ESCITALOPRAM GRINDEKS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντικαταθλιπτικά, εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, κωδικός ATC: N 06 AB 10

Μηχανισμός δράσης

Η εσιταλοπράμη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (5-HT) με υψηλή συγγένεια για την κύρια θέση σύνδεσης. Επίσης, συνδέεται με την αλλοστερική θέση σύνδεσης της μεταφορικής πρωτεΐνης της σεροτονίνης με 1000 φορές μικρότερη συγγένεια. Η εσιταλοπράμη έχει μηδενική ή πολύ χαμηλή συγγένεια για έναν αριθμό υποδοχέων περιλαμβανομένων των υποδοχέων 5-HT1A, 5-HT2, DA D1 και D2, των α1-, α2-, β-αδρενεργικών υποδοχέων, της ισταμίνης H1, των μουσκαρινικών χολινεργικών, της βενζοδιαζεπίνης και των υποδοχέων οπιοειδών. Η αναστολή της επαναπρόσληψης της 5-ΗΤ είναι ο μόνος πιθανός μηχανισμός δράσης που εξηγεί τις φαρμακολογικές και κλινικές επιδράσεις της εσιταλοπράμης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ΗΚΓατος σε υγειή άτομα, η μεταβολή από την αρχική μέτρηση στο QTc (διόρθωση Fridericia) ήταν 4,3 ms (90% ΔΕ: 2,2, 6,4) στη δόση των 10 mg/ημέρα και 10,7 ms (90% ΔΕ: 8,6, 12,8) υπερθεραπευτική δόση των 30 mg/ημέρα (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Υπερδοσολογία).

Κλινική αποτελεσματικότητα

Μείζον Καταθλιπτικό Επεισόδιο Η εσιταλοπράμη έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματική στην αγωγή της οξείας φάσης του μείζονος καταθλιπτικού επεισοδίου σε τρεις από τις τέσσερις διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μικρής διάρκειας (8 εβδομάδων) μελέτες. Σε μια μακροχρόνια μελέτη για την πρόληψη υποτροπών, 274 ασθενείς ανταποκρίθηκαν κατά τη διάρκεια των αρχικών 8 εβδομάδων ανοιχτής θεραπείας με εσιταλοπράμη 10 ή 20 mg/ημέρα, τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν με εσιταλοπράμη στην ίδια δόση, ή σε εικονικό φάρμακο, για μέχρι και 36 εβδομάδες. Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν εσιταλοπράμη παρέμειναν για σημαντικά μεγαλύτερο χρονικό διάστημα ελεύθεροι υποτροπών κατά τη διάρκεια των ακόλουθων 36 εβδομάδων σε σύγκριση με εκείνους που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Διαταραχή Κοινωνικού Άγχους Η εσιταλοπράμη ήταν αποτελεσματική και στις τρεις βραχυχρόνιες (12 εβδομάδων) μελέτες καθώς και στην 6 μηνών διάρκειας μελέτη για την πρόληψη των υποτροπών στους ασθενείς με διαταραχή κοινωνικού άγχους που ανταποκρίθηκαν. Σε μια μελέτη 24 εβδομάδων καθορισμού της δόσης, καταδείχθηκε η αποτελεσματικότητα των 5, 10 και 20 mg εσιταλοπράμης.

Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή Η εσιταλοπράμη σε δόσεις 10 mg και 20 mg/ημέρα ήταν αποτελεσματική και στις τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Στα συγκεντρωτικά δεδομένα από τρεις μελέτες με παρόμοιο σχεδιασμό που συμμετείχαν 421 ασθενείς σε αγωγή με εσιταλοπράμη και 419 ασθενείς σε αγωγή με εικονικό φάρμακο, ποσοστό 47,5% και 28,9%, αντίστοιχα, ανταποκρίθηκε και 37,1% και 20,8% παρουσίασαν πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων. Σταθερή επίδραση παρατηρήθηκε από την εβδομάδα 1. Διατήρηση της αποτελεσματικότητας της εσιταλοπράμης σε δόση 20 mg/ημέρα καταδείχτηκε σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη συντήρησης του θεραπευτικού αποτελέσματος, διάρκειας 24 έως 76 εβδομάδων, σε 375 ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί στην αγωγή κατά την αρχική ανοιχτή φάση της μελέτης διάρκειας 12 εβδομάδων.

Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, κλινική μελέτη, τα 20 mg/ημέρα εσιταλοπράμης σημείωσαν διαφορά από το εικονικό φάρμακο στη συνολική βαθμολογία της κλίμακας Y-BOCS μετά από 12 εβδομάδες. Μετά από 24 εβδομάδες, αμφότερες οι δόσεις των 10 και 20 mg/ημέρα εσιταλοπράμης ήσαν αποτελεσματικότερες συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η πρόληψη της υποτροπής καταδείχτηκε για τα 10 και 20 mg/ημέρα της εσιταλοπράμης σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην εσιταλοπράμη σε μία 16 εβδομάδων, ανοικτής φάσης περίοδο και οι οποίοι στη συνέχεια εντάχθηκαν σε διάρκειας 24 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση είναι σχεδόν πλήρης και ανεξάρτητη από τη λήψη τροφής. [Ο μέσος χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης (mean Tmax) είναι 4 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις). Όπως και για το ρακεμικό μίγμα της σιταλοπράμης, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εσιταλοπράμης αναμένεται να είναι περίπου 80%.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd,β/F) μετά την από του στόματος χορήγηση είναι περίπου 12 έως 26 l/kg. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι κάτω από 80% για την εσιταλοπράμη και τους κύριους μεταβολίτες της.

Βιομετασχηματισμός

Η εσιταλοπράμη μεταβολίζεται στο ήπαρ και μετατρέπεται στον απομεθυλιωμένο και στον δισ-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη της. Και οι δυο αυτοί μεταβολίτες είναι φαρμακολογικά δραστικοί. Εναλλακτικά, το άζωτο μπορεί να οξειδωθεί για να σχηματίσει το μεταβολίτη N -οξείδιο. Τόσο η μητρική ουσία, όσο και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται μερικώς ως γλυκουρονίδια. Μετά από πολλαπλές δόσεις, οι μέσες συγκεντρώσεις του απομεθυλιωμένου και του δισ-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη της εσιταλοπράμης είναι συνήθως 28-31% και <5% της συγκέντρωσης της εσιταλοπράμης, αντίστοιχα. Ο βιομετασχηματισμός της εσιταλοπράμης στον απομεθυλιωμένο μεταβολίτη της πραγματοποιείται βασικά μέσω του CYP2C19. Είναι πιθανή κάποια συμβολή από τα ένζυμα CYP3A4 και CYP2D6.

Αποβολή

Η ημιπερίοδος ζωής απέκκρισης (t½ β) μετά από πολλαπλές δόσεις είναι περίπου 30 ώρες και η κάθαρση του πλάσματος εφόσον ληφθεί από το στόμα (Cloral) είναι περίπου 0,6 l/min. Οι κύριοι μεταβολίτες έχουν σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής. Η εσιταλοπράμη και οι κύριοι μεταβολίτες της θεωρείται ότι απεκκρίνονται τόσο από την ηπατική (μεταβολική), όσο και από τις νεφρικές οδούς, με το κύριο μέρος της δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα υπό τη μορφή μεταβολιτών.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική. Επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε περίπου 1 εβδομάδα. Η μέση συγκέντρωση κατά τη σταθεροποιημένη κατάσταση των 50 nmol/l (εύρος από 20 έως 125 nmol/l) επιτυγχάνεται με ημερήσια δόση 10 mg.

Ηλικιωμένοι Ασθενείς (> 65 ετών)

Η εσιταλοπράμη φαίνεται να απεκκρίνεται βραδύτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς συγκριτικά με τους νεώτερους ασθενείς. Η συστημική έκθεση (AUC) είναι περίπου 50% υψηλότερη στους ηλικιωμένους ασθενείς συγκριτικά με τους νεώτερους υγιείς εθελοντές (βλ. Δοσολογία).

Μειωμένη ηπατική λειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κριτήρια A και Β κατά Child-Puch), ο χρόνος ημίσειας ζωής της εσιταλοπράμης ήταν περίπου διπλάσιος και η έκθεση ήταν περίπου 60% μεγαλύτερη σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Μειωμένη νεφρική λειτουργία

Με τη ρακεμική σιταλοπράμη, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη ημιπερίοδος ζωής και μικρή αύξηση στην έκθεση σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (CLcr 10-53 ml/min). Η συγκέντρωση των μεταβολιτών στο πλάσμα δεν έχει μελετηθεί όμως ενδέχεται να είναι αυξημένη (βλ. Δοσολογία).

Πολυμορφισμός

Έχει παρατηρηθεί ότι τα άτομα με χαμηλή λειτουργικότητα του CYP2C19 εμφανίζουν διπλάσιες συγκεντρώσεις της εσιταλοπράμης στο πλάσμα σε σύγκριση με τους πλήρεις μεταβολιστές. Δεν έχει παρατηρηθεί κάποια σημαντική μεταβολή στην έκθεση στα άτομα με χαμηλή λειτουργικότητα του CYP2D6 (βλ. Δοσολογία).

Απορρόφηση Η απορρόφηση είναι σχεδόν πλήρης και ανεξάρτητη από τη λήψη τροφής. [Ο μέσος χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης (mean Tmax) είναι 4 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις). Όπως και για το ρακεμικό μίγμα της σιταλοπράμης, η απόλυτη…