη λειτουργία του αμφιβληστροειδούς. Δεν υπάρχουν ενδείξεις τοξικής επίδρασης από τη μακροχρόνια αγωγή της ιβαμπραδίνης στον αμφιβληστροειδή (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Αν εμφανιστεί μη αναμενόμενη επιδείνωση της οπτικής λειτουργίας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της αγωγής. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να ασκείται σε ασθενείς με μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια.

Προφυλάξεις για τη χρήση

Ασθενείς με υπόταση Τα στοιχεία που υπάρχουν για ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπόταση είναι περιορισμένα και συνεπώς η ιβαμπραδίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η ιβαμπραδίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή υπόταση (αρτηριακή πίεση < 90/50 mmHg) (βλ. Αντενδείξεις).

Κολπική μαρμαρυγή - Καρδιακές αρρυθμίες Δεν υπάρχουν στοιχεία κινδύνου εμφάνισης (υπερβολικής) βραδυκαρδίας κατά την επαναφορά του φλεβοκομβικού ρυθμού, όταν ξεκινά η φαρμακολογική καρδιοανάταξη σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με ιβαμπραδίνη. Ωστόσο, λόγω απουσίας εκτεταμένων στοιχείων, το ενδεχόμενο μη επείγουσας καρδιοανάταξης με συνεχόμενο ρεύμα θα πρέπει να εξετάζεται 24 ώρες μετά την τελευταία δόση ιβαμπραδίνης.

Χρήση σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο QT ή που ακολουθούν αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT Η χρήση ιβαμπραδίνης σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο QT ή που ακολουθούν αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία επιμηκύνουν το διάστημα QT πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, απαιτείται στενή καρδιολογική παρακολούθηση. Η μείωση της καρδιακής συχνότητας που προκαλείται από την ιβαμπραδίνη, μπορεί να επιδεινώσει την επιμήκυνση του διαστήματος QT το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αρρυθμίες, ειδικότερα την κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Τorsade de pointes).

Υπερτασικοί ασθενείς που χρειάζονται αλλαγές στην αντιυπερτασική αγωγή τους Στη μελέτη SHIFT, περισσότεροι ασθενείς εκδήλωσαν επεισόδια αυξημένης αρτηριακής πίεσης ενώ ακολουθούσαν αγωγή με ιβαμπραδίνη (7,1%), συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (6,1%). Τα επεισόδια αυτά ήταν πιο συχνά αμέσως μετά την αλλαγή της αντιυπερτασικής αγωγής, ήταν παροδικά και δεν επηρέασαν τη θεραπευτική δράση της ιβαμπραδίνης. Όταν πραγματοποιούνται αλλαγές στη θεραπεία ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, οι οποίοι ακολουθούν αγωγή με ιβαμπραδίνη, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται ανά τακτά διαστήματα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Έκδοχα Επειδή τα δισκία περιέχουν λακτόζη, οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ανεπάρκεια λακτάσης κατά Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζης δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-BRAVIGO

expand_more

Αλληλεπιδράσεις

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση

Φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT

Καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, μπεπριδίλη, σοταλόλη, ιβουτιλίδη, αμιοδαρόνη)
Μη καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα, που επιμηκύνουν το διάστημα QT (π.χ. πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη, σερτινδόλη, μεφλοκίνη, αλοφαντρίνη, πενταμιδίνη, σιζαπρίδη, ερυθρομυκίνη με ενδοφλέβια χορήγηση)

Η ταυτόχρονη χορήγηση καρδιαγγειακών και μη καρδιαγγειακών φαρμακευτικών προϊόντων που επιμηκύνουν το διάστημα QT με ιβαμπραδίνη πρέπει να αποφεύγεται, γιατί μπορεί η επιμήκυνση του QT να επιδεινωθεί από τη μείωση της καρδιακής συχνότητας. Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, απαιτείται στενή καρδιολογική παρακολούθηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ταυτόχρονη χρήση με προσοχή

Διουρητικά που μειώνουν το κάλιο (θειαζιδικά διουρητικά και διουρητικά της αγκύλης): η υποκαλιαιμία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμιών. Καθώς η ιβαμπραδίνη μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία, το αποτέλεσμα του συνδυασμού υποκαλιαιμίας και βραδυκαρδίας αποτελεί παράγοντα προδιάθεσης για την εμφάνιση σοβαρών αρρυθμιών, ιδιαίτερα σε ασθενείς που είτε λόγω συγγενής ανωμαλίας είτε προκαλούμενο από κάποια ουσία εμφανίζουν παρατεταμένο το διάστημα QT.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Κυτόχρωμα Ρ450 3Α4 (CYP 3 A 4) H ιβαμπραδίνη μεταβολίζεται μόνο από το CYP3A4 και είναι πολύ ασθενής αναστολέας αυτού του κυτοχρώματος. Έχει αποδειχθεί ότι η ιβαμπραδίνη δεν επηρεάζει το μεταβολισμό και τις συγκεντρώσεις των άλλων υποστρωμάτων του CYP3A4 (ήπιων, μέτριων και ισχυρών αναστολέων) στο πλάσμα. Οι αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 τείνουν να αλληλεπιδρούν με την ιβαμπραδίνη και να επηρεάζουν το μεταβολισμό και τη φαρμακοκινητική της σε βαθμό κλινικά σημαντικό. Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων έχουν αποδείξει ότι οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν τις συγκεντρώσεις ιβαμπραδίνης στο πλάσμα, ενώ οι επαγωγείς τις μειώνουν. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις ιβαμπραδίνης στο πλάσμα μπορεί να συνδέονται με κίνδυνο υπερβολικής βραδυκαρδίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αντενδείξεις ταυτόχρονης χορήγησης

Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, όπως αζολικά αντιμυκητησιακά (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη), μακρολιδικά αντιβιοτικά (κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη από του στόματος, ζοσαμυκίνη, τελιθρομυκίνη), αναστολείς της HIV πρωτεάσης (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη) και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις). Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 κετοκοναζόλη (200 mg μία φορά την ημέρα) και ζοσαμυκίνη (1 g δύο φορές την ημέρα) αύξησαν τη μέση έκθεση της ιβαμπραδίνης στο πλάσμα κατά 7 έως 8 φορές.

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4: ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς έδειξαν ότι ο συνδυασμός της ιβαμπραδίνης με τους παράγοντες διλτιαζέμη ή βεραπαμίλη που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα είχε σαν αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης της ιβαμπραδίνης (αύξηση της AUC κατά 2 έως 3 φορές) και επιπλέον τη μείωση της καρδιακής συχνότητας κατά 5 bpm. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ιβαμπραδίνης με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).

Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση

Χυμός γκρέιπφρουτ: η έκθεση στην ιβαμπραδίνη διπλασιάστηκε μετά από συγχορήγηση με χυμό γκρέιπφρουτ. Επομένως, πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ.

Ταυτόχρονη χορήγηση με προφυλάξεις

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4: η ταυτόχρονη χορήγηση ιβαμπραδίνης με άλλους μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη) μπορεί να επιτραπεί με δόση έναρξης τα 2,5 mg δύο φορές την ημέρα και εφόσον η καρδιακή συχνότητα ηρεμίας είναι μεγαλύτερη από 70 bpm, με παρακολούθηση της καρδιακής συχνότητας.
Επαγωγείς του CYP3A4: οι επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά, φαινυτοΐνη, Hypericum perforatum [St John’s Wort]) μπορεί να μειώσουν την έκθεση και τη δραστικότητα της ιβαμπραδίνης. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 μπορεί να απαιτεί προσαρμογή της δόσης της ιβαμπραδίνης. Έχει αποδειχθεί ότι ο συνδυασμός ιβαμπραδίνης 10 mg δύο φορές την ημέρα με St John’s Wort υποδιπλασιάζει την AUC της ιβαμπραδίνης. Η λήψη St John’s Wort πρέπει να περιορίζεται κατά την αγωγή με ιβαμπραδίνη.

Άλλες συγχορηγήσεις

Ειδικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων δεν έχουν αποδείξει κλινικά σημαντική επίδραση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της ιβαμπραδίνης: αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη, λανσοπραζόλη), σιλδεναφίλη, αναστολείς της HMG CoA ρεδουκτάσης (σιμβαστατίνη), διϋδροπυριδινικού τύπου αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (αμλοδιπίνη, λασιδιπίνη), διγοξίνη και βαρφαρίνη. Επιπλέον, δεν σημειώθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ιβαμπραδίνης στη φαρμακοκινητική της σιμβαστατίνης, αμλοδιπίνης, λασιδιπίνης, στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της διγοξίνης, βαρφαρίνης και στη φαρμακοδυναμική της ασπιρίνης. Σε βασικές κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα συνδυάστηκαν κανονικά με ιβαμπραδίνη, χωρίς να παρατηρηθούν ανησυχητικές ενδείξεις: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ, β-αποκλειστές, διουρητικά, παράγοντες αντι-αλδοστερόνης, νιτρικά μακράς και βραχείας διάρκειας δράσης, αναστολείς HMG CoA ρεδουκτάσης, φιμπράτες, αναστολείς αντλίας πρωτονίων, αντιδιαβητικά από του στόματος, ασπιρίνη και άλλα αντι- aiμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-BRAVIGO

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ιβαμπραδίνη έχει μελετηθεί σε κλινικές μελέτες οι οποίες περιέλαβαν σχεδόν 45.000 συμμετέχοντες.

Οι πιο συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες με ιβαμπραδίνη, φωτεινά φαινόμενα (φωτοψίες) και βραδυκαρδία, είναι δοσοεξαρτώμενες και σχετίζονται με τη φαρμακολογική δράση του φαρμακευτικού προϊόντος.

Πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών και κατατάσσονται με βάση την ακόλουθη συχνότητα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Συχνότητα	Προτιμώμενος όρος / Κατηγορία Οργανικού Συστήματος
Όχι συχνές	Ηωσινοφιλία
Όχι συχνές	Υπερουριχαιμία
Συχνές	Κεφαλαλγία, συνήθως τον πρώτο μήνα αγωγής
Συχνές	Ζάλη πιθανά λόγω βραδυκαρδίας
Όχι συχνές	Συγκοπή πιθανά λόγω βραδυκαρδίας
Συχνές	Θαμπή όραση
Πολύ συχνές	Φωτεινά φαινόμενα
Όχι συχνές	Διπλωπία
Όχι συχνές	Οπτική διαταραχή
Όχι συχνές	Ίλιγγος
Συχνές	Βραδυκαρδία
Συχνές	Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 1ου βαθμού (ΗΚΓ παρατεταμένο διάστημα QT)
Όχι συχνές	Κολπική μαρμαρυγή
Όχι συχνές	Κοιλιακές έκτακτες συστολές
Όχι συχνές	Αίσθημα παλμών
Όχι συχνές	Υπερκοιλιακές έκτακτες συστολές
Πολύ σπάνιες	Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2ου βαθμού.
Πολύ σπάνιες	Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 3ου βαθμού.
Πολύ σπάνιες	Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
Συχνές	Μη ρυθμιζόμενη αρτηριακή πίεση
Όχι συχνές	Υπόταση πιθανά λόγω βραδυκαρδίας
Όχι συχνές	Δύσπνοια
Όχι συχνές	Ναυτία
Όχι συχνές	Δυσκοιλιότητα
Όχι συχνές	Διάρροια
Όχι συχνές	Κοιλιακό άλγος
Όχι συχνές	Αγγειοοίδημα
Όχι συχνές	Εξάνθημα
Όχι συχνές	Κνίδωση
Όχι συχνές	Κνησμός
Όχι συχνές	Ερύθημα
Όχι συχνές	Μυϊκές κράμπες
Όχι συχνές	Αίσθημα αδυναμίας, πιθανά λόγω βραδυκαρδίας
Όχι συχνές	Αίσθημα κόπωσης, πιθανά λόγω βραδυκαρδίας
Σπάνιες	Αίσθημα κακουχίας, πιθανά λόγω βραδυκαρδίας
Όχι συχνές	Αυξημένη κρεατινίνη
Όχι συχνές	Παρατεταμένο διάστημα QT στο ΗΚΓ *

*Συχνότητα που υπολογίζεται από κλινικές μελέτες, για ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Φωτεινά φαινόμενα (φωτοψίες) αναφέρθηκαν από το 14,5% των ασθενών και περιγράφονται ως παροδική αυξημένη φωτεινότητα σε περιορισμένη περιοχή του οπτικού πεδίου. Πυροδοτούνται συνήθως από αιφνίδιες διακυμάνσεις της έντασης του φωτός. Οι φωτοψίες μπορεί επίσης να περιγράφονται ως άλω, διάσπαση εικόνας (φαινόμενο στροβοσκοπίου ή καλειδοσκοπίου), λαμπρό χρωματιστό φως ή πολλαπλά είδωλα (διατήρηση της εικόνας στον αμφιβληστροειδή). Οι φωτοψίες ξεκινούν συνήθως μέσα στους πρώτους δύο μήνες της αγωγής και, μετά από αυτό το διάστημα, μπορεί να επαναλαμβάνονται. Οι φωτοψίες αναφέρθηκαν ως ήπιας έως μέτριας έντασης. Όλες οι φωτοψίες υποχώρησαν κατά τη διάρκεια ή μετά την αγωγή, με την πλειονότητα (77,5%) να έχει υποχωρήσει κατά τη διάρκεια της αγωγής. Λιγότερο από 1% των ασθενών άλλαξε τις καθημερινές του συνήθειες ή διέκοψε την αγωγή για τις φωτοψίες.

Βραδυκαρδία αναφέρθηκε από το 3,3% των ασθενών, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους 2 με 3 μήνες αγωγής. Το 0,5% των ασθενών εκδήλωσε σοβαρή βραδυκαρδία κάτω από ή ίση με 40 bpm.

Στη μελέτη SIGNIFY παρατηρήθηκε κολπική μαρμαρυγή στο 5,3% των ασθενών που λάμβαναν ιβαμπραδίνη σε σύγκριση με 3,8% της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Σε μετα-ανάλυση όλων των Φάσης ΙΙ/ΙΙΙ διπλά τυφλών ελεγχόμενων κλινικών μελετών, διάρκειας τουλάχιστον 3 μηνών, όπου συμπεριλήφθηκαν πάνω από 40.000 ασθενείς, η συχνότητα εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής ήταν 4,86% στους ασθενείς που έλαβαν ιβαμπραδίνη, συγκριτικά με 4,08% στους μάρτυρες ελέγχου, που αντιστοιχεί σε αναλογία κινδύνου 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-BRAVIGO

expand_more

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης

Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, θα πρέπει κατά τη διάρκεια της αγωγής, να χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. Αντενδείξεις).

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα στοιχεία για τη χρήση της ιβαμπραδίνης σε εγκύους. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Οι μελέτες αυτές έχουν δείξει εμβρυοτοξικότητα και τερατογενετικές επιδράσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Επομένως, η ιβαμπραδίνη αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλ. Αντενδείξεις).

Γαλουχία

Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η ιβαμπραδίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επομένως, η ιβαμπραδίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Οι γυναίκες που χρήζουν θεραπείας με ιβαμπραδίνη, θα πρέπει να διακόψουν τη γαλουχία και να επιλέξουν εναλλακτικό τρόπο διατροφής του παιδιού.

Γονιμότητα

Μελέτες σε αρουραίους δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-BRAVIGO

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: καρδιακή θεραπεία, άλλα καρδιακά

σκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB17

Μηχανισμός δράσης

Η ιβαμπραδίνη είναι αμιγής παράγοντας μείωσης της καρδιακής συχνότητας, που δρα με εκλεκτική και ειδική αναστολή του ρεύματος Ιf του καρδιακού βηματοδότη, το οποίο ελέγχει την αυτόματη διαστολική εκπόλωση στο φλεβόκομβο και ρυθμίζει την καρδιακή συχνότητα. Οι καρδιακές επιδράσεις είναι ειδικές για το φλεβόκομβο, χωρίς επίδραση στους χρόνους ενδοκολπικής, κολποκοιλιακής ή ενδοκοιλιακής αγωγής, ούτε στη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου ή την κοιλιακή επαναπόλωση.

Η ιβαμπραδίνη μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με το αμφιβληστροειδικό ρεύμα Ιh που μοιάζει πολύ με το καρδιακό Ιf. Συμμετέχει στη χρονική διακριτική ικανότητα του οπτικού συστήματος, περιορίζοντας την αμφιβληστροειδική απόκριση σε ερεθίσματα έντονου φωτός. Κάτω από συνθήκες πυροδότησης (π.χ. ταχείες μεταβολές της φωτεινότητας), η μερική αναστολή του Ιh από την ιβαμπραδίνη προκαλεί τα φωτεινά φαινόμενα που μπορεί να εμφανίζουν περιστασιακά οι ασθενείς. Τα φωτεινά φαινόμενα (φωτοψίες) περιγράφονται ως παροδική αυξημένη φωτεινότητα σε περιορισμένη περιοχή του οπτικού πεδίου (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η κύρια φαρμακοδυναμική ιδιότητα της ιβαμπραδίνης στους ανθρώπους είναι η ειδική δοσοεξαρτώμενη μείωση της καρδιακής συχνότητας. Η ανάλυση της μείωσης της καρδιακής συχνότητας με δόσεις έως 20 mg δύο φορές την ημέρα υποδεικνύει μία τάση προς εμφάνιση επιπέδου κόρου (πλατώ), η οποία συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο σοβαρής βραδυκαρδίας κάτω από 40 bmp (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Στις συνήθεις συνιστώμενες δόσεις, η μείωση της καρδιακής συχνότητας είναι περίπου 10 bmp σε ηρεμία και κατά την άσκηση. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση του καρδιακού φορτίου έργου και της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο.

Η ιβαμπραδίνη δεν επηρεάζει την ενδοκαρδιακή αγωγή, τη συσταλτικότητα (απουσία αρνητικής ινοτρόπου δράσης) ή την κοιλιακή επαναπόλωση:

σε κλινικές ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες, η ιβαμπραδίνη δεν είχε καμιά επίδραση στους χρόνους κολποκοιλιακής ή ενδοκοιλιακής αγωγής ή στα διορθωμένα διαστήματα QT
σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας [LVEF] μεταξύ 30 και 45%), η ιβαμπραδίνη δεν είχε καμιά βλαβερή επίδραση στο LVEF.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αντιστηθαγχική και αντι-ισχαιμική αποτελεσματικότητα της ιβαμπραδίνης μελετήθηκε σε πέντε διπλές τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες (τρεις έναντι placebo και από μία έναντι ατενολόλης και αμλοδιπίνης). Στις μελέτες αυτές συμπεριλήφθηκαν συνολικά 4.111 ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη, εκ των οποίων οι 2.617 έλαβαν ιβαμπραδίνη.

Η ιβαμπραδίνη 5 mg δύο φορές ημερησίως αποδείχτηκε αποτελεσματική στις παραμέτρους της δοκιμασίας κόπωσης μέσα σε 3 έως 4 εβδομάδες αγωγής. Η αποτελεσματικότητα επιβεβαιώθηκε με τα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα. Συγκεκριμένα, το επιπρόσθετο όφελος πάνω από τα 5 mg δύο φορές την ημέρα τεκμηριώθηκε σε ελεγχόμενη μελέτη αναφοράς έναντι ατενολόλης: η συνολική διάρκεια άσκησης κατά την ύφεση αυξήθηκε περίπου κατά 1 λεπτό μετά από ένα μήνα αγωγής με 5 mg δύο φορές την ημέρα και βελτιώθηκε περαιτέρω κατά σχεδόν 25 δευτερόλεπτα μετά από επιπλέον διάστημα 3 μηνών με υποχρεωτική τιτλοποίηση στα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα. Στη μελέτη αυτή, τα αντιστηθαγχικά και αντι-ισχαιμικά οφέλη της ιβαμπραδίνης επιβεβαιώθηκαν σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Η αποτελεσματικότητα των 5 και των 7,5 mg δύο φορές την ημέρα ήταν σταθερή σε όλες τις μελέτες, όσον αφορά στις παραμέτρους της δοκιμασίας κόπωσης (συνολική διάρκεια άσκησης, χρόνος έως την εκδήλωση περιοριστικής στηθάγχης, χρόνος έως την εκδήλωση στηθάγχης και χρόνος έως την κατάσπαση του διαστήματος ST κατά 1 mm) και συνδέθηκε με μείωση κατά 70% περίπου του ποσοστού στηθαγχικών κρίσεων. Η χορήγηση ιβαμπραδίνης δύο φορές την ημέρα παρείχε ομοιόμορφη αποτελεσματικότητα καθ’ όλο το 24ωρο.

Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιέλαβε 889 ασθενείς, η ιβαμπραδίνη που χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ατενολόλη 50 mg μία φορά ημερησίως (o.d) έδειξε επιπλέον αποτελεσματικότητα σε όλες τις παραμέτρους ΔΚ στο κατώτερο σημείο της δραστικότητας του φαρμάκου (12 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση).

Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιέλαβε 725 ασθενείς, η ιβαμπραδίνη δεν έδειξε επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα όταν συνδυάστηκε με αμλοδιπίνη στη φάση ύφεσης της δραστικότητας του φαρμάκου (12 ώρες μετά τη λήψη από του στόματος), ενώ αντίθετα καταδείχθηκε επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα στη φάση αιχμής (3-4 ώρες μετά τη λήψη από του στόματος).

Η αποτελεσματικότητα της ιβαμπραδίνης διατηρήθηκε πλήρως καθ’ όλο το τρίμηνο ή τετράμηνο διάστημα αγωγής μεταξύ των μελετών αποτελεσματικότητας. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις φαρμακολογικής ανοχής (απώλεια αποτελεσματικότητας) κατά τη διάρκεια της αγωγής ούτε φαινόμενα αναζωπύρωσης (rebound) κατά την αιφνίδια διακοπή της αγωγής.

Η αντιστηθαγχική και αντι-ισχαιμική δράση της ιβαμπραδίνη συνδέθηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις της καρδιακής συχνότητας και σημαντική μείωση του γινομένου συχνότητας-πίεσης (καρδιακή συχνότητα x συστολική αρτηριακή πίεση) σε ηρεμία και κατά την άσκηση. Οι επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση και την περιφερική αγγειακή αντίσταση ήταν πολύ μικρές και όχι κλινικά σημαντικές.

Σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με ιβαμπραδίνη για τουλάχιστον ένα έτος (n=713) διαπιστώθηκε ότι διατηρείται η μείωση της καρδιακής συχνότητας. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στο μεταβολισμό της γλυκόζης ή των λιπιδίων. Η αντιστηθαγχική και αντι-ισχαιμική αποτελεσματικότητα της ιβαμπραδίνης διατηρήθηκε στους διαβητικούς ασθενείς (n=457), με παρόμοιο προφίλ ασφάλειας συγκριτικά με το συνολικό πληθυσμό.

Μια μεγάλη μελέτη έκβασης, η BEAUTIFUL, πραγματοποιήθηκε σε 10.917 ασθενείς με στεφανιαία νόσο και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF <40%) σε συνδυασμό με τη βέλτιστη θεραπεία υποβάθρου και με το 86,9% των ασθενών να λαμβάνουν β-αποκλειστές. Το κύριο σύνθετο κριτήριο αποτελεσματικότητας ήταν ο καρδιαγγειακός θάνατος, νοσηλεία για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή νοσηλεία για νέα εμφάνιση ή επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας. Η μελέτη δεν έδειξε διαφορά στο ποσοστό του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου στην ομάδα της ιβαμπραδίνης σε σύγκριση με την ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο (σχετικός κίνδυνος ιβαμπραδίνης: εικονικό φάρμακο 1,00, p=0,945). Σε μία post-hoc υποομάδα ασθενών με συμπτωματική στηθάγχη κατά την τυχαιοποίηση (n=1507), δεν εξακριβώθηκε κάποιο σήμα που αφορούσε την ασφάλεια όσον αφορά τον καρδιαγγειακό θάνατο, τη νοσηλεία για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή την καρδιακή ανεπάρκεια (ιβαμπραδίνη 12.0% έναντι εικονικού φαρμάκου 15.5%, p=0.05).

Μία μεγάλη μελέτη έκβασης, η SIGNIFY, πραγματοποιήθηκε σε 19102 ασθενείς με στεφανιαία νόσο και χωρίς κλινική εκδήλωση καρδιακής ανεπάρκειας (ΚΕΑΚ > 40%), επιπρόσθετα της βέλτιστης τυπικής αγωγής. Χρησιμοποιήθηκε θεραπευτικό σχήμα υψηλότερο της εγκεκριμένης δοσολογίας για τη νόσο [εναρκτήρια δόση 7,5 mg b.i.d. (5 mg b.i.d, εάν ηλικία ≥ 75 ετών) και τιτλοποίηση έως 10 mg b.i.d]. Το κύριο σύνθετο κριτήριο αποτελεσματικότητας ήταν καρδιαγγειακός θάνατος ή μη μοιραίο ΕΜ. Η μελέτη δεν έδειξε διαφορά στη συχνότητα του πρωτεύοντος τελικού σημείου μεταξύ των ομάδων ιβαμπραδίνης και εικονικού φαρμάκου (σχετικός κίνδυνος ιβαμπραδίνης/εικονικό φάρμακο 1,08, p=0,197). Βραδυκαρδία αναφέρθηκε στο 17,9% των ασθενών της ομάδας ιβαμπραδίνης (2,1% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου). Βεραπαμίλη, διλτιαζέμη ή ισχυρούς αναστολείς του CYP 3A4 έλαβε το 7,1% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Παρατηρήθηκε μικρή στατιστικά σημαντική αύξηση του πρωτεύοντος τελικού σημείου σε προκαθορισμένη υπο-ομάδα ασθενών με στηθάγχη κατηγορίας ΙΙ κατά CCS ή υψηλότερης κατά την έναρξη (n=12049) (ετήσια ποσοστά 3,4% έναντι 2,9%, σχετικός κίνδυνος ιβαμπραδίνης/εικονικό φάρμακο 1,18, p=0,018), αλλά όχι στην υπο-ομάδα του συνολικού πληθυσμού με στηθάγχη κατηγορίας ≥ I κατά CCS (n=14286) (σχετικός κίνδυνος ιβαμπραδίνης/εικονικό φάρμακο 1,11, p=0,110).

Η υψηλότερη της εγκεκριμένης δόσης που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη δεν ερμηνεύει πλήρως αυτά τα ευρήματα.

Η μελέτη SHIFT ήταν μία μεγάλη πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου μελέτη έκβασης που πραγματοποιήθηκε σε 6505 ενήλικες ασθενείς με σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (για ≥ 4 εβδομάδες), κατηγορίας ΙΙ έως IV κατά ΝΥΗΑ, με μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (ΚΕΑΚ ≤ 35%) και καρδιακή συχνότητα σε ηρεμία ≥70 bpm.

Οι ασθενείς λάμβαναν τυπική αγωγή που περιελάμβανε β-αποκλειστές (89%), αναστολείς του ΜΕΑ ή/και ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ (91%), διουρητικά (83%) και παράγοντες αντι-αλδοστερόνης (60%). Στην ομάδα ιβαμπραδίνης, το 67% των ασθενών λάμβανε 7,5 mg δύο φορές την ημέρα. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 22,9 μήνες. Η αγωγή με ιβαμπραδίνη συνδέθηκε με μέση μείωση της καρδιακής συχνότητας κατά 15 bpm σε σχέση με την αρχική τιμή των 80 bpm. Η διαφορά της καρδιακής συχνότητας μεταξύ των δυο ομάδων ιβαμπραδίνης και εικονικού φαρμάκου ήταν 10.8 bpm στις 28 ημέρες, 9.1 bpm στους 12 μήνες και 8.3 bpm στους 24 μήνες Η μελέτη απέδειξε κλινικά και στατιστικά σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 18% στο ποσοστό του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηλείας λόγω επιδεινωθείσας καρδιακής ανεπάρκειας (σχετικός κίνδυνος: 0.82, 95%CI [0.75; 0.90] - p<0.0001) εμφανή μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της αγωγής. Η μείωση του απόλυτου κινδύνου ήταν 4,2%. Τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος τελικού σημείου καθοδηγούνται κυρίως από τα τελικά σημεία που αφορούν την καρδιακή ανεπάρκεια, νοσηλεία λόγω επιδεινωθείσας καρδιακής ανεπάρκειας, (απόλυτος κίνδυνος μειωμένος κατά 4,7%) και θάνατοι λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (απόλυτος κίνδυνος μειωμένος κατά 1,1%).

Θεραπευτική δράση στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο, τα επιμέρους σημεία του και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία

	Ivabradine (N=3241) n (%)	Placebo (N=3264) n (%)	Σχετικός κίνδυνος [95% CI]	Τιμή p
Πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο	793 (24.47)	937 (28.71)	0.82 [0.75; 0.90]	<0.0001
Επιμέρους σημεία του σύνθετου τελικού σημείου:

Καρδιαγγειακός θάνατος
Νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας | 449 (13.85) 514 (15.86) | 491 (15.04) 672 (20.59) | 0.91 [0.80; 1.03] 0.74 [0.66; 0.83] | 0.128 <0.0001 | | Άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία
Θάνατος κάθε αιτιολογίας
Θάνατος λόγω ΚΑ
Νοσηλεία κάθε αιτιολογίας
Νοσηλεία κατ’ αιτιολογία | 503 (15.52) 113 (3.49) 1231 (37.98) 977 (30.15) | 552 (16.91) 151 (4.63) 1356 (41.54) 1122 (34.38) | 0.90 [0.80; 1.02] 0.74 [0.58;0.94] 0.89 [0.82;0.96] 0.85 [0.78; 0.92] | 0.092 0.014 0.003 0.0002 |

Η μείωση του πρωτεύοντος τελικού σημείου παρατηρούνταν σταθερά ανεξάρτητα από φύλο, κατηγορία ΝΥΗΑ, καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής ή μη ισχαιμικής αιτιολογίας και προηγούμενο ιστορικό διαβήτη ή υπέρτασης. Στην υπο-ομάδα ασθενών με ΚΣ ≥ 75 bpm (n=4150), παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο της τάξης του 24 % (σχετικός κίνδυνος: 0.76, 95%CI [0.68;0.85] - p<0.0001) και για τα άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου κάθε αιτιολογίας (σχετικός κίνδυνος: 0.83, 95%CI [0.72;0.96] - p=0.0109) και του καρδιακού θανάτου (σχετικός κίνδυνος: 0.83, 95%CI [0.71;0.97] - p=0.0166). Σε αυτή την υπο-ομάδα ασθενών, το προφίλ ασφάλειας της ιβαμπραδίνης είναι σύμφωνο με το αντίστοιχο στο συνολικό πληθυσμό.

Μία σημαντική επίδραση παρατηρήθηκε στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο στο σύνολο της ομάδας των ασθενών που λάμβαναν αγωγή με β- αποκλειστή (σχετικός κίνδυνος: 0.85, 95%CI [0.76;0.94]). Στην υπο-ομάδα των ασθενών με ΚΣ ≥ 75 bpm και με συνιστώμενη δόση-στόχο του β- αποκλειστή, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικό όφελος στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο (σχετικός κίνδυνος: 0.97, 95%CI [0.74;1.28]) και σε άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων της νοσηλείας λόγω επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας (σχετικός κίνδυνος: 0.79, 95% CI [0.56;1.10]) ή θανάτου από καρδιακή ανεπάρκεια (σχετικός κίνδυνος: 0.69, 95% CI [0.31;1.53]).

Σημειώθηκε σημαντική βελτίωση της κατηγορίας ΝΥΗΑ στην τελευταία καταγραφόμενη τιμή, βελτιώθηκαν 887 (28%) ασθενείς με ιβαμπραδίνη έναντι 776 (24%) ασθενών με εικονικό φάρμακο (p=0.001).

Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου μελέτη 97 ασθενών, τα στοιχεία που συλλέχθηκαν κατά τις ειδικές οφθαλμολογικές εξετάσεις, με στόχο την τεκμηρίωση της λειτουργίας των συστημάτων κωνίων και ραβδίων και της ανιούσας οπτικής οδού (δηλ. ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα, στατικά και κινητικά οπτικά πεδία, έγχρωμη όραση, οπτική οξύτητα), σε ασθενείς που λάμβαναν, για 3 χρόνια, ιβαμπραδίνη, λόγω χρόνιας σταθερής στηθάγχης, δεν έδειξαν τοξικότητα του αμφιβληστροειδούς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μια τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 116 παιδιατρικούς ασθενείς (17 ηλικίας [6-12 [μηνών, 36 ηλικίας [1-3 [ετών και 63 ηλικίας [3-18 [ετών) με ΧΚΑ και διατατική μυοκαρδιοπάθεια (Δ.Μ.) επιπλέον της βέλτιστης βασικής αγωγής. 74 έλαβαν ιβαμπραδίνη (σχέση 2:1). Η αρχική δόση ήταν 0,02 mg/kg bid στην ηλικιακή υποομάδα [6-12 [μηνών, 0,05 mg/kg bid στην ηλικιακή υποομάδα [1- 3 [ετών και στην ηλικιακή υποομάδα [3-18 [ετών εφόσον <40 kg, και 2,5 mg bid στην ηλικιακή υποομάδα [3-18 [ετών και εφόσον ≥ 40 kg. Η δόση προσαρμοζόταν ανάλογα με την ανταπόκριση στη θεραπεία και οι μέγιστες δόσεις ήταν 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid και 15 mg bid αντίστοιχα. Στη μελέτη αυτή, η ιβαμπραδίνη χορηγήθηκε από του στόματος σε υγρή μορφή ή σε δισκίο, δύο φορές την ημέρα. Η απουσία φαρμακοκινητικής διαφοράς μεταξύ των δύο φαρμοκοτεχνικών μορφών είχε αποδειχθεί σε μια ανοικτή τυχαιοποιημένη δύο περιόδων διασταυρούμενη μελέτη, σε 24 ενήλικες υγιείς εθελοντές.

Μια μείωση 20% της καρδιακής συχνότητας, χωρίς βραδυκαρδία, επετεύχθη στο 69,9% των ασθενών στην ομάδα της ιβαμπραδίνης έναντι 12,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στην περίοδο της τιτλοποίησης από 2 έως 8 εβδομάδες (Λόγος πιθανοτήτων: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).

Οι μέσες δοσολογίες της ιβαμπραδίνης που επέτρεψαν μια μείωση του ΣΚ 20%, ήταν 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid και 4,1 ± 2,2 mg bid στις ηλικιακές υποομάδες [1-3 [ετών, [3-18 [ετών και <40 kg και [3-18 [ετών και ≥ 40 kg, αντίστοιχα.

Η μέση τιμή του ΚΕΑΚ αυξήθηκε από 31,8% έως 45,3% στο μήνα 12 στην ομάδα ιβαμπραδίνης, έναντι 35,4% έως 42,3% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Υπήρξε μια βελτίωση στην κατάταξη κατά NYHA στο 37,7% των ασθενών με ιβαμπραδίνη έναντι 25,0% στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο. Οι βελτιώσεις αυτές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

Το προφίλ ασφάλειας στη διάρκεια ενός έτους, ήταν παρόμοιο με αυτό που περιγράφεται για ενήλικες ασθενείς με ΧΚΑ.

Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις της ιβαμπραδίνης στην ανάπτυξη, εφηβεία και γενικά στην εξέλιξη καθώς και η μακροπρόθεσμη επίδραση της θεραπείας με ιβαμπραδίνη στην παιδική ηλικία για τη μείωση της καρδιακής νοσηρότητας και θνησιμότητας δεν έχουν μελετηθεί.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Bravigo σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της στηθάγχης και της στεφανιαίας νόσου.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Bravigo σε παιδιά ηλικίας από 0 έως κάτω από 6 μηνών για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-BRAVIGO

expand_more

Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, η ιβαμπραδίνη αποδεσμεύεται ταχέως

από τα δισκία και είναι ιδιαίτερα υδατοδιαλυτή (>10 mg/ml). Η ιβαμπραδίνη είναι S-εναντιομερές χωρίς να έχει αποδειχθεί βιομετατροπή in vivo. Το N-απομεθυλιωμένο παράγωγο της ιβαμπραδίνης έχει ταυτοποιηθεί ως ο κύριος ενεργός μεταβολίτης σε ανθρώπους.

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα

Η ιβαμπραδίνη απορροφάται ταχέως και σχεδόν εξ ολοκλήρου μετά την από του στόματος χορήγηση, με τα ανώτερα επίπεδα στο πλάσμα να επιτυγχάνονται μέσα σε 1 ώρα, κάτω από συνθήκες νηστείας.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων είναι περίπου 40%, λόγω του φαινομένου πρώτης διόδου στα έντερα και το ήπαρ.

Η τροφή καθυστερεί την απορρόφηση κατά 1 ώρα περίπου και αυξάνει την έκθεση στο πλάσμα κατά 20 έως 30%. Συνιστάται η λήψη του δισκίου κατά τη διάρκεια των γευμάτων για να μειώνεται η ατομική διακύμανση ως προς την έκθεση (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Η ιβαμπραδίνη συνδέεται κατά 70% περίπου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι σχεδόν 100 l σε ασθενείς. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από χρόνια χορήγηση της συνιστώμενης δόσης των 5 mg δύο φορές την ημέρα είναι 22 ng/ml (CV=29%).

Η μέση συγκέντρωση στο πλάμα είναι 10 ng/ml (CV=38%) σε σταθερή κατάσταση.

Βιομετατροπή

Η ιβαμπραδίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ και το έντερο με οξείδωση μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 (CYP3A4) μόνο. Ο κύριος δραστικός μεταβολίτης είναι το Ν-απομεθυλιωμένο παράγωγο (S 18982) με έκθεση περίπου 40% της αντίστοιχης του μητρικού μορίου.

Ο μεταβολισμός αυτού του δραστικού μεταβολίτη εμπλέκει επίσης το CYP3A4. Η ιβαμπραδίνη παρουσιάζει χαμηλή συγγένεια με το CYP3A4, δεν δείχνει σημεία κλινικά σημαντικής επαγωγής ή αναστολής του CYP3A4, συνεπώς θεωρείται απίθανο να μεταβάλλει το μεταβολισμό ή τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των υποστρωμάτων του CYP3A4. Αντίθετα, ισχυροί αναστολείς ή επαγωγείς μπορεί να επηρεάζουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της ιβαμπραδίνης στο πλάσμα (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Απομάκρυνση

Η ιβαμπραδίνη απομακρύνεται με κύρια ημιπερίοδο ζωής 2 ωρών (70-75% της AUC) στο πλάσμα και αποτελεσματική ημιπερίοδο ζωής 11 ωρών. Η συνολική κάθαρση είναι περίπου 400 ml/min και η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 70 ml/min. Η απέκκριση των μεταβολιτών γίνεται από τα κόπρανα και τα ούρα σε παρόμοια έκταση. Περίπου το 4% της από του στόματος δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η κινητική της ιβαμπραδίνης είναι γραμμική για ένα εύρος δόσης από του στόματος μεταξύ 0,5 και 24 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

− Ηλικιωμένοι: δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές διαφορές (AUC και Cmax) μεταξύ ηλικιωμένων (> 65 ετών) ή υπερηλίκων ασθενών (> 75 ετών) και του συνολικού πληθυσμού (βλ. Δοσολογία).

− Νεφρική διαταραχή: οι επιπτώσεις της νεφρικής διαταραχής (κάθαρση κρεατινίνης από 15 έως 60 ml/min) στη φαρμακοκινητική της ιβαμπραδίνης είναι ελάχιστες, σε σχέση με τη μικρή συμβολή της νεφρικής κάθαρσης (περίπου 20%) στη συνολική απομάκρυνση τόσο της ιβαμπραδίνης όσο και του κύριου μεταβολίτη της S18982 (βλ. Δοσολογία).

− Ηπατική ανεπάρκεια: σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh έως 7), η αδέσμευτη AUC της ιβαμπραδίνης και ο κύριος δραστικός μεταβολίτης ήταν περίπου 20% υψηλότερα από ότι σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να εξαχθούν συμπεράσματα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις).

− Παιδιατρικός πληθυσμός: το φαρμακοκινητικό προφίλ της ιβαμπραδίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ηλικίας από 6 μηνών έως κάτω από 18 ετών, είναι παρόμοιο με τη φαρμακοκινητική που περιγράφεται για τους ενήλικες, όταν εφαρμόζεται σχήμα τιτλοποίησης βασισμένο στην ηλικία και στο βάρος.

Σχέση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής (ΦΚ/ΦΔ)

Η ανάλυση της σχέσης ΦΚ/ΦΔ έδειξε ότι η καρδιακή συχνότητα μειώνεται σχεδόν γραμμικά με την αύξηση των συγκεντρώσεων ιβαμπραδίνης και S18982 στο πλάσμα για δόσεις έως 15-20 mg δύο φορές την ημέρα. Σε υψηλότερες δόσεις, η μείωση της καρδιακής συχνότητας δεν είναι πλέον ανάλογη με τις συγκεντρώσεις ιβαμπραδίνης στο πλάσμα και τείνει προς ένα επίπεδο κόρου (πλατώ). Υψηλές εκθέσεις σε ιβαμπραδίνη, που μπορούν να εμφανισθούν όταν η ιβαμπραδίνη χορηγείται σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, μπορεί να προκαλέσουν υπερβολική μείωση της καρδιακής συχνότητας, παρ’ ότι ο κίνδυνος αυτός είναι μειωμένος με τους μέτριους αναστολείς CYP3A4 (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Η σχέση ΦΚ/ΦΔ της ιβαμπραδίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ηλικίας από 6 μηνών έως κάτω από 18 ετών, είναι παρόμοια με τη σχέση ΦΚ/ΦΔ που περιγράφεται για τους ενήλικες.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Τα διαύλους “funny” (If) ανοίγουν κατά την επανεκπόλωση και κλείνουν κατά την εκπόλωση, καθιστώντας την δράση της ιβραμπαντίνης εξαρτώμενη από τον καρδιακό ρυθμό ή το κλείσιμο και άνοιγμα των διαύλων. Ως εκ τούτου, η ιβραμπαντίνη εμφανίζει χρηση-εξάρτηση και είναι πιο φαρμακολογικά ενεργή σε υψηλότερους καρδιακούς ρυθμούς. Η ιβραμπαντίνη εμφανίζει γραμμική, δοσοεξαρτώμενη δραστηριότητα μείωσης του καρδιακού ρυθμού (βραδυκαρδικό αποτέλεσμα) έως τη μέγιστη δόση των 30-40mg. Σε υψηλότερες δόσεις, η συγκέντρωση της ιβραμπαντίνης τείνει να φτάνει σε πλατό, μειώνοντας τον κίνδυνο σοβαρής κολποκοιλιακής βραδυκαρδίας. Έχει αποδειχθεί ότι ο μεταβολίτης της ιβραμπαντίνης μειώνει επίσης τον καρδιακό ρυθμό, συμβάλλοντας στη συνολική δράση της ιβραμπαντίνης.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η ιβραμπαντίνη μειώνει τον καρδιακό ρυθμό αναστέλλοντας επιλεκτικά τους διαύλους If (“funny channels”) στην καρδιά με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση, χωρίς να επηρεάζει άλλους καρδιακούς ιοντικούς διαύλους (συμπεριλαμβανομένων των διαύλων ασβεστίου ή καλίου). Η ιβραμπαντίνη δεσμεύεται εισερχόμενη και συνδεόμενη σε μια θέση στον πόρο του διαύλου από την ενδοκυτταρική πλευρά και διαταράσσει τη ροή ιοντικού ρεύματος If, η οποία παρατείνει τη διαστολική εκπόλωση, μειώνοντας τον καρδιακό ρυθμό. Τα ρεύματα If βρίσκονται στον φλεβοκομβικό κόμβο και αποτελούν την έδρα όλης της καρδιακής δραστηριότητας του βηματοδότη. Η ιβραμπαντίνη, επομένως, μειώνει τον ρυθμό πυροδότησης του βηματοδότη, μειώνοντας συνεπακόλουθα τον καρδιακό ρυθμό και τη ζήτηση μυοκαρδιακού οξυγόνου. Αυτό επιτρέπει βελτιωμένη παροχή οξυγόνου και, ως εκ τούτου, μετριασμό της ισχαιμίας, επιτρέποντας υψηλότερη ικανότητα άσκησης και μείωση των επεισοδίων στηθάγους.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Συνιστάται η λήψη της ιβραμπαντίνης με τροφή για τη μείωση της μεταβλητότητας της συστηματικής έκθεσης. Η χορήγηση με τροφή καθυστερεί την απορρόφηση κατά 1 ώρα, αλλά αυξάνει τη συστηματική απορρόφηση κατά 20-30%.

Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ιβραμπαντίνης είναι περίπου 40%.

Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται εξίσου στα κόπρανα και στα ούρα.

~100 L.

Η συνολική κάθαρση είναι περίπου 400ml/min· η νεφρική κάθαρση περίπου 70ml/min. Περίπου 4% απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

70% συνδέεται με πρωτεΐνες πλάσματος.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η ιβραμπαντίνη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω οξείδωσης στο έντερο και το ήπαρ από το ένζυμο κυτοχρώματος P450 3A4. Ο ενεργός μεταβολίτης της, παράγωγο N-δεσμεθυλίωσης, μεταβολίζεται επίσης από το CYP 3A4. Η συγγένεια της ιβραμπαντίνης για το CYP 3A4 είναι χαμηλή, καθιστώντας απίθανο να επηρεάσει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων· ωστόσο, ισχυροί αναστολείς ή επαγωγείς του CYP 3A4 μπορεί να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της ιβραμπαντίνης στο πλάσμα και τις φαρμακοδυναμικές της επιδράσεις και δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

2 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Κατάταξη MeSH

Παράγοντες που επηρεάζουν τον ρυθμό ή την ένταση της καρδιακής σύσπασης, τη διαμέτρο των αιμοφόρων αγγείων ή τον όγκο του αίματος.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Κατάταξη FDA

3H48L0LPZQ

IVABRADINE

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κυκλικού Νουκλεοτιδικού-Πύλης Διαύλου Υπερπολώσεως

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Κυκλικού Νουκλεοτιδικού-Πύλης Διαύλου Υπερπολώσεως

Η ιβραμπαντίνη είναι Αναστολέας Κυκλικού Νουκλεοτιδικού-Πύλης Διαύλου Υπερπολώσεως. Ο μηχανισμός δράσης της ιβραμπαντίνης είναι ως Ανταγωνιστής Κυκλικού Νουκλεοτιδικού-Πύλης Διαύλου Υπερπολώσεως.

IVABRADINE

Αναστολέας Κυκλικού Νουκλεοτιδικού-Πύλης Διαύλου Υπερπολώσεως [EPC]· Ανταγωνιστές Κυκλικού Νουκλεοτιδικού-Πύλης Διαύλου Υπερπολώσεως [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

2 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

70%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

science

Scientific Profile

CID

132999

Μοριακός τύπος

C27H36N2O5

Μοριακό βάρος

468.6

IUPAC

3-[3-[[(7S)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-4-one

InChIKey

ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατάταξη MeSH

Σχετικά Εργαλεία

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Στεφανιαία Νόσος Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2023 / ESC Υπερκοιλιακές Ταχυκαρδίες Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 / ESC

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Στεφανιαία Νόσος Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ Anti-anginal-2 C01EB17

Συμπτωματική 2ης γραμμής — Ρανολαζίνη / Ιβαμπραδίνη

Ανθεκτική στηθάγχη παρά την πρώτης γραμμής αγωγή

Δοσολογία: 5 mg × 2 → 7.5 mg × 2 · Συνεχής

📋 Καρδιακή Ανεπάρκεια Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ Ivabradine-or-Digoxin C01EB17

Έλεγχος συχνότητας — Ivabradine / Digoxin

ΚΑ + φλεβοκομβικός ρυθμός με HR ≥ 70 υπό μέγιστη ανεκτή β-αναστολέα — ή κολπική μαρμαρυγή

Δοσολογία: 5 mg ×2 → στόχος 7.5 mg ×2 · Συνεχής

📋 Υπερκοιλιακές Ταχυκαρδίες Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ IST C01EB17

Απρόσφορη Φλεβοκομβική Ταχυκαρδία

Συμπτωματική απρόσφορη φλεβοκομβική ταχυκαρδία

Δοσολογία: 5–7.5 mg × 2 · Συνεχής
ΒΗΜΑ POTS C01EB17

Σύνδρομο Ορθοστατικής Ταχυκαρδίας (POTS)

Σύνδρομο POTS

Δοσολογία: 5–7.5 mg × 2 · Συνεχής