NORDIMET

Η μεθοτρεξάτη αναστέλλει την αναγωγάση του διϋδροφυλλικού οξέος. Οι διϋδροφυλλικές ρίζες πρέπει να αναχθούν σε τετραϋδροφυλλικές ρίζες με το παραπάνω ένζυμο προτού μπορέσουν να χρησιμοποιηθούν σαν μεταφορείς των μονοανθρακικών ομάδων για τη σύνθεση των πουρινικών νουκλεοτιδίων και ριζών θυμιδίνης. Με αυτόν τον τρόπο η μεθοτρεξάτη παρεμβάλλεται στη σύνθεση του DNA, την επιδιόρθωση και αντιγραφή των νουκλεοτιδίων. Έντονα πολλαπλασιαζόμενοι ιστοί όπως τα κακοήθη κύτταρα, ο μυελός των οστών, τα εμβρυϊκά κύτταρα, ο στοματικός και εντερικός βλεννογόνος, και τα κύτταρα της ουροδόχου κύστης, είναι σε γενικές γραμμές πιο ευαίσθητα σε αυτή τη δράση της μεθοτρεξάτης. Όταν ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός στους κακοήθεις ιστούς είναι μεγαλύτερος από ότι στους περισσότερους φυσιολογικούς ιστούς, η μεθοτρεξάτη, μπορεί να ελαττώσει εκλεκτικά τον πολλαπλασιασμό των κακοήθων κυττάρων χωρίς να προκαλέσει μόνιμες βλάβες σε φυσιολογικούς ιστούς.

Ο μηχανισμός δράσης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι άγνωστος, μπορεί να επιδρά στο ανοσοποιητικό σύστημα. Η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες. Η μεθοτρεξάτη χαρακτηρίζεται ως αντιρευματικό φάρμακο που τροποποιεί τη νόσο στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Στη ψωρίαση, ο ρυθμός παραγωγής των επιθηλιακών κυττάρων στο δέρμα είναι αυξημένος, σε σύγκριση με το φυσιολογικό δέρμα. Η διαφορά αυτή στους ρυθμούς αύξησης είναι η βάση για τη χρήση της μεθοτρεξάτης στον έλεγχο της ψωριασικής διεργασίας.

Η χορήγηση μεθοτρεξάτης σε υψηλές δόσεις, που ακολουθείται από τη διάσωση με λευκοβορίνη, χρησιμοποιείται σαν ένα μέρος της θεραπείας ασθενών με μη μεταστατικό οστεοσάρκωμα.

Η βασική αρχή για τη θεραπεία με υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης βασίστηκε στην ιδέα της επιλεκτικής διάσωσης φυσιολογικών ιστών με λευκοβορίνη. Πιο πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης μπορούν επίσης να υπερνικήσουν την αντοχή στη μεθοτρεξάτη που προκαλείται από μείωση της ενεργητικής μεταφοράς, μείωση της συγγένειας με το ένζυμο “αναγωγάση του διϋδροφυλλικού οξέος”, αυξημένα επίπεδα της αναγωγάσης του διϋδροφυλλικού οξέος που είναι αποτέλεσμα γενετικής ενίσχυσης, ή μείωση της πολυγλουταμίνισης της μεθοτρεξάτης. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν είναι γνωστός.

Δύο μελέτες σε παιδιά με όγκους (μία τυχαιοποιημένη και μία μη τυχαιοποιημένη) έδειξαν σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς υποτροπές σε ασθενείς με μη μεταστατικό οστεοσάρκωμα, όταν υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης και θεραπεία διάσωσης με λευκοβορίνη χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά φάρμακα μετά τη χειρουργική εκτομή του αρχικού όγκου. Οι μελέτες αυτές δεν σχεδιάστηκαν για να αποδείξουν την ειδική συνεισφορά της θεραπείας με υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης/διάσωσης με λευκοβορίνη στην αποτελεσματικότητα του συνδυασμού. Παρόλα αυτά, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι υπάρχει τέτοια συνεισφορά από τις αναφορές αντικειμενικής ανταπόκρισης στη θεραπεία, ασθενών με μεταστατικό οστεοσάρκωμα, και από τις αναφορές εκτεταμένης νέκρωσης του όγκου μετά από προεγχειρητική χορήγηση της θεραπείας αυτής σε ασθενείς με μη μεταστατικό οστεοσάρκωμα (βλ. Φαρμακοκινητικές, Αποβολή).

Απορρόφηση

Σε ενήλικες, η απορρόφηση από το στόμα φαίνεται να είναι δοσο-εξαρτώμενη. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε μία έως δύο ώρες. Σε δόσεις 30 mg/m² ή λιγότερο, η μεθοτρεξάτη απορροφάται γενικά καλά με μέση βιοδιαθεσιμότητα περίπου 60%. Η απορρόφηση των δόσεων που υπερβαίνουν τα 80 mg/m² είναι σημαντικά λιγότερη, πιθανώς λόγω κορεσμού. Στα παιδιά με λευχαιμία, η απορρόφηση από το στόμα φαίνεται ότι είναι δοσο-εξαρτώμενη και ποικίλλει πολύ (23% - 95%). Έχει αναφερθεί 20πλάσια διαφορά μεταξύ των υψηλότερων και χαμηλότερων επιπέδων (Cmax: 0,11 έως 2,3 micromolar, μετά από δόση 20 mg/m²). Έχει επίσης αναφερθεί σημαντική διαφορά μεταξύ των ατόμων όσον αφορά στο χρόνο που κάνει το φάρμακο για να φτάσει στη μεγαλύτερη συγκέντρωση (Tmax: 0,67-4 ώρες μετά από μία δόση 15 mg/m²) και στο κλάσμα της δόσης που απορροφήθηκε. Έχει αναφερθεί ότι η απορρόφηση δόσεων μεγαλύτερων από 40 mg/m² είναι σημαντικά μικρότερη από την απορρόφηση χαμηλότερων δόσεων. Η τροφή καθυστερεί την απορρόφηση και ελαττώνει τα επίπεδα της μέγιστης συγκέντρωσης. Γενικά, η μεθοτρεξάτη απορροφάται εντελώς από την παρεντερική οδό χορήγησης. Μετά από ενδομυϊκή ένεση, τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα εμφανίζονται σε 30-60 λεπτά. Όπως και στα παιδιά με λευχαιμία, έχει αναφερθεί μεγάλη διακύμανση μεταξύ των ατόμων, στις συγκεντρώσεις μεθοτρεξάτης στο πλάσμα, σε παιδιά με νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα. Μετά τη χορήγηση μεθοτρεξάτης από του στόματος σε δόσεις από 6,4 έως 11,2 mg/m²/εβδομάδα σε παιδιά με νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι μέσες τιμές των συγκεντρώσεων στο ορό ήταν 0,59 micromolar (διακύμανση από 0,03 έως 1,40) σε 1 ώρα, 0,44 micromolar (διακύμανση από 0,01 έως 1,00 σε 2 ώρες), και 0,29 micromolar (διακύμανση 0,06 έως 0,58) σε 3 ώρες. Σε παιδιά που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη για οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία (6,3 έως 30 mg/m²) ή για νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα (3,75 έως 26,2 mg/m²) ο τελικός χρόνος ημιζωής αναφέρθηκε να κυμαίνεται από 0,7 έως 5,8 ώρες ή από 0,9 έως 2,3 ώρες αντίστοιχα.

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο αρχικός όγκος κατανομής είναι περίπου 0,18 l/kg (18% του βάρους σώματος) και ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 0,4-0,8 l/kg (40% - 80% του βάρους σώματος). Η μεθοτρεξάτη ανταγωνίζεται τις αναχθείσες ρίζες του φυλλικού οξέος για την ενεργητική μεταφορά δια μέσου των κυτταρικών μεμβρανών μέσω μίας ενεργούς διαδικασίας μεταφοράς με ένα μόνο μεταφορέα. Σε συγκέντρωση στο πλάσμα μεγαλύτερη από 100 micromolar, η παθητική διάχυση είναι η σημαντικότερη διαδικασία με την οποία μπορούν να επιτευχθούν αποτελεσματικές ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις. Η μεθοτρεξάτη στον ορό είναι συνδεδεμένη με πρωτεΐνες κατά 50% περίπου. Εργαστηριακές μελέτες αποδεικνύουν ότι μπορεί να εκτοπισθεί από τα λευκώματα του πλάσματος και από ποικίλες ενώσεις όπως σουλφοναμίδες, σαλικυλικά, τετρακυκλίνες, χλωραμφαινικόλη, και φαινυτοΐνη. Η μεθοτρεξάτη σε θεραπευτικές δόσεις δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό όταν δίνεται από το στόμα ή παρεντερικά. Υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μπορεί να επιτευχθούν με ενδορραχιαία χορήγηση. Στους σκύλους, οι συγκεντρώσεις στο ενδοαρθρικό υγρό ύστερα από χορήγηση της δόσης από το στόμα ήταν υψηλότερες στις αρθρώσεις με φλεγμονή, από ότι σε αυτές χωρίς. Αν και τα σαλικυλικά δεν εμποδίζουν αυτή τη διαπερατότητα, προηγούμενη θεραπεία με πρεδνιζόνη ελάττωσε τη διαπερατότητα στις αρθρώσεις με φλεγμονή στο επίπεδο των φυσιολογικών αρθρώσεων.

Μεταβολισμός

Μετά από την απορρόφηση, η μεθοτρεξάτη υφίσταται ηπατικό και ενδοκυτταρικό μεταβολισμό σε πολυγλουταμικές μορφές οι οποίες μπορούν να μετατραπούν σε μεθοτρεξάτη με υδρολυτικά ένζυμα. Αυτά τα πολυγλουταμικά δρουν ως αναστολείς της διϋδροφυλλικής αναγωγάσης και της θυμιδυλικής συνθετάσης. Μικρές ποσότητες των πολυγλουταμικών της μεθοτρεξάτης μπορεί να παραμείνουν στους ιστούς για παρατεταμένες περιόδους. Η κατακράτηση και η παρατεταμένη φαρμακευτική δράση των ενεργών αυτών μεταβολιτών ποικίλλουν μεταξύ των διάφορων κυττάρων, ιστών και όγκων. Ένα μικρό ποσοστό μπορεί να μεταβολιστεί σε 7-υδροξυμεθοτρεξάτη στις δόσεις που συνήθως χορηγούνται. Η συσσώρευση αυτού του μεταβολίτη μπορεί να είναι σημαντική στη θεραπεία υψηλών δόσεων που χρησιμοποιούνται στο οστεογενές σάρκωμα. Η διαλυτότητα της 7-υδροξυμεθοτρεξάτης στο νερό είναι 3-5 φορές χαμηλότερη από την αρχική ουσία. Η μεθοτρεξάτη μεταβολίζεται εν μέρει από την εντερική χλωρίδα μετά από χορήγηση από το στόμα.

Ημιπερίοδος ζωής

Η τελική ημιπερίοδος ζωής που έχει αναφερθεί για τη μεθοτρεξάτη είναι περίπου 3 έως 10 ώρες για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για ψωρίαση, ή ρευματοειδή αρθρίτιδα ή χαμηλή δόση αντινεοπλασματικής θεραπείας (λιγότερο από 30 mg/m²). Για ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης, η τελική ημιπερίοδος ζωής είναι 8 έως 15 ώρες. Σε παιδιά που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη για οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία (6,3 έως 30 mg/m²) ή για νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα (3,75 έως 26,2 mg/m²) ο τελικός χρόνος ημιζωής αναφέρθηκε ότι κυμαίνεται από 0,7 έως 5,8 ώρες ή από 0,9 έως 2,3 ώρες αντίστοιχα.

Αποβολή

Η αποβολή από τους νεφρούς είναι η σημαντικότερη οδός αποβολής και εξαρτάται από τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης. Με την ενδοφλέβια χορήγηση, αποβάλλεται αναλλοίωτο στα ούρα μέσα σε 24 ώρες το 80% - 90% της χορηγούμενης δόσης. Υπάρχει περιορισμένη αποβολή από τα χοληφόρα που υπολογίζεται σε 10% ή λιγότερο της χορηγούμενης δόσης. Θεωρείται ότι υπάρχει εντεροηπατική κυκλοφορία της μεθοτρεξάτης. Η απέκκριση δια των νεφρών γίνεται με σπειραματική διήθηση και ενεργητική σωληναριακή απέκκριση από τους νεφρούς. Μη-γραμμική μείωση λόγω κορεσμού από την επαναρρόφηση από το νεφρό έχει παρατηρηθεί σε ψωριασικούς ασθενείς σε δόσεις 7,5-30 mg. Μείωση της νεφρικής λειτουργίας, και παράλληλη χρήση φαρμάκων όπως τα ασθενή οργανικά οξέα που επίσης υφίστανται σωληναριακή απέκκριση, μπορούν να αυξήσουν σημαντικά τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα. Έχει αναφερθεί άριστη συσχέτιση μεταξύ της κάθαρσης της μεθοτρεξάτης και της κάθαρσης της ενδογενούς κρεατινίνης. Ο ρυθμός κάθαρσης της μεθοτρεξάτης ποικίλλει πολύ και σε υψηλότερες δόσεις είναι γενικά μειωμένος. Η καθυστερημένη κάθαρση του φαρμάκου έχει αναγνωριστεί σαν ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που είναι υπεύθυνοι για την τοξικότητά του. Εκτιμάται ότι η τοξικότητα της μεθοτρεξάτης στους φυσιολογικούς ιστούς εξαρτάται περισσότερο από τη διάρκεια της έκθεσης στο φάρμακο παρά από τα μέγιστα επίπεδα που επιτυγχάνονται. Όταν ένας ασθενής έχει επιβράδυνση της απέκκρισης του φαρμάκου λόγω κατασταλμένης νεφρικής λειτουργίας, διήθησης σε τρίτους χώρους, ή από άλλες αιτίες, οι συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα μπορεί να παραμείνουν αυξημένες για παρατεταμένες περιόδους (βλ. Φαρμακοκινητικές, Απορρόφηση). Η πιθανότητα τοξικότητας λόγω χορήγησης μεγάλης δόσης ή επιβράδυνσης της αποβολής ελαττώνεται με τη χορήγηση λευκοβορίνης κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης της απέκκρισης της μεθοτρεξάτης από το πλάσμα. Ο φαρμακοκινητικός έλεγχος των συγκεντρώσεων της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα μπορεί να βοηθήσει στο να αναγνωριστούν οι ασθενείς εκείνοι που βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για τοξικότητα από μεθοτρεξάτη και να βοηθήσει στον κατάλληλο καθορισμό της δόσης της λευκοβορίνης. Κατευθυντήριες γραμμές για έλεγχο των επιπέδων της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα, και για ρύθμιση της δοσολογίας της λευκοβορίνης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος της τοξικότητας της μεθοτρεξάτης, παρατίθενται στο κεφάλαιο “Δοσολογία”. Η μεθοτρεξάτη έχει ανευρεθεί στο μητρικό γάλα. Η μεγαλύτερη συγκέντρωση που βρέθηκε ποτέ στο ανθρώπινο γάλα έναντι του πλάσματος ήταν 0,08:1.

Επίδραση της τροφής

Η βιοδιαθεσιμότητα της χορηγούμενης από το στόμα μεθοτρεξάτης ελαττώνεται με την τροφή και ιδιαίτερα με τα γαλακτοκομικά προϊόντα.

Απορρόφηση Σε ενήλικες, η απορρόφηση από το στόμα φαίνεται να είναι δοσο-εξαρτώμενη. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε μία έως δύο ώρες. Σε δόσεις 30 mg/m² ή λιγότερο, η μεθοτρεξάτη απορροφάται γενικά καλά με μέση βιοδιαθεσιμότητα…