CALQUENCE(cαλquενcε)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EL02.

Μηχανισμός δράσης

Η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). H ΒΤΚ είναι ένα μόριο σηματοδότησης του αντιγονικού υποδοχέα των Β-κυττάρων (BCR) και των μονοπατιών των υποδοχέων κυτταροκινών. Στα Β-κύτταρα, η σηματοδότηση από τη ΒΤΚ οδηγεί στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων και απαιτείται για την κυτταρική προσκόλληση, κυκλοφορία και χημειοταξία. Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της, το ACP-5862, σχηματίζουν έναν ομοιοπολικό δεσμό με ένα υπόλειμμα της κυστεΐνης στο ενεργό σημείο BTK, οδηγώντας σε μη αναστρέψιμη απενεργοποίηση της BTK με ελάχιστες αλληλεπιδράσεις εκτός στόχου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων, στους οποίους χορηγήθηκε δόση ακαλαβρουτινίμπης 100 mg δύο φορές την ημέρα, το διάμεσο ποσοστό των δεσμευμένων υποδοχέων BTK στη σταθεροποιημένη κατάσταση ≥ 95% στο περιφερικό αίμα διατηρήθηκε για 12 ώρες, με αποτέλεσμα την απενεργοποίηση της BTK καθόλο το διάστημα χορήγησης της συνιστώμενης δόσης.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε 46 υγιείς άνδρες και γυναίκες σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή εκτεταμένη μελέτη του QT με εικονικό φάρμακο και θετικά δείγματα ελέγχου. Στην υπερθεραπευτική δόση, 4-φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση, το Ακαλαμπρουτινίμπη δεν παρέτεινε το διάστημα QT/QTc σε κανένα κλινικά σημαντικό βαθμό (π.χ., μεγαλύτερο από ή ίσο με 10 ms) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Προκλινικά δεδομένα).

Η φαρμακοκινητική (PK) της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862, μελετήθηκαν σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων. Η ακαλαβρουτινίμπη επιδεινύει αναλογικότητα με τη δόση και τόσο η ακαλαβρουτινίμπη όσο και το ACP-5862 επιδεικνύουν σχεδόν γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων από 75 έως 250 mg. Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση πληθυσμού υποδηλώνει ότι η φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης και του ACP-5862 είναι παρόμοια σε ασθενείς με διαφορετικές κακοήθειες Β-κυττάρων. Στη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων (συμπεριλαμβανομένης της ΧΛΛ), η γεωμετρική μέση ημερήσια επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος με τον χρόνο στη σταθεροποιημένη κατάσταση (AUC24h) και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) για την ακαλαβρουτινίμπη ήταν 1.679 ng-h/ml και 438 ng/ml, αντίστοιχα, και για το ACP-5862 ήταν 4.166 ng-h/ml και 446 ng/ml, αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Ο χρόνος έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) ήταν 0,5-1,5 ώρες για την ακαλαβρουτινίμπη και 1,0 ώρα για το ACP-5862. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του Ακαλαμπρουτινίμπη ήταν 25%.

Επίδραση της τροφής στην ακαλαβρουτινίμπη Σε υγιή άτομα, η χορήγηση εφάπαξ δόσης ακαλαβρουτινίμπης 75 mg με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλών θερμίδων (περίπου 918 θερμίδες, 59 γραμμάρια υδατάνθρακες, 59 γραμμάρια λίπους και 39 γραμμάρια πρωτεΐνης) δεν επηρέασε τη μέση AUC σε σύγκριση με τη χορήγηση δόσης υπό συνθήκες νηστείας. Η Cmax που προέκυψε μειώθηκε κατά 69% και ο Tmax καθυστέρησε 1-2 ώρες.

Κατανομή

Η αναστρέψιμη σύνδεση με την πρωτεΐνη ανθρώπινου πλάσματος ήταν 99,4% για την ακαλαβρουτινίμπη και 98,8% για το ACP-5862. Ο in vitro μέσος λόγος αίματος προς πλάσμα ήταν 0,8 για την ακαλαβρουτινίμπη και 0,7 για το ACP-5862. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν περίπου 34 l για την ακαλαβρουτινίμπη.

Βιομετασχηματισμός/Μεταβολισμός

In vitro, η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από ένζυμα του CYP3A, και, σε ένα μικρό βαθμό, από τη σύζευξη με γλουταθειόνη και την υδρόλυση αμιδίου. Το ACP-5862 ταυτοποιήθηκε ως ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα, ο οποίος μεταβολίστηκε περαιτέρω κυρίως με οξείδωση που διαμεσολαβείται από το CYP3A, με γεωμετρική μέση έκθεση (AUC) που ήταν περίπου 2 έως 3-φορές υψηλότερη από την έκθεση της ακαλαβρουτινίμπης. Το ACP-5862 είναι περίπου 50% λιγότερο δραστικό από την ακαλαβρουτινίμπη σε σχέση με την αναστολή της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK).

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs). In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το ACP-5862 δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs).

Αλληλεπιδράσεις με μεταφορικές πρωτεΐνες

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της BCRP. Ωστόσο, η συγχορήγηση με αναστολείς BCRP είναι απίθανο να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Η συγχορήγηση με έναν αναστολέα OATP1B1/1B3 (ριφαμπίνη 600 mg, εφάπαξ δόση) οδήγησε σε αύξηση της Cmax και της AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 1,2-φορές και 1,4-φορές (N=24, υγιή άτομα), αντίστοιχα, το οποίο δεν είναι κλινικά σημαντικό.

Η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 δεν αναστέλλουν τα P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 και MATE2-K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η ακαλαβρουτινίμπη ενδέχεται να αναστέλλει τη BCRP του εντέρου, ενώ το ACP-5862 ενδέχεται να αναστέλλει τη MATE1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τη MATE1, ενώ το ACP-5862 δεν αναστέλλει τη BCRP σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση ακαλαβρουτινίμπης 100 mg, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2) της ακαλαβρουτινίμπης ήταν 1 έως 2 ώρες. Ο t1/2 του ενεργού μεταβολίτη, ACP-5862, ήταν περίπου 7 ώρες.

Η μέση φαινόμενη από στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 134 l/hr για την ακαλαβρουτινίμπη και 22 l/hr για το ACP-5862 σε ασθενείς με κακοήθειες των Β-κυττάρων.

Μετά από τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης [14C]-ακαλαβρουτινίμπης 100 mg σε υγιή άτομα, το 84% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 12% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα, με λιγότερο από το 2% της δόσης να απεκκρίνεται ως αμετάβλητη ακαλαβρουτινίμπη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία (> 18 ετών), το φύλο, η φυλή (Καυκάσια, Αφρικανική, Αμερικανική) και το σωματικό βάρος δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν πραγματοποιήθηκαν φαρμακοκινητικές μελέτες με Ακαλαμπρουτινίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία Η ακαλαβρουτινίμπη υφίσταται ελάχιστη νεφρική αποβολή. Δεν έχει διεξαχθεί φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική σε 408 άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 60 και 89 ml/min/1,73m2 όπως εκτιμάται από την εξίσωση MDRD), 109 άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 30 και 59 ml/min/1,73 m2) σε σχέση με 192 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR μεγαλύτερος από ή ίσος με 90 ml/min/1,73 m2). Η φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης δεν έχει προσδιοριστεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 29 ml/min/1,73 m2) ή νεφρική δυσλειτουργία που απαιτεί διύλιση. Οι ασθενείς με επίπεδα κρεατινίνης μεγαλύτερα από 2,5 φορές το θεσπισμένο ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) δεν συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία Η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Σε ειδικές μελέτες ηπατικής δυσλειτουργίας (ΗΙ), σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (Ν=6), η έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη (AUC) αυξήθηκε κατά 1,9-φορές, 1,5-φορές και 5,3-φορές σε άτομα με ήπια (Ν=6) (Child-Pugh A), μέτρια (Ν=6) (Child-Pugh B) και σοβαρή (Ν=8) (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα άτομα στην ομάδα της μέτριας HI δεν επηρεάστηκαν σημαντικά στους δείκτες που σχετίζονται με την ικανότητα αποβολής των φαρμάκων, επομένως, η επίδραση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας ήταν πιθανώς υποτιμημένη σε αυτή τη μελέτη. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ ατόμων με ήπια (Ν=79) ή μέτρια (Ν=6) ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5 έως 3-φορές το ULN και οποιοδήποτε τιμή AST) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική (Ν=613) ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και AST εντός ULN) (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EL02. ### Μηχανισμός δράσης Η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). H ΒΤΚ είναι ένα μόριο…