ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EA06 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ASCIMINIB

Ασιμινίμπη

### Φαρμακοδυναμικές **Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:** Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA06 ### Μηχανισμός δράσης Η ασιμινίμπη είναι ισχυρός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ABL/BCR::ABL1.

Εμπορικά Ονόματα

SCEMBLIX

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C92 Μυελοειδής λευχαιμία

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Χρόνια μυελογενής λευχαιμία

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ασιμινίμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Μυελοκαταστολή

Πρέπει να διενεργείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας και έπειτα μηνιαίως ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυελοκαταστολής. Με βάση τη βαρύτητα της θρομβοπενίας ή/και της ουδετεροπενίας η δόση πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά (βλ. Δοσολογία).
Παγκρεατική τοξικότητα

Τα επίπεδα λιπάσης και αμυλάσης στον ορό πρέπει να αξιολογούνται μηνιαίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασιμινίμπη ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα παγκρεατικής τοξικότητας. Πρέπει να διενεργείται πιο συχνή παρακολούθηση σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας. Αν οι αυξήσεις λιπάσης και αμυλάσης στον ορό συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να εξετάζεται το ενδεχόμενο διενέργειας κατάλληλων διαγνωστικών εξετάσεων για τον αποκλεισμό της παγκρεατίτιδας (βλ. Δοσολογία). Με βάση τη βαρύτητα των αυξήσεων της λιπάσης και της αμυλάσης στον ορό, η δόση πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, να μειώνεται ή να διακόπτεται οριστικά (βλ. Δοσολογία).
Παράταση του διαστήματος QT

Συνιστάται η διενέργεια ενός ηλεκτροκαρδιογραφήματος πριν από την έναρξη της θεραπείας με ασιμινίμπη και η παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά. Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση ασιμινίμπης και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την χορήγηση ασιμινίμπης ταυτοχρόνως με φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοδυναμικές).
Υπέρταση

Η υπέρταση και άλλοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά και να αντιμετωπίζονται με τη χρήση καθιερωμένων θεραπειών κατά την θεραπεία με ασιμινίμπη.
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας B

Πληθυσμόςασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς του ιού

Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με ασιμινίμπη. Οι φορείς του HBV που χρειάζονται θεραπεία με ασιμινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργής λοίμωξης από HBV καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τον τερματισμό της θεραπείας.
Πιθανότητα χαμηλότερης αποτελεσματικότητας με το σχήμα των 80 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το σχήμα των 40 mg δις ημερησίως

Το δοσολογικό σχήμα των 40 mg δις ημερησίως ενδέχεται να είναι πιο αποτελεσματικό από το δοσολογικό σχήμα των 80 mg άπαξ ημερησίως (βλ. Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).
Λακτόζη

Πληθυσμόςασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο

Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο για torsades de pointes (π.χ. βεπριδίλη, χλωροκίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοφαντρίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, πιμοζίδη)
προσοχή

Κίνδυνος για torsades de pointes

ΣύστασηΠρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση.
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, βαλσαμόχορτο)
προσοχή

Μειωμένες συγκεντρώσεις ασιμινίμπης στο πλάσμα (μειωμένη AUCinf κατά 15-34%, Cmax κατά 9-22%)

ΣύστασηΜπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη αποτελεσματικότητα της ασιμινίμπης. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση.
Υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. μιδαζολάμη, φαιντανύλη, αλφεντανίλη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στα υποστρώματα (π.χ. AUCinf και Cmax της μιδαζολάμης κατά 28% και 11% αντίστοιχα)

ΣύστασηΠρέπει να δίνεται προσοχή. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ασιμινίμπης.
Υποστρώματα CYP2C9 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. βαρφαρίνη, φαινυτοΐνη)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στα υποστρώματα (π.χ. AUCinf και Cmax της S-βαρφαρίνης κατά 41% και 8% αντίστοιχα)

ΣύστασηΠροσοχή πρέπει να δίνεται. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης της ασιμινίμπης.
Υποστρώματα BCRP (π.χ. σουλφασαλαζίνη, μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη)
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης στα υποστρώματα BCRP

ΣύστασηΠρέπει να δίνεται προσοχή κατά την παράλληλη χορήγηση.
Υποστρώματα OATP1B (π.χ. ατορβαστατίνη)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στα υποστρώματα (π.χ. AUCinf και Cmax της ατορβαστατίνης κατά 14% και 24% αντίστοιχα).

ΣύστασηΚλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις είναι απίθανο να συμβούν. Πρέπει να δίνεται προσοχή.
Υποστρώματα P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. διγοξίνη, δαμπιγκατράνη, κολχικίνη)
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης στα υποστρώματα P-gp

ΣύστασηΠρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης της ασιμινίμπης.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Λοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού
Λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού
Γρίπη

Αίμα

Θρομβοπενία
Ουδετεροπενία
Αναιμία
Εμπύρετη ουδετεροπενία
Πανκυτταροπενία

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία

Ενδοκρινικό

Υποθυρεοειδισμός

Μεταβολισμός

Δυσλιπιδαιμία
Μειωμένη όρεξη
Υπεργλυκαιμία

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη

Διαταραχές του οφθαλμού

Ξηρός οφθαλμός

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση

Καρδιά

Αίσθημα παλμών

Αγγειακές

Υπέρταση

Αναπνευστικό

Βήχας
Πλευριτική συλλογή
Δύσπνοια

Γενικές

Μη καρδιακό θωρακικό άλγος
Κόπωση
Οίδημα
Πυρεξία

Εργαστηριακές

Αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Γαστρεντερικό

Έμετος
Διάρροια
Ναυτία
Κοιλιακό άλγος
Δυσκοιλιότητα
Παγκρεατίτιδα

Ήπαρ

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός
Κνίδωση

Μυοσκελετικό

Μυοσκελετικό άλγος
Αρθραλγία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσλιπιδαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Μυοσκελετικό άλγος

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Αίσθημα παλμών

Καρδιά

Συχνές
Αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Ήπαρ

Συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Συχνές
Γρίπη

Λοιμώξεις

Συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Κνίδωση

Δέρμα

Συχνές
Λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού

Λοιμώξεις

Συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Συχνές
Μη καρδιακό θωρακικό άλγος

Γενικές

Συχνές
Ξηρός οφθαλμός

Διαταραχές του οφθαλμού

Συχνές
Οίδημα

Γενικές

Συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Πλευριτική συλλογή

Αναπνευστικό

Συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υποθυρεοειδισμός

Ενδοκρινικό

Συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Όχι συχνές
Πανκυτταροπενία

Αίμα

Όχι συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Η ασιμινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για το δυνητικό κίνδυνο προς το έμβρυο αν η ασιμινίμπη χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια λήψης ασιμινίμπης.
Γαλουχία
Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μέρες μετά την διακοπή της θεραπείας με ασιμινίμπη.

Δεν είναι γνωστό εάν η ασιμινίμπη/οι μεταβολίτες απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της ασιμινίμπης στο θηλάζον νεογέννητο/βρέφος ή στην παραγωγή γάλακτος. Εξαιτίας της πιθανότητας για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον νεογέννητο/βρέφος.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της ασιμινίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα.

Σε μελέτες γονιμότητας σε επίμυες η ασιμινίμπη δεν επηρέασε την αναπαραγωγική λειτουργία σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες. Ωστόσο, ανεπιθύμητες ενέργειες στην κινητικότητα και τον αριθμό των σπερματοζωαρίων παρατηρήθηκαν σε επίμυες σε δόσεις των 200 mg/kg/ημέρα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι επιπτώσεις για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστές.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

γενικών υποστηρικτικών μέτρων και συμπτωματικής θεραπείας

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

Συνιστάται οι ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη, κόπωση ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) με πιθανό αντίκτυπο στην ικανότητα ασφαλούς οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων να απέχουν από αυτές τις δραστηριότητες για όσο χρονικό διάστημα συνεχίζονται αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Ασιμινίμπη 20 mg και 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Λακτόζη μονοϋδρική

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460i)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468)

Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Μαγνήσιο στεατικό

Τάλκης (E553b)

Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές

Λεκιθίνη (E322)

Ξανθάνης κόμμι (E415)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Ασιμινίμπη 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μόνο

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Ασιμινίμπη 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μόνο

Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA06

Μηχανισμός δράσης

Η ασιμινίμπη είναι ισχυρός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ABL/BCR::ABL1. Η ασιμινίμπη αναστέλλει την δραστηριότητα της κινάσης ABL1 της πρωτεΐνης σύντηξης BCR::ABL1 στοχεύοντας ειδικά τον μυριστοϋλικό θύλακα της ABL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

In vitro, η ασιμινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης της ABL1 σε τιμές μέσης IC50 κάτω των 3 nanomolar. Σε καρκινικά κύτταρα που προέρχονται από ασθενείς η ασιμινίμπη στοχεύει ειδικά τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που φέρουν την BCR::ABL1 με τιμές IC50 μεταξύ 1 και 25 nanomolar. Σε κύτταρα σχεδιασμένα να εκφράζουν είτε τον άγριο τύπο ή τη μεταλλαγμένη μορφή T315I του BCR::ABL1, η ασιμινίμπη αναστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη με μέσες τιμές IC50 0,61 ± 0,21 και 7,64 ± 3,22 nanomolar, αντίστοιχα.

Σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων αρουραίων για χρόνια μυελογενή λευχαιμία, η ασιμινίμπη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο ανέστειλε την ανάπτυξη των όγκων που περιείχαν είτε τον άγριο τύπο ή την μεταλλαγμένη μορφή T315I του BCR::ABL1, και η υποχώρηση του όγκου παρατηρήθηκε σε δόσεις πάνω από 7,5 mg/kg ή 30 mg/kg δις ημερησίως, αντίστοιχα.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η θεραπεία με ασιμινίμπη συσχετίζεται με σχετιζόμενη με την έκθεση παράταση του διαστήματος QT. Η συσχέτιση μεταξύ συγκέντρωσης ασιμινίμπης και εκτιμώμενης μέσης μεταβολής από το σημείο αναφοράς του διαστήματος QT με διόρθωση Fridericia (ΔQTcF) αξιολογήθηκε σε 239 ασθενείς με Ph+ CML ή Ph+ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) που λάμβαναν ασιμινίμπη σε δόσεις που κυμαίνονταν από 10 ως 280 mg δις ημερησίως και 80 ως 200 mg άπαξ ημερησίως. Το εκτιμώμενο μέσο ΔQTcF ήταν 3,35 ms (ανώτερο όριο του 90% CI: 4,43 ms) για την ασιμινίμπη 40 mg σε δόση δις ημερησίως και 3,64 ms (ανώτερο όριο του 90% CI: 4,68 ms) για την δόση των 80 mg άπαξ ημερησίως (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσθείσα Ph+ CML-CP Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασιμινίμπης στη θεραπεία των ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας μυελογενή λευχαιμία σε χρόνια φάση (Ph+ CML-CP) αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη και ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης III ASC4FIRST. Σε αυτή τη μελέτη συνολικά 405 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε ασιμινίμπη είτε επιλεγμένο από τον ερευνητή αναστολέα τυροσινικής κινάσης (IS TKIs). Πριν από την τυχαιοποίηση, ο ερευνητής επέλεξε τον TKI (ιματινίμπη ή δεύτερης γενιάς [2G] TKI) που θα χρησιμοποιούνταν σε περίπτωση τυχαιοποίησης στο σκέλος σύγκρισης, βάσει των χαρακτηριστικών και των συννοσηροτήτων του ασθενή. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την ομάδα κινδύνου μακροχρόνιας επιβίωσης (ELTS) της Ευρωπαϊκής Μελέτης Θεραπείας και Έκβασης (EUTOS) (χαμηλού, ενδιάμεσου, υψηλού κινδύνου) και την προ-τυχαιοποίησης επιλογή TKI (υποομάδα ιματινίμπης ή 2G TKI). Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία έως ότου παρουσιαστεί μη αποδεκτή τοξικότητα ή αποτυχία της θεραπείας. Οι ασθενείς ήταν 36,8% γυναίκες και 63,2% άντρες, με διάμεση ηλικία τα 51 έτη (εύρος: 18 ως 86 έτη). Από τους 405 ασθενείς, 23,5% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι, ενώ το 6,2% ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι (53,8%), Ασιάτες (44,4%), Μαύροι (1%) και 0,7% άγνωστο. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά εντός των στρωμάτων ιματινίμπης (Ν=203) και 2G TKI (Ν=202) ήταν τα εξής:

Διάμεση ηλικία: 55 έτη και 43 έτη, αντίστοιχα.
ELTS ομάδα υψηλού κινδύνου: 8,4% και 13,9%, αντίστοιχα.
Ομάδα Framingham με υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα: 35,5% και 17,8%, αντίστοιχα. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων ασιμινίμπης και IS TKIs, καθώς και μεταξύ των δύο σκέλων εντός των στρωμάτων ιματινίμπης και 2G TKI. Από τους 405 ασθενείς, 200 έλαβαν ασιμινίμπη, ενώ 201 έλαβαν IS TKI. Από τους 201 ασθενείς που λάμβαναν IS TKI, 99 θεραπεύτηκαν με ιματινίμπη, 49 με νιλοτινίμπη, 42 με ντασατινίμπη και 11 με μποσουτινίμπη. Τέσσερις ασθενείς δεν έλαβαν καμία θεραπεία. Η διάμεση διάρκεια της τυχαιοποιημένης θεραπείας ήταν 26,6 μήνες (εύρος: 0,16 ως 35,58 μήνες) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη και 25 μήνες (εύρος: 0,3 ως 34,53 μήνες) για ασθενείς που λάμβαναν IS TKI. Στις 96 εβδομάδες, το 81,6% των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη και το 60,3% των ασθενών που λάμβαναν IS TKI συνέχιζαν τη θεραπεία.

Αποτελέσματα Η μελέτη είχε πολλαπλούς κύριους στόχους αξιολογώντας τη μείζονοα μοριακή ανταπόκριση (MMR) στις 48 εβδομάδες. Ένας κύριος στόχος αξιολόγησε την ασιμινίμπη σε σύγκριση με τους IS TKIs. Ο άλλος κύριος στόχος αξιολόγησε την ασιμινίμπη σε σύγκριση με τους IS TKIs εντός της υποομάδας της ιματινίμπης. Ο βασικός δευτερεύων στόχος αξιολόγησε την MMR στις 96 εβδομάδες για την ασιμινίμπη, σε σύγκριση τόσο με τους IS-TKIs όσο και με τους IS-TKIs εντός της υποομάδας της ιματινίμπης. Οι δευτερεύοντες στόχοι αξιολόγησαν την MMR στις 48 και 96 εβδομάδες για την ασιμινίμπη σε σύγκριση με τους IS TKIs εντός της υποομάδας 2G TKI.

Οι βασικές εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ASC4FIRST συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ CML-CP (ASC4FIRST)

	IS TKIs¹100-400 mg άπαξ ή δις ημερησίως	Ασιμινίμπη 80 mgάπαξ ημερησίως	Διαφορά (95% CI)²	p-τιμή
Ποσοστό MMR,% (95% CI) στις 48 εβδομάδες
Σύνολο ασθενών (N=201)	49,02(41,97, 56,10)	67,66(60,72, 74,07)	18,88(9,59, 28,17)	<0,001³
Υποομάδα ιματινίμπης (N=101)	40,2(30,61, 50,37)	69,31(59,34, 78,10)	29,55(16,91, 42,18)	<0,001⁴
Υποομάδα 2G TKIs (N=100)	57,84(47,66, 67,56)	66(55,85, 75,18)	8,17(-5,14, 21,47)	Δεν εξετάστηκε επίσημα
Ποσοστό MMR,% (95% CI) στις 96 εβδομάδες
Σύνολο ασθενών (N=201)	51,96(44,87, 58,99)	74,13(67,50, 80,03)	22,42(13,55, 31,29)	<0,001³
Υποομάδα ιματινίμπης (N=101)	47,06(37,10, 57,20)	76,24(66,74, 84,14)	29,68(17,57, 41,79)	<0,001⁴
Υποομάδα 2G TKIs (N=100)	56,86(46,68, 66,63)	72(62,13, 80,52)	15,14(2,32, 27,95)	Δεν εξετάστηκε επίσημα
Συντομογραφίες: MMR, μείζων μοριακή ανταπόκριση (BCR::ABL1IS ≤0,1%); IS TKIs, αναστολέα τυροσινικής κινάσης επιλεγμένο από τον ερευνητή; 2G TKIs, δεύτερης γενιάς αναστολέα τυροσινικής κινάσης; PRS TKI, προ-τυχαιοποίησης επιλογή TKI.
¹ IS TKIs περιλαμβάνει ιματινίμπη (400 mg άπαξ ημερησίως) και 2G TKIs, i.e. νιλοτινίμπη (300 mg δις ημερησίως), ντασατινίμπη (100 mg άπαξ ημερησίως) ή μποσουτινίμπη (400 mg άπαξ ημερησίως).
² Εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας κοινή διαφορά κινδύνου με στρωματοποίηση με βάση την PRS TKI και των ομάδων κινδύνου ELTS κατά την έναρξη.
³ Προσαρμοσμένη p- τιμή με χρήση Cochran-Mantel-Haenszel μονόπλευρου ελέγχου με στρωματοποίηση με βάση την PRS TKI και των ομάδων κινδύνου ELTS κατά την έναρξη.
⁴ Προσαρμοσμένη p- τιμή με χρήση Cochran-Mantel-Haenszel μονόπλευρου ελέγχου με στρωματοποίηση με βάση τις ομάδες κινδύνου ELTS κατά την έναρξη.

Ο διάμεσος χρόνος επίτευξης MMR σε ασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός της υποομάδας ιματινίμπης και IS TKI εντός της υποομάδας 2G TKI ήταν: 24,3 εβδομάδες (95% CI: 24,1 ως 24,6 εβδομάδες), 36,4 εβδομάδες (95% CI: 36,1 ως 48,6 εβδομάδες), 48,6 εβδομάδες (95% CI: 36 ως 60,0 εβδομάδες) και 36,1 εβδομάδες (95% CI: 24,4 ως 48,1 εβδομάδες), αντίστοιχα. Τα ποσοστά MMR στις 96 εβδομάδες ανά ομάδα κινδύνου ELTS σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός της υποομάδας ιματινίμπης και IS TKIs εντός της υποομάδας 2G TKIs ήταν: 80,3%, 64,8%, 62,5% και 67,2% για χαμηλό κίνδυνο, αντίστοιχα· 66,1%, 35,1%, 23,3% και 48,2% για ενδιάμεσο κίνδυνο, αντίστοιχα· 60,9%, 22,7%, 12,5% και 28,6% για υψηλό κίνδυνο, αντίστοιχα.

Έως τις 96 εβδομάδες, η MR4.0 που επιτεύχθηκε από ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός της υποομάδας ιματινίμπης και IS TKIs εντός της υποομάδας 2G TKIs ήταν: 52,7%, 34,3%, 28,4% και 40,2%, αντίστοιχα. Έως τις 96 εβδομάδες, η MR4.5 που επιτεύχθηκε από ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός της υποομάδας ιματινίμπης και IS TKIs εντός της υποομάδας 2G TKIs ήταν: 36,3%, 21,6%, 15,7% και 27,5%, αντίστοιχα.

Ο λόγος επικινδυνότητας για τον χρόνο ως τη διακοπή της θεραπείας της μελέτης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (TTDAE) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη έναντι 2G TKIs και ασιμινίμπη έναντι ιματινίμπης είναι 0,46 (95% CI: 0,215, 0,997) και 0,38 (95% CI: 0,178, 0,818), αντίστοιχα. Η πιθανότητα διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τους πρώτους 24 μήνες θεραπείας ήταν 5,5% (95% CI: 2,9, 9,3), 13,1% (95% CI: 7,4, 20,6) και 12,7% (95% CI: 7,1, 20) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη, ιματινίμπη και 2G TKIs, αντίστοιχα.

Ph+ CML-CP που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασιμινίμπης στη θεραπεία των ασθενών με Ph+ CML-CP με αποτυχία θεραπείας ή δυσανεξία σε δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη και ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης III ASCEMBL. Η αντίσταση στον τελευταίο αναστολέα τυροσινικής κινάσης ορίστηκε ως οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: αποτυχία επίτευξης είτε αιματολογικής είτε κυτταρογενετικής ανταπόκρισης στους 3 μήνες, BCR::ABL1 (στη Διεθνή Κλίμακα, IS) >10% στους 6 μήνες ή αργότερα, >65% Ph+ μεταφάσεις στους 6 μήνες ή >35% στους 12 μήνες ή αργότερα, απώλεια πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (CHR), μερικής κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (PCyR), πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR) ή μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR) οποιαδήποτε χρονική στιγμή, νέες μεταλλάξεις BCR::ABL1 που δυνητικά προκαλούν αντίσταση στο υπό μελέτη φαρμακευτικό προϊόν ή κλωνική εξέλιξη σε Ph+ μεταφάσεις οποιαδήποτε χρονική στιγμή. Η δυσανεξία στον τελευταίο TKI ορίστηκε ως μη αιματολογικές τοξικότητες μη ανταποκρινόμενες στη βέλτιστη αντιμετώπιση ή ως αιματολογικές τοξικότητες που επανεμφανίζονται μετά από τη μείωση δόσης στη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση.

Σε αυτή τη μελέτη συνολικά 233 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την κατάσταση μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (MCyR) κατά την έναρξη ώστε να λάβουν είτε ασιμινίμπη 40 mg δις ημερησίως (N=157) ή βοσουτινίμπη 500 mg άπαξ ημερησίως (N=76). Οι ασθενείς με γνωστή παρουσία των μεταλλάξεων T315I ή/και V299L σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν από την ένταξη στη μελέτη δεν συμπεριλήφθηκαν στην ASCEMBL. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα ή αποτυχία θεραπείας.

Οι ασθενείς με Ph+ CML-CP που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs ήταν στο 51,5% γυναίκες και 48,5% άντρες, με διάμεση ηλικία τα 52 έτη (εύρος: 19 ως 83 έτη). Από τους 233 ασθενείς, 18,9% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι, ενώ το 2,6% ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι (74,7%), Ασιάτες (14,2%) και Μαύροι (4,3%). Από τους 233 ασθενείς, το 80,7% και το 18% είχαν κατάσταση λειτουργικότητας 0 ή 1 αντίστοιχα κατά ECOG (Easten Cooperative Oncology Group). Οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει 2, 3, 4, 5 ή περισσότερες γραμμές θεραπείας με TKI ήταν 48,1%, 31,3%, 14,6% και 6%, αντίστοιχα.

Η διάμεση διάρκεια της τυχαιοποιημένης θεραπείας ήταν 156 εβδομάδες (εύρος: 0,1 ως 256,3 εβδομάδες) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη και 30,5 εβδομάδες (εύρος: 1 ως 239,3 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν βοσουτινίμπη.

Αποτελέσματα Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό MMR στις 24 εβδομάδες και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό MMR στις 96 εβδομάδες. Η MMR ορίζεται ως BCR::ABL1 IS αναλογία ≤0.1%. Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό CCyR στις 24 και 96 εβδομάδες, οριζόμενο ως απουσία Ph+ μετάφασης στο μυελό των οστών κατά την εξέταση ελάχιστου αριθμού 20 μεταφάσεων.

Οι βασικές εκβάσεις αποτελεσματικότητας από την μελέτη ASCEMBL συνοψίζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ASCEMBL)

	Ασιμινίμπη40 mgδις ημερησίως	Βοσουτινίμπη500 mgάπαξημερησίως	Διαφορά(95% CI)¹	p-τιμή
Ποσοστό MMR,% (95% CI) στις 24 εβδομάδες	25,48(18,87, 33,04)	13,16(6,49, 22,87)	12,24(2,19, 22,30)	0,029²
Ποσοστό MMR,% (95% CI) στις 96 εβδομάδες	37,58(29,99, 45,65)	15,79(8,43, 25,96)	21,74(10,53, 32,95)	0,001²
Ποσοστό CCyR,% (95% CI) στις 24 εβδομάδες³	40,78(31,20, 50,90)	24,19(14,22, 36,74)	17,30(3,62, 30,99)	Δεν εξετάστηκε επίσημα
Ποσοστό CCyR,% (95% CI) στις 96 εβδομάδες³	39,81(30,29, 49,92)	16,13(8,02, 27,67)	23,87(10,3, 37,43)	Δεν εξετάστηκε επίσημα
¹ Με προσαρμογή ως προς την κατάσταση μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης κατά την έναρξη.
² Cochran-Mantel-Haenszel αμφίπλευρος έλεγχος με στρωματοποίηση με βάση την κατάσταση μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης κατά την έναρξη.
³ Ανάλυση CCyR με βάση τους ασθενείς που δεν ήταν σε CCyR κατά την έναρξη.

Τα κύρια και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν τα μόνα που ελέγχθηκαν επίσημα για στατιστική σημαντικότητα σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Στην ASCEMBL, στο 12,7% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη και στο 13,2% των ασθενών που έλαβαν βοσουτινίμπη εντοπίστηκαν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις BCR::ABL1 κατά την έναρξη. MMR στις 24 εβδομάδες παρατηρήθηκε στο 35,3% και το 24.8% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη με ή χωρίς καμία μετάλλαξη BCR::ABL1 κατά την έναρξη, αντίστοιχα. MMR στις 24 εβδομάδες παρατηρήθηκε στο 25% και το 11,1% των ασθενών που έλαβαν βοσουτινίμπη με ή χωρίς μετάλλαξη κατά την έναρξη, αντίστοιχα. Το ποσοστό MMR στις 24 εβδομάδες σε ασθενείς στους οποίους η τυχαιοποιημένη θεραπεία αντιπροσώπευε την τρίτη, τέταρτη ή πέμπτη γραμμή TKI ήταν 29,3%, 25%, και 16,1% σε ασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη και 20%, 13,8%, και 0% σε ασθενείς που έλαβαν βοσουτινίμπη, αντίστοιχα. Το εκτιμώμενο ποσοστό Kaplan-Meier των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη και διατήρησαν την MMR για τουλάχιστον 120 εβδομάδες ήταν 97% (95% CI: 88,6, 99,2).

Αξιολόγηση των δοσολογικών σχημάτων 80 mg άπαξ ημερησίως και 40 mg δις ημερησίως σε Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs στη μελέτη A2302 (ASC4OPT) Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασιμινίμπης 40 mg δις ημερησίως και 80 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης φάσης III, μελέτη βελτιστοποίησης θεραπείας A2302 (ASC4OPT). Σε αυτή τη μελέτη 169 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 είτε στο 40 mg δις ημερησίως (n=85) είτε στο 80 mg άπαξ ημερησίως (n=84). Ο κύριος στόχος ήταν η εκτίμηση της συνολικής MMR της ασιμινίμπης στις 48 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ASC4OPT)

	Ασιμινίμπη40 mg διςημερησίως και80 mg άπαξημερησίως	Ασιμινίμπη40 mgδις ημερησίως	Ασιμινίμπη80 mgάπαξ ημερησίως	Διαφορά(95%CI)²	p-τιμή
Ποσοστό MMR,%(95% CI)¹ στις48 εβδομάδες	38,46(31,09, 46,24)	42,35(31,70, 53,55)	34,52(24,48, 45,69)	-7,83(-22,45, 6,79)	Δεν εξετάστηκε επίσημα
¹ 95% CI κατά Clopper-Pearson για τα ποσοστά ανταπόκρισης.
² Μη στρωματοποιημένο 95% CI κατά Wald.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ασιμινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην χρόνια μυελογενή λευχαιμία (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Η ασιμινίμπη απορροφάται ταχέως ενώ το διάμεσο μέγιστο επίπεδο πλάσματος (Tmax) επιτυγχάνεται 2 ως 3 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση, ανεξαρτήτως της δόσης. Ο γεωμετρικός μέσος (geoCV%) της Cmax, της AUCtau και Cmin σε σταθερή κατάσταση είναι 793 ng/ml (49%), 5.262 ngh/ml (48%) και 263 ng/ml (68%), αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση ασιμινίμπης στην ημερήσια δόση 40 mg δις ημερησίως. Ο γεωμετρικός μέσος (geoCV%) της Cmax, της AUCtau και Cmin σε σταθερή κατάσταση είναι 1.781 ng/ml (23%), 15.112 ngh/ml (28%) και 193 ng/ml (40%), αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση ασιμινίμπης στην ημερήσια δόση 80 mg άπαξ ημερησίως. Τα μοντέλα PBPK προβλέπουν ότι η απορρόφηση της ασιμινίμπης είναι περίπου 100%, ενώ η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 73%. Η βιοδιαθεσιμότητα της ασιμινίμπης μπορεί να μειωθεί κατά τη συγχορήγηση από του στόματος φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη ως έκδοχο. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ενός πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης που περιέχει υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη σε σύνολο 8 g ανά δόση με δόση 40 mg ασιμινίμπης μείωσε την AUCinf της ασιμινίμπης κατά 40,2% σε υγιή άτομα.

Επίδραση της τροφής Η κατανάλωση φαγητού μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ασιμινίμπης και ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά να έχει υψηλότερο αντίκτυπο στην φαρμακοκινητική της ασιμινίμπης από ό,τι ένα γεύμα με χαμηλά λιπαρά. Το AUC της ασιμινίμπης μειώνεται κατά 62,3% με ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά και κατά 30% με ένα γεύμα με χαμηλά λιπαρά σε σύγκριση με κατάσταση νηστείας (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ασιμινίμπης σε σταθερή κατάσταση είναι 111 λίτρα με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η ασιμινίμπη διανέμεται κυρίως στο πλάσμα με μέση αναλογία αίμα-προς-πλάσμα 0,58, ανεξάρτητα από τη δόση με βάση in vitro δεδομένα. Η ασιμινίμπη δεσμεύεται κατά 97,3% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ανεξάρτητα από τη δόση.

Βιομετασχηματισμός Η ασιμινίμπη μεταβολίζεται κυρίως μέσω της διαμεσολαβούμενης μέσω του CYP3A4 οξείδωσης, και της διαμεσολαβούμενης μέσω των UGT2B7- και UGT2B17 γλυκουρονιδίωσης. Η ασιμινίμπη είναι το βασικό συστατικό που κυκλοφορεί στο πλάσμα (92,7% της χορηγούμενης δόσης).

Αποβολή Η ασιμινίμπη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων με ελάχιστη συνεισφορά στη νεφρική οδό. Ογδόντα και 11% της δόσης ασιμινίμπης εντοπίστηκαν στα κόπρανα και στα ούρα στα υγιή άτομα, αντίστοιχα, μετά την από του στόματος χορήγηση άπαξ δόσης 80 mg ασιμινίμπης σεσημασμένης με [14C]. Η αποβολή στα κόπρανα της αμετάβλητης ασιμινίμπης αντιπροσωπεύει το 56,7% της χορηγούμενης δόσης. Η ασιμινίμπη απεκκρίνεται με χολική έκκριση μέσω της πρωτεΐνης BCRP (πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού). Η από του στόματος συνολική κάθαρση (CL/F) ασιμινίμπης είναι 7 l/ώρα μετά από συνολική ημερήσια δόση των 80 mg, με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ασιμινίμπης είναι μεταξύ 7 και 15 ώρες στα 80 mg συνολικής ημερήσιας δόσης.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η ασιμινίμπη επιδεικνύει μια ελαφριά υπερβολικά δυσανάλογη αύξηση δόσης στην έκθεση σε σταθερή κατάσταση (AUC και Cmax) στο εύρος δόσης των 10 ως 200 mg που χορηγούνται άπαξ ή δις ημερησίως. Το γεωμετρικό ποσοστό μέσης συσσώρευσης είναι περίπου διπλάσιο. Οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών στη δις ημερησίως δόση των 40 mg.

Αξιολόγηση της σχέσης έκθεσης-απόκρισης για τα δοσολογικά σχήματα 40 mg δις ημερησίως και 80 mg άπαξ ημερησίως Με βάση την μοντελοποίηση της σχέσης έκθεσης-απόκρισης από την μελέτη A2302 (ASC4OPT) σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs, προβλέφθηκε 3% αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό MMR στις 48 εβδομάδες για 40 mg δις ημερησίως (42,6% [95% CI: 38,4, 46]) σε σχέση με τα 80 mg άπαξ ημερησίως (39,6% [95% CI: 35,4, 43]) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).

In vitro αξιολόγηση της πιθανότητας αλληλεπίδρασης φαρμάκων Η ασιμινίμπη μεταβολίζεται από αρκετά μονοπάτια, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων CYP3A4, UGT2B7 και UGT2B17 και απεκκρίνεται από τις χοληφόρες οδούς μέσω του μεταφορέα BCRP. Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν τα μονοπάτια CYP3A4, UGT και/ή BCRP μπορεί να μεταβάλλουν την έκθεση στην ασιμινίμπη.

Ένζυμα CYP450 και UGT In vitro, η ασιμινίμπη αναστέλλει αναστρέψιμα τα CYP3A4/5, CYP2C9 και UGT1A1 σε συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτεύχθηκαν σε δόση των 40 mg δις ημερησίως. Η ασιμινίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4/5 και του CYP2C9 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Μεταφορείς Η ασιμινίμπη είναι υπόστρωμα των BCRP και P-gp. Η ασιμινίμπη αναστέλλει τις BCRP, P-gp και OATP1B με τιμές Ki 24, 22 και 2 micromolar, αντίστοιχα. Με βάση τα μοντέλα PBPK, η ασιμινίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που αποτελούν υποστρώματα των P-gp και BCRP μεταφορέων.

Ειδικοί πληθυσμοί Φύλο, φυλή, σωματικό βάρος Η συστημική έκθεση στην ασιμινίμπη δεν επηρεάζεται από το φύλο, την φυλή ή το σωματικό βάρος σε κανένα κλινικά σημαντικό βαθμό.

Νεφρική δυσλειτουργία Διενεργήθηκε μια μελέτη αφιερωμένη στη νεφρική δυσλειτουργία που συμπεριέλαβε 6 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (απόλυτος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [aGFR] ≥90 ml/λεπτό) και 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που δεν χρειάζεται αιμοκάθαρση (aGFR 15 ως <30 ml/λεπτό). Οι AUCinf και Cmax της ασιμινίμπης αυξήθηκαν κατά 56% και 8%, αντίστοιχα, σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, μετά από χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης 40 mg ασιμινίμπης (βλ. Δοσολογία). Τα μοντέλα φαρμακοκινητικής πληθυσμού δείχνουν μια αύξηση στη διάμεση AUC0-24h σε σταθερή κατάσταση με ασιμινίμπη κατά 11,5% σε άτομα με ήπια ως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Διενεργήθηκε μια μελέτη αφιερωμένη στην ηπατική δυσλειτουργία που συμπεριέλαβε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A βαθμολογία 5-6), μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B βαθμολογία 7-9) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C βαθμολογία 10-15). Η AUCinf της ασιμινίμπης αυξήθηκε κατά 22%, 3% και 66% σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, μετά από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 40 mg ασιμινίμπης (βλ. Δοσολογία).

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Στους περισσότερους ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ), η πρόοδος της νόσου οφείλεται κυρίως σε μετατόπιση του χρωμοσώματος Φιλαδέλφειας που δημιουργεί ένα ογκογόνο συντηγμένο γονίδιο, το BCR-ABL1, μεταξύ των γονιδίων BCR…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA06 ### Μηχανισμός δράσης Η ασιμινίμπη είναι ισχυρός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ABL/BCR::ABL1. Η ασιμινίμπη…

Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Η ασιμινίμπη απορροφάται ταχέως ενώ το διάμεσο μέγιστο επίπεδο πλάσματος (Tmax) επιτυγχάνεται 2 ως 3 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση, ανεξαρτήτως της δόσης. Ο γεωμετρικός μέσος (geoCV%) της Cmax, της AUCtau και…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Η ασκιμι_νι_μπη μεταβολίζεται αμελητέα, με την αμετάβλητη μητρική ουσία να αποτελεί το κύριο συστατικό του φαρμάκου στο πλάσμα (~93%) και κατά την απέκκριση (~57% στα κόπρανα). Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι οι M30.5, M44 και…

Απέκκριση

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η διάμεση τιμή Tmax της ασκιμι_νι_μπης μετά από από του στόματος χορήγηση είναι 2,5 ώρες. Σε δόση 80mg μία φορά ημερησίως, η σταθερή Cmax και AUCtau ήταν 1781 ng/mL και 15112 ng.h/mL, αντίστοιχα. Σε δόση 40mg δύο φορές…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας και έπειτα μηνιαίως ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Κάλιο ορού (K⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	πριν από τη χορήγηση ασιμινίμπης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Μαγνήσιο ορού (Mg²⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	πριν από τη χορήγηση ασιμινίμπης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Έλεγχος HBV	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	πριν από την έναρξη της θεραπείας	—
Κλινική παρακολούθηση (ενεργή λοίμωξη HBV)	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τον τερματισμό της θεραπείας	Φορείς HBV

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	τακτικά	—
Καρδιαγγειακός κίνδυνος	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	τακτικά	—
Κλινική παρακολούθηση (γενική)	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	—
		—	—
		—	Ιστορικό παγκρεατίτιδας
Αμυλάση ορού	more_horizΆλλο / λοιπά	μηνιαίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασιμινίμπη ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Λιπάση ορού	more_horizΆλλο / λοιπά	μηνιαίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασιμινίμπη ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η ασκιμι_νι_μπη ασκεί τη θεραπευτική της δράση αναστέλλοντας μια ογκογόνο πρωτεΐνη που είναι υπεύθυνη για τον πολλαπλασιασμό της ΧΜΛ. Μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα μία ή δύο φορές την ημέρα, ανάλογα με την πάθηση που αντιμετωπίζεται. Αυξάνοντας τη συνολική ημερήσια δόση 5-πλάσια σε σύγκριση με την τυπική θεραπεία (80mg ημερησίως έναντι 400mg ημερησίως), μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της Ph+ ΧΜΛ με τη μετάλλαξη T315I, μια τυπικά ανθεκτική στη θεραπεία παραλλαγή της νόσου. Όπως και με πολλούς άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, η θεραπεία με ασκιμι_νι_μπη μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες μορφές μυελοκαταστολής, συμπεριλαμβανομένης της θρομβοπενίας και της ουδετεροπενίας. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται εργαστηριακά συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές δόσης με βάση τη σοβαρότητα των παρατηρούμενων επιδράσεων. Οι ασθενείς μπορεί επίσης να εμφανίσουν παγκρεατική και/ή καρδιαγγειακή τοξικότητα, και οι δύο απαιτούν στενή παρακολούθηση και ενδέχεται να απαιτούν προσαρμογές δόσης σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Στους περισσότερους ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ), η πρόοδος της νόσου οφείλεται κυρίως σε μετατόπιση του χρωμοσώματος Φιλαδέλφειας που δημιουργεί ένα ογκογόνο συντηγμένο γονίδιο, το BCR-ABL1, μεταξύ των γονιδίων BCR και ABL1. Αυτό το συντηγμένο γονίδιο παράγει μια συντηγμένη πρωτεΐνη, την BCR-ABL1, η οποία παρουσιάζει αυξημένη δραστικότητα τυροσινικής κινάσης και μετασχηματισμού που συμβάλλουν στον πολλαπλασιασμό της ΧΜΛ. Η ασκιμι_νι_μπη είναι ένας αλλοστερικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL1. Συνδέεται με την μυριστοϋλική θύλακα (myristoyl pocket) του τμήματος ABL1 της συντηγμένης πρωτεΐνης και την κλειδώνει σε μια ανενεργή διαμόρφωση, αποτρέποντας την ογκογόνο δράση της.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η διάμεση τιμή Tmax της ασκιμι_νι_μπης μετά από από του στόματος χορήγηση είναι 2,5 ώρες. Σε δόση 80mg μία φορά ημερησίως, η σταθερή Cmax και AUCtau ήταν 1781 ng/mL και 15112 ng.h/mL, αντίστοιχα. Σε δόση 40mg δύο φορές ημερησίως, η σταθερή Cmax και AUCtau ήταν 793 ng/mL και 5262 ng.h/mL, αντίστοιχα. Σε δόση 200mg δύο φορές ημερησίως (για τη θεραπεία μεταλλάξεων T315I), η σταθερή Cmax και AUCtau ήταν 5642 ng/mL και 37547 ng.h/mL, αντίστοιχα. Σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας, η ταυτόχρονη χορήγηση ασκιμι_νι_μπης με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε την AUC και Cmax κατά 62% και 68%, αντίστοιχα, και η ταυτόχρονη χορήγηση με γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε την AUC και Cmax κατά 30% και 35%, αντίστοιχα.

Η ασκιμι_νι_μπη απεκκρίνεται μέσω χολικής έκκρισης που διευκολύνεται από τους μεταφορείς της πρωτεΐνης ανθεκτικής στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Μετά από από του στόματος χορήγηση, περίπου το 80% και το 11% μιας δόσης ασκιμι_νι_μπης ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Η αμετάβλητη μητρική ουσία αντιπροσώπευε το 57% του υλικού του φαρμάκου που ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 2,5% στα ούρα.

Σε κατάσταση σταθερής κατάστασης, ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ασκιμι_νι_μπης είναι 151 L.

Η συνολική φαινομενική κάθαρση της ασκιμι_νι_μπης είναι 6,7 L/h σε συνολική ημερήσια δόση 80mg και 4,1 L/h σε δόση 200mg δύο φορές ημερησίως.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

In vitro, η ασκιμι_νι_μπη συνδέεται κατά 97% με πρωτεΐνες του πλάσματος, αν και οι συγκεκριμένες πρωτεΐνες με τις οποίες συνδέεται δεν είναι σαφείς.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η ασκιμι_νι_μπη μεταβολίζεται αμελητέα, με την αμετάβλητη μητρική ουσία να αποτελεί το κύριο συστατικό του φαρμάκου στο πλάσμα (~93%) και κατά την απέκκριση (~57% στα κόπρανα). Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι οι M30.5, M44 και M29.5, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 5%, 2% και 0,4% της συνολικής χορηγούμενης δόσης, αντίστοιχα. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της ασκιμι_νι_μπης μεσολαβείται από το CYP3A4, και η γλυκουρονιδίωση της ασκιμι_νι_μπης μεσολαβείται από τις UGT2B7 και UGT2B17.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ασκιμι_νι_μπης είναι 5,5 ώρες όταν χορηγείται σε δόση 40mg δύο φορές ημερησίως και 9,0 ώρες όταν χορηγείται σε δόση 200mg δύο φορές ημερησίως.

MeSH classification

expand_more

Κατάταξη MeSH

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

5.5-9.0 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

97%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 3 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

72165228

Μοριακός τύπος

C20H18ClF2N5O3

Μοριακό βάρος

449.8

IUPAC

N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide

InChIKey

VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατάταξη MeSH

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.