ABRAXANE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, φυτικά αλκαλοειδή και άλλα φυσικά προϊόντα, ταξάνες, κωδικός ATC: L01CD01

Μηχανισμός δράσης

Η πακλιταξέλη είναι ένας παράγοντας αντι-μικροσωληνίσκων που προάγει τη συνάθροιση μικροσωληνίσκων από διμερή τουμπουλίνης και σταθεροποιεί τους μικροσωληνίσκους μέσω αποτροπής του αποπολυμερισμού. Αυτή η σταθεροποίηση έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της φυσιολογικής δυναμικής αναδιοργάνωσης του δικτύου μικροσωληνίσκων που είναι απαραίτητη για τη ζωτικής σημασίας ενδιάμεση φάση και τις μιτωτικές κυτταρικές λειτουργίες. Επιπλέον, η πακλιταξέλη οδηγεί στη δημιουργία μη φυσιολογικών διατάξεων ή «δεσμών» μικροσωληνίσκων καθ’ όλη τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου, καθώς και πολλαπλών αστέρων μικροσωληνίσκων κατά τη διάρκεια της μίτωσης. Το Πακλιταξέλη περιέχει νανοσωματίδια ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης μεγέθους περίπου 130 nm, όπου η πακλιταξέλη είναι παρούσα σε μια μη-κρυσταλλική άμορφη κατάσταση. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, τα νανοσωματίδια διαχωρίζονται ταχέως σε διαλυτά σύμπλοκα πακλιταξέλης συνδεδεμένη με αλβουμίνη μεγέθους περίπου 10 nm. Η αλβουμίνη είναι γνωστή ως μεσολαβητής ενδοθηλιακής διακυττάρωσης διαμέσου καβεοσωμάτων των συστατικών του πλάσματος και μελέτες in vitro επέδειξαν ότι η παρουσία αλβουμίνης ενισχύει τη μεταφορά της πακλιταξέλης μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων. Διατυπώνεται η υπόθεση ότι για αυτή την ενισχυμένη διαενδοθηλιακή μεταφορά διαμέσου καβεοσωμάτων μεσολαβεί ο υποδοχέας gp-60 της αλβουμίνης και ότι υπάρχει ενισχυμένη συσσώρευση πακλιταξέλης στην περιοχή του όγκου λόγω της Εκκρινόμενης Πρωτεΐνης Πλούσιας Οξεϊκά σε Κυστεΐνη που δεσμεύεται με τη αλβουμίνη (πρωτεΐνη SPARC).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Καρκίνος του μαστού Διατίθενται δεδομένα από 106 ασθενείς που προέκυψαν από δύο ανοιχτές μελέτες μονού σκέλους και από 454 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία τυχαιοποιημένης συγκριτικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ, για να υποστηρίξουν τη χρήση των νανοσωματιδίων ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης στο μεταστατικό καρκίνο του μαστού.

Ανοιχτές μελέτες μονού σκέλους Σε μία μελέτη, τα νανοσωματίδια ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης χορηγήθηκαν ως έγχυση διαρκείας 30 λεπτών σε δόση 175 mg/m2 σε 43 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Η δεύτερη δοκιμή χρησιμοποίησε μια δόση των 300 mg/m2 σε έγχυση 30 λεπτών σε 63 ασθενείς. Οι κύκλοι θεραπείας χορηγήθηκαν σε διαστήματα 3 εβδομάδων. Τα ποσοστά απόκρισης σε όλους τους ασθενείς ήταν 39,5% και 47,6%, αντίστοιχα. Ο μέσος χρόνος εξέλιξης της νόσου ήταν 5,3 μήνες και 6,1 μήνες.

Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη Αυτή η πολυκεντρική δοκιμή συνέκρινε πακλιταξέλη σε διαλύτη 175 mg/m2 έναντι νανοσωματιδίων ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης 260 mg/m2 σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία κάθε 3 εβδομάδες. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν στατιστικά σημαντικά υπέρ της πακλιταξέλης-αλβουμίνης.

Αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος Μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη συνέκρινε νανοσωματίδια ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης/γεμσιταβίνης έναντι μονοθεραπείας με γεμσιταβίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος. Τα νανοσωματίδια ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης χορηγήθηκαν σε δόση 125 mg/m2 ακολουθούμενη από γεμσιταβίνη 1.000 mg/m2 τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών. Υπήρξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση (OS) και στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) για το συνδυασμό.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη συνέκρινε νανοσωματίδια ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη έναντι πακλιταξέλης σε διαλύτη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Τα νανοσωματίδια ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης χορηγήθηκαν σε δόση 100 mg/m2 τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 21 ημερών, με καρβοπλατίνη AUC = 6 mg-min/ml την Ημέρα 1. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερο για το σκέλος των νανοσωματιδίων ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης/καρβοπλατίνης. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην PFS και OS, αλλά πληρούνταν τα κριτήρια μη κατωτερότητας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία). Μελέτη Φάσης 1/2 σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους έδειξε ότι τα νανοσωματίδια ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης ως μονοθεραπεία δεν έχει σημαντική κλινική δραστικότητα, ούτε όφελος επιβίωσης που να δικαιολογεί την περαιτέρω ανάπτυξη στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της συνολικής πακλιταξέλης μετά από εγχύσεις 30 και 180 λεπτών νανοσωματιδίων ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης σε επίπεδα δόσης από 80 έως 375 mg/m2 καθορίστηκαν στις κλινικές μελέτες. Η έκθεση στην πακλιταξέλη (AUC) αυξήθηκε γραμμικά από 2.653 έως 16.736 ng.hr/ml μετά από δόση από 80 έως 300 mg/m2. Σε μια μελέτη, η κάθαρση της πακλιταξέλης στο πλάσμα με τα νανοσωματίδια ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης ήταν μεγαλύτερη (43%) απ’ ό,τι μετά από έγχυση πακλιταξέλης σε διαλύτη και ο όγκος κατανομής ήταν επίσης μεγαλύτερος (53%). Δεν υπήρχαν διαφορές στους τελικούς χρόνους ημιζωής. Σε μια μελέτη επαναλαμβανόμενης δόσης με 12 ασθενείς, οι διακυμάνσεις μεταξύ των ασθενών στο AUC ήταν 19%. Δεν υπήρχε ένδειξη συσσώρευσης της πακλιταξέλης με πολλαπλά σχήματα θεραπείας.

Κατανομή

Μετά από χορήγηση νανοσωματιδίων ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης, η πακλιταξέλη κατανέμεται ομοιόμορφα μέσα στα κύτταρα του αίματος και το πλάσμα και δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (94%). Το κλάσμα ελεύθερης πακλιταξέλης ήταν σημαντικά ψηλότερο με τα νανοσωματίδια ανθρώπινης αλβουμίνης ορού-πακλιταξέλης (6,2%) σε σύγκριση με την πακλιταξέλη με διαλύτη (2,3%). Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ο ολικός όγκος κατανομής είναι περίπου 1.741 L. Ο μεγάλος όγκος κατανομής υποδηλώνει εκτεταμένη εξωαγγειακή κατανομή και/ή πρόσδεση της πακλιταξέλης στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η πακλιταξέλη μεταβολίζεται κυρίως σε 6α-υδροξυπακλιταξέλη και σε δύο ήσσονες μεταβολίτες, 3’-p-υδροξυπακλιταξέλη και 6α-3’-p-διυδροξυπακλιταξέλη. Ο σχηματισμός αυτών των υδροξυλιωμένων μεταβολιτών καταλύεται από τα CYP2C8, CYP3A4, και αμφότερα τα ισοένζυμα CYP2C8 και CYP3A4, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, μετά από έγχυση 260 mg/m2, η μέση τιμή της συνολικής απέκκρισης αναλλοίωτης δραστικής ουσίας στα ούρα ήταν ίση με το 4% της συνολικής δόσης, υποδεικνύοντας εκτεταμένη μη νεφρική κάθαρση. Η πακλιταξέλη απομακρύνεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού και χολικής απέκκρισης. Στο εύρος της κλινικής δόσης των 80 έως 300 mg/m2, η μέση κάθαρση της πακλιταξέλης στο πλάσμα κυμαίνεται από 13 έως 30 L/h/m2 και η μέση τελική ημιζωή κυμαίνεται από 13 έως 27 ώρες.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη > 1 έως ≤ 1,5 x ULN) δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης. Ασθενείς με μέτρια (συνολική χολερυθρίνη > 1,5 έως ≤ 3 x ULN) ή σοβαρή (συνολική χολερυθρίνη > 3 έως ≤ 5 x ULN) ηπατική δυσλειτουργία παρουσιάζουν μείωση 22% έως 26% στο μέγιστο ρυθμό αποβολής της πακλιταξέλης και αύξηση περίπου 20% στη μέση AUC της πακλιταξέλης. Η ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει καμία επίδραση στη μέση Cmax της πακλιταξέλης. Η αποβολή της πακλιταξέλης δείχνει αντίστροφη συσχέτιση με τη συνολική χολερυθρίνη και θετική συσχέτιση με τη αλβουμίνη του ορού. Δεν διατίθενται φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς με συνολική χολερυθρίνη > 5 x ULN ή για ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 έως < 90 ml/min) δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στο μέγιστο ρυθμό αποβολής και τη συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) της πακλιταξέλης. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι ανεπαρκή για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και δεν διατίθενται για ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου.

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν επηρεάζει σημαντικά το μέγιστο ρυθμό αποβολής και τη συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) της πακλιταξέλης. Φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά μοντέλα υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών μπορεί να είναι πιο επιρρεπείς στην ανάπτυξη ουδετεροπενίας εντός του πρώτου κύκλου θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης προσδιορίστηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η έκθεση στην πακλιταξέλη αυξήθηκε με την υψηλότερη δοσολογία και η εβδομαδιαία έκθεση στο φάρμακο ήταν υψηλότερη απ’ ό,τι σε ενήλικες ασθενείς. Στη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) των 240 mg/m2, η μέση κάθαρση ήταν 19,1 L/h και ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 13,5 ώρες.

Άλλοι ενδογενείς παράγοντες

Το φύλο, η φυλή και ο τύπος των συμπαγών όγκων δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) της πακλιταξέλης. Ασθενείς βάρους 50 kg είχαν περίπου 25% χαμηλότερη AUC πακλιταξέλης από εκείνους με βάρος 75 kg. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι ασαφής.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, φυτικά αλκαλοειδή και άλλα φυσικά προϊόντα, ταξάνες, κωδικός ATC: L01CD01 ### Μηχανισμός δράσης Η πακλιταξέλη είναι ένας παράγοντας αντι-μικροσωληνίσκων που προάγει τη συνάθροιση μικροσωληνίσκων…