SCEMBLIX

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA06

Μηχανισμός δράσης

Η ασιμινίμπη είναι ισχυρός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ABL/BCR::ABL1. Η ασιμινίμπη αναστέλλει την δραστηριότητα της κινάσης ABL1 της πρωτεΐνης σύντηξης BCR::ABL1 στοχεύοντας ειδικά τον μυριστοϋλικό θύλακα της ABL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

In vitro, η ασιμινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης της ABL1 σε τιμές μέσης IC50 κάτω των 3 nanomolar. Σε καρκινικά κύτταρα που προέρχονται από ασθενείς η ασιμινίμπη στοχεύει ειδικά τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που φέρουν την BCR::ABL1 με τιμές IC50 μεταξύ 1 και 25 nanomolar. Σε κύτταρα σχεδιασμένα να εκφράζουν είτε τον άγριο τύπο ή τη μεταλλαγμένη μορφή T315I του BCR::ABL1, η ασιμινίμπη αναστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη με μέσες τιμές IC50 0,61 ± 0,21 και 7,64 ± 3,22 nanomolar, αντίστοιχα.

Σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων αρουραίων για χρόνια μυελογενή λευχαιμία, η ασιμινίμπη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο ανέστειλε την ανάπτυξη των όγκων που περιείχαν είτε τον άγριο τύπο ή την μεταλλαγμένη μορφή T315I του BCR::ABL1, και η υποχώρηση του όγκου παρατηρήθηκε σε δόσεις πάνω από 7,5 mg/kg ή 30 mg/kg δις ημερησίως, αντίστοιχα.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η θεραπεία με ασιμινίμπη συσχετίζεται με σχετιζόμενη με την έκθεση παράταση του διαστήματος QT. Η συσχέτιση μεταξύ συγκέντρωσης ασιμινίμπης και εκτιμώμενης μέσης μεταβολής από το σημείο αναφοράς του διαστήματος QT με διόρθωση Fridericia (ΔQTcF) αξιολογήθηκε σε 239 ασθενείς με Ph+ CML ή Ph+ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) που λάμβαναν ασιμινίμπη σε δόσεις που κυμαίνονταν από 10 ως 280 mg δις ημερησίως και 80 ως 200 mg άπαξ ημερησίως. Το εκτιμώμενο μέσο ΔQTcF ήταν 3,35 ms (ανώτερο όριο του 90% CI: 4,43 ms) για την ασιμινίμπη 40 mg σε δόση δις ημερησίως και 3,64 ms (ανώτερο όριο του 90% CI: 4,68 ms) για την δόση των 80 mg άπαξ ημερησίως (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσθείσα Ph+ CML-CP Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασιμινίμπης στη θεραπεία των ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας μυελογενή λευχαιμία σε χρόνια φάση (Ph+ CML-CP) αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη και ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης III ASC4FIRST. Σε αυτή τη μελέτη συνολικά 405 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε ασιμινίμπη είτε επιλεγμένο από τον ερευνητή αναστολέα τυροσινικής κινάσης (IS TKIs). Πριν από την τυχαιοποίηση, ο ερευνητής επέλεξε τον TKI (ιματινίμπη ή δεύτερης γενιάς [2G] TKI) που θα χρησιμοποιούνταν σε περίπτωση τυχαιοποίησης στο σκέλος σύγκρισης, βάσει των χαρακτηριστικών και των συννοσηροτήτων του ασθενή. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την ομάδα κινδύνου μακροχρόνιας επιβίωσης (ELTS) της Ευρωπαϊκής Μελέτης Θεραπείας και Έκβασης (EUTOS) (χαμηλού, ενδιάμεσου, υψηλού κινδύνου) και την προ-τυχαιοποίησης επιλογή TKI (υποομάδα ιματινίμπης ή 2G TKI). Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία έως ότου παρουσιαστεί μη αποδεκτή τοξικότητα ή αποτυχία της θεραπείας. Οι ασθενείς ήταν 36,8% γυναίκες και 63,2% άντρες, με διάμεση ηλικία τα 51 έτη (εύρος: 18 ως 86 έτη). Από τους 405 ασθενείς, 23,5% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι, ενώ το 6,2% ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι (53,8%), Ασιάτες (44,4%), Μαύροι (1%) και 0,7% άγνωστο. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά εντός των στρωμάτων ιματινίμπης (Ν=203) και 2G TKI (Ν=202) ήταν τα εξής:

• Διάμεση ηλικία: 55 έτη και 43 έτη, αντίστοιχα.
• ELTS ομάδα υψηλού κινδύνου: 8,4% και 13,9%, αντίστοιχα.
• Ομάδα Framingham με υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα: 35,5% και 17,8%, αντίστοιχα. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων ασιμινίμπης και IS TKIs, καθώς και μεταξύ των δύο σκέλων εντός των στρωμάτων ιματινίμπης και 2G TKI. Από τους 405 ασθενείς, 200 έλαβαν ασιμινίμπη, ενώ 201 έλαβαν IS TKI. Από τους 201 ασθενείς που λάμβαναν IS TKI, 99 θεραπεύτηκαν με ιματινίμπη, 49 με νιλοτινίμπη, 42 με ντασατινίμπη και 11 με μποσουτινίμπη. Τέσσερις ασθενείς δεν έλαβαν καμία θεραπεία. Η διάμεση διάρκεια της τυχαιοποιημένης θεραπείας ήταν 26,6 μήνες (εύρος: 0,16 ως 35,58 μήνες) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη και 25 μήνες (εύρος: 0,3 ως 34,53 μήνες) για ασθενείς που λάμβαναν IS TKI. Στις 96 εβδομάδες, το 81,6% των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη και το 60,3% των ασθενών που λάμβαναν IS TKI συνέχιζαν τη θεραπεία.

Αποτελέσματα Η μελέτη είχε πολλαπλούς κύριους στόχους αξιολογώντας τη μείζονοα μοριακή ανταπόκριση (MMR) στις 48 εβδομάδες. Ένας κύριος στόχος αξιολόγησε την ασιμινίμπη σε σύγκριση με τους IS TKIs. Ο άλλος κύριος στόχος αξιολόγησε την ασιμινίμπη σε σύγκριση με τους IS TKIs εντός της υποομάδας της ιματινίμπης. Ο βασικός δευτερεύων στόχος αξιολόγησε την MMR στις 96 εβδομάδες για την ασιμινίμπη, σε σύγκριση τόσο με τους IS-TKIs όσο και με τους IS-TKIs εντός της υποομάδας της ιματινίμπης. Οι δευτερεύοντες στόχοι αξιολόγησαν την MMR στις 48 και 96 εβδομάδες για την ασιμινίμπη σε σύγκριση με τους IS TKIs εντός της υποομάδας 2G TKI.

Οι βασικές εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ASC4FIRST συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ CML-CP (ASC4FIRST)

Ο διάμεσος χρόνος επίτευξης MMR σε ασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός της υποομάδας ιματινίμπης και IS TKI εντός της υποομάδας 2G TKI ήταν: 24,3 εβδομάδες (95% CI: 24,1 ως 24,6 εβδομάδες), 36,4 εβδομάδες (95% CI: 36,1 ως 48,6 εβδομάδες), 48,6 εβδομάδες (95% CI: 36 ως 60,0 εβδομάδες) και 36,1 εβδομάδες (95% CI: 24,4 ως 48,1 εβδομάδες), αντίστοιχα. Τα ποσοστά MMR στις 96 εβδομάδες ανά ομάδα κινδύνου ELTS σε ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός της υποομάδας ιματινίμπης και IS TKIs εντός της υποομάδας 2G TKIs ήταν: 80,3%, 64,8%, 62,5% και 67,2% για χαμηλό κίνδυνο, αντίστοιχα· 66,1%, 35,1%, 23,3% και 48,2% για ενδιάμεσο κίνδυνο, αντίστοιχα· 60,9%, 22,7%, 12,5% και 28,6% για υψηλό κίνδυνο, αντίστοιχα.

Έως τις 96 εβδομάδες, η MR4.0 που επιτεύχθηκε από ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός της υποομάδας ιματινίμπης και IS TKIs εντός της υποομάδας 2G TKIs ήταν: 52,7%, 34,3%, 28,4% και 40,2%, αντίστοιχα. Έως τις 96 εβδομάδες, η MR4.5 που επιτεύχθηκε από ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη, IS TKIs, IS TKIs εντός της υποομάδας ιματινίμπης και IS TKIs εντός της υποομάδας 2G TKIs ήταν: 36,3%, 21,6%, 15,7% και 27,5%, αντίστοιχα.

Ο λόγος επικινδυνότητας για τον χρόνο ως τη διακοπή της θεραπείας της μελέτης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (TTDAE) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη έναντι 2G TKIs και ασιμινίμπη έναντι ιματινίμπης είναι 0,46 (95% CI: 0,215, 0,997) και 0,38 (95% CI: 0,178, 0,818), αντίστοιχα. Η πιθανότητα διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τους πρώτους 24 μήνες θεραπείας ήταν 5,5% (95% CI: 2,9, 9,3), 13,1% (95% CI: 7,4, 20,6) και 12,7% (95% CI: 7,1, 20) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη, ιματινίμπη και 2G TKIs, αντίστοιχα.

Ph+ CML-CP που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασιμινίμπης στη θεραπεία των ασθενών με Ph+ CML-CP με αποτυχία θεραπείας ή δυσανεξία σε δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη και ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης III ASCEMBL. Η αντίσταση στον τελευταίο αναστολέα τυροσινικής κινάσης ορίστηκε ως οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: αποτυχία επίτευξης είτε αιματολογικής είτε κυτταρογενετικής ανταπόκρισης στους 3 μήνες, BCR::ABL1 (στη Διεθνή Κλίμακα, IS) >10% στους 6 μήνες ή αργότερα, >65% Ph+ μεταφάσεις στους 6 μήνες ή >35% στους 12 μήνες ή αργότερα, απώλεια πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (CHR), μερικής κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (PCyR), πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR) ή μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR) οποιαδήποτε χρονική στιγμή, νέες μεταλλάξεις BCR::ABL1 που δυνητικά προκαλούν αντίσταση στο υπό μελέτη φαρμακευτικό προϊόν ή κλωνική εξέλιξη σε Ph+ μεταφάσεις οποιαδήποτε χρονική στιγμή. Η δυσανεξία στον τελευταίο TKI ορίστηκε ως μη αιματολογικές τοξικότητες μη ανταποκρινόμενες στη βέλτιστη αντιμετώπιση ή ως αιματολογικές τοξικότητες που επανεμφανίζονται μετά από τη μείωση δόσης στη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση.

Σε αυτή τη μελέτη συνολικά 233 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την κατάσταση μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (MCyR) κατά την έναρξη ώστε να λάβουν είτε ασιμινίμπη 40 mg δις ημερησίως (N=157) ή βοσουτινίμπη 500 mg άπαξ ημερησίως (N=76). Οι ασθενείς με γνωστή παρουσία των μεταλλάξεων T315I ή/και V299L σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν από την ένταξη στη μελέτη δεν συμπεριλήφθηκαν στην ASCEMBL. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα ή αποτυχία θεραπείας.

Οι ασθενείς με Ph+ CML-CP που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs ήταν στο 51,5% γυναίκες και 48,5% άντρες, με διάμεση ηλικία τα 52 έτη (εύρος: 19 ως 83 έτη). Από τους 233 ασθενείς, 18,9% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι, ενώ το 2,6% ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι (74,7%), Ασιάτες (14,2%) και Μαύροι (4,3%). Από τους 233 ασθενείς, το 80,7% και το 18% είχαν κατάσταση λειτουργικότητας 0 ή 1 αντίστοιχα κατά ECOG (Easten Cooperative Oncology Group). Οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει 2, 3, 4, 5 ή περισσότερες γραμμές θεραπείας με TKI ήταν 48,1%, 31,3%, 14,6% και 6%, αντίστοιχα.

Η διάμεση διάρκεια της τυχαιοποιημένης θεραπείας ήταν 156 εβδομάδες (εύρος: 0,1 ως 256,3 εβδομάδες) για ασθενείς που λάμβαναν ασιμινίμπη και 30,5 εβδομάδες (εύρος: 1 ως 239,3 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν βοσουτινίμπη.

Αποτελέσματα Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό MMR στις 24 εβδομάδες και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό MMR στις 96 εβδομάδες. Η MMR ορίζεται ως BCR::ABL1 IS αναλογία ≤0.1%. Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό CCyR στις 24 και 96 εβδομάδες, οριζόμενο ως απουσία Ph+ μετάφασης στο μυελό των οστών κατά την εξέταση ελάχιστου αριθμού 20 μεταφάσεων.

Οι βασικές εκβάσεις αποτελεσματικότητας από την μελέτη ASCEMBL συνοψίζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ASCEMBL)

Τα κύρια και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν τα μόνα που ελέγχθηκαν επίσημα για στατιστική σημαντικότητα σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Στην ASCEMBL, στο 12,7% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη και στο 13,2% των ασθενών που έλαβαν βοσουτινίμπη εντοπίστηκαν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις BCR::ABL1 κατά την έναρξη. MMR στις 24 εβδομάδες παρατηρήθηκε στο 35,3% και το 24.8% των ασθενών που έλαβαν ασιμινίμπη με ή χωρίς καμία μετάλλαξη BCR::ABL1 κατά την έναρξη, αντίστοιχα. MMR στις 24 εβδομάδες παρατηρήθηκε στο 25% και το 11,1% των ασθενών που έλαβαν βοσουτινίμπη με ή χωρίς μετάλλαξη κατά την έναρξη, αντίστοιχα. Το ποσοστό MMR στις 24 εβδομάδες σε ασθενείς στους οποίους η τυχαιοποιημένη θεραπεία αντιπροσώπευε την τρίτη, τέταρτη ή πέμπτη γραμμή TKI ήταν 29,3%, 25%, και 16,1% σε ασθενείς που έλαβαν ασιμινίμπη και 20%, 13,8%, και 0% σε ασθενείς που έλαβαν βοσουτινίμπη, αντίστοιχα. Το εκτιμώμενο ποσοστό Kaplan-Meier των ασθενών που λάμβαναν ασιμινίμπη και διατήρησαν την MMR για τουλάχιστον 120 εβδομάδες ήταν 97% (95% CI: 88,6, 99,2).

Αξιολόγηση των δοσολογικών σχημάτων 80 mg άπαξ ημερησίως και 40 mg δις ημερησίως σε Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs στη μελέτη A2302 (ASC4OPT) Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασιμινίμπης 40 mg δις ημερησίως και 80 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης φάσης III, μελέτη βελτιστοποίησης θεραπείας A2302 (ASC4OPT). Σε αυτή τη μελέτη 169 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 είτε στο 40 mg δις ημερησίως (n=85) είτε στο 80 mg άπαξ ημερησίως (n=84). Ο κύριος στόχος ήταν η εκτίμηση της συνολικής MMR της ασιμινίμπης στις 48 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ASC4OPT)

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ασιμινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην χρόνια μυελογενή λευχαιμία (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Η ασιμινίμπη απορροφάται ταχέως ενώ το διάμεσο μέγιστο επίπεδο πλάσματος (Tmax) επιτυγχάνεται 2 ως 3 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση, ανεξαρτήτως της δόσης. Ο γεωμετρικός μέσος (geoCV%) της Cmax, της AUCtau και Cmin σε σταθερή κατάσταση είναι 793 ng/ml (49%), 5.262 ngh/ml (48%) και 263 ng/ml (68%), αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση ασιμινίμπης στην ημερήσια δόση 40 mg δις ημερησίως. Ο γεωμετρικός μέσος (geoCV%) της Cmax, της AUCtau και Cmin σε σταθερή κατάσταση είναι 1.781 ng/ml (23%), 15.112 ngh/ml (28%) και 193 ng/ml (40%), αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση ασιμινίμπης στην ημερήσια δόση 80 mg άπαξ ημερησίως. Τα μοντέλα PBPK προβλέπουν ότι η απορρόφηση της ασιμινίμπης είναι περίπου 100%, ενώ η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 73%. Η βιοδιαθεσιμότητα της ασιμινίμπης μπορεί να μειωθεί κατά τη συγχορήγηση από του στόματος φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη ως έκδοχο. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ενός πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης που περιέχει υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη σε σύνολο 8 g ανά δόση με δόση 40 mg ασιμινίμπης μείωσε την AUCinf της ασιμινίμπης κατά 40,2% σε υγιή άτομα.

Επίδραση της τροφής Η κατανάλωση φαγητού μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ασιμινίμπης και ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά να έχει υψηλότερο αντίκτυπο στην φαρμακοκινητική της ασιμινίμπης από ό,τι ένα γεύμα με χαμηλά λιπαρά. Το AUC της ασιμινίμπης μειώνεται κατά 62,3% με ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά και κατά 30% με ένα γεύμα με χαμηλά λιπαρά σε σύγκριση με κατάσταση νηστείας (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ασιμινίμπης σε σταθερή κατάσταση είναι 111 λίτρα με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η ασιμινίμπη διανέμεται κυρίως στο πλάσμα με μέση αναλογία αίμα-προς-πλάσμα 0,58, ανεξάρτητα από τη δόση με βάση in vitro δεδομένα. Η ασιμινίμπη δεσμεύεται κατά 97,3% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ανεξάρτητα από τη δόση.

Βιομετασχηματισμός Η ασιμινίμπη μεταβολίζεται κυρίως μέσω της διαμεσολαβούμενης μέσω του CYP3A4 οξείδωσης, και της διαμεσολαβούμενης μέσω των UGT2B7- και UGT2B17 γλυκουρονιδίωσης. Η ασιμινίμπη είναι το βασικό συστατικό που κυκλοφορεί στο πλάσμα (92,7% της χορηγούμενης δόσης).

Αποβολή Η ασιμινίμπη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων με ελάχιστη συνεισφορά στη νεφρική οδό. Ογδόντα και 11% της δόσης ασιμινίμπης εντοπίστηκαν στα κόπρανα και στα ούρα στα υγιή άτομα, αντίστοιχα, μετά την από του στόματος χορήγηση άπαξ δόσης 80 mg ασιμινίμπης σεσημασμένης με [14C]. Η αποβολή στα κόπρανα της αμετάβλητης ασιμινίμπης αντιπροσωπεύει το 56,7% της χορηγούμενης δόσης. Η ασιμινίμπη απεκκρίνεται με χολική έκκριση μέσω της πρωτεΐνης BCRP (πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού). Η από του στόματος συνολική κάθαρση (CL/F) ασιμινίμπης είναι 7 l/ώρα μετά από συνολική ημερήσια δόση των 80 mg, με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ασιμινίμπης είναι μεταξύ 7 και 15 ώρες στα 80 mg συνολικής ημερήσιας δόσης.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η ασιμινίμπη επιδεικνύει μια ελαφριά υπερβολικά δυσανάλογη αύξηση δόσης στην έκθεση σε σταθερή κατάσταση (AUC και Cmax) στο εύρος δόσης των 10 ως 200 mg που χορηγούνται άπαξ ή δις ημερησίως. Το γεωμετρικό ποσοστό μέσης συσσώρευσης είναι περίπου διπλάσιο. Οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών στη δις ημερησίως δόση των 40 mg.

Αξιολόγηση της σχέσης έκθεσης-απόκρισης για τα δοσολογικά σχήματα 40 mg δις ημερησίως και 80 mg άπαξ ημερησίως Με βάση την μοντελοποίηση της σχέσης έκθεσης-απόκρισης από την μελέτη A2302 (ASC4OPT) σε ασθενείς με Ph+ CML-CP που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKIs, προβλέφθηκε 3% αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό MMR στις 48 εβδομάδες για 40 mg δις ημερησίως (42,6% [95% CI: 38,4, 46]) σε σχέση με τα 80 mg άπαξ ημερησίως (39,6% [95% CI: 35,4, 43]) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).

In vitro αξιολόγηση της πιθανότητας αλληλεπίδρασης φαρμάκων Η ασιμινίμπη μεταβολίζεται από αρκετά μονοπάτια, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων CYP3A4, UGT2B7 και UGT2B17 και απεκκρίνεται από τις χοληφόρες οδούς μέσω του μεταφορέα BCRP. Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν τα μονοπάτια CYP3A4, UGT και/ή BCRP μπορεί να μεταβάλλουν την έκθεση στην ασιμινίμπη.

Ένζυμα CYP450 και UGT In vitro, η ασιμινίμπη αναστέλλει αναστρέψιμα τα CYP3A4/5, CYP2C9 και UGT1A1 σε συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτεύχθηκαν σε δόση των 40 mg δις ημερησίως. Η ασιμινίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4/5 και του CYP2C9 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Μεταφορείς Η ασιμινίμπη είναι υπόστρωμα των BCRP και P-gp. Η ασιμινίμπη αναστέλλει τις BCRP, P-gp και OATP1B με τιμές Ki 24, 22 και 2 micromolar, αντίστοιχα. Με βάση τα μοντέλα PBPK, η ασιμινίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που αποτελούν υποστρώματα των P-gp και BCRP μεταφορέων.

Ειδικοί πληθυσμοί Φύλο, φυλή, σωματικό βάρος Η συστημική έκθεση στην ασιμινίμπη δεν επηρεάζεται από το φύλο, την φυλή ή το σωματικό βάρος σε κανένα κλινικά σημαντικό βαθμό.

Νεφρική δυσλειτουργία Διενεργήθηκε μια μελέτη αφιερωμένη στη νεφρική δυσλειτουργία που συμπεριέλαβε 6 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (απόλυτος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [aGFR] ≥90 ml/λεπτό) και 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που δεν χρειάζεται αιμοκάθαρση (aGFR 15 ως <30 ml/λεπτό). Οι AUCinf και Cmax της ασιμινίμπης αυξήθηκαν κατά 56% και 8%, αντίστοιχα, σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, μετά από χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης 40 mg ασιμινίμπης (βλ. Δοσολογία). Τα μοντέλα φαρμακοκινητικής πληθυσμού δείχνουν μια αύξηση στη διάμεση AUC0-24h σε σταθερή κατάσταση με ασιμινίμπη κατά 11,5% σε άτομα με ήπια ως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Διενεργήθηκε μια μελέτη αφιερωμένη στην ηπατική δυσλειτουργία που συμπεριέλαβε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A βαθμολογία 5-6), μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B βαθμολογία 7-9) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C βαθμολογία 10-15). Η AUCinf της ασιμινίμπης αυξήθηκε κατά 22%, 3% και 66% σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, μετά από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 40 mg ασιμινίμπης (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA06 ### Μηχανισμός δράσης Η ασιμινίμπη είναι ισχυρός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ABL/BCR::ABL1. Η ασιμινίμπη…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Η ασιμινίμπη απορροφάται ταχέως ενώ το διάμεσο μέγιστο επίπεδο πλάσματος (Tmax) επιτυγχάνεται 2 ως 3 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση, ανεξαρτήτως της δόσης. Ο γεωμετρικός μέσος (geoCV%) της Cmax, της AUCtau και…