ISENTRESS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χορήγηση, αναστολείς ιντεγκράσης, Κωδικός ATC: J05AJ01.

Mηχανισμός δράσης

Η ραλτεγκραβίρη είναι αναστολέας της ιντεγκράσης η οποία μεταφέρει την αλυσίδα DNA του Ιού Ανοσοανεπάρκειας του ανθρώπου (HIV-1). Η ραλτεγκραβίρη αναστέλλει την καταλυτική δράση της ιντεγκράσης, ενός ενζύμου που κωδικοποιείται από τον HIV και απαιτείται για την ιική αντιγραφή. Η αναστολή της ιντεγκράσης προλαμβάνει την ομοιοπολικού δεσμού εισαγωγή ή ενσωμάτωση του γονιδιώματος HIV στο γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή. Το γονιδίωμα του HIV, το οποίο αποτυγχάνει να ενσωματωθεί, δεν μπορεί να κατευθύνει την παραγωγή νέων λοιμογόνων σωματιδίων του ιού και αναστέλλοντας με αυτόν τον τρόπο την ενσωμάτωση εμποδίζεται η εξάπλωση της λοίμωξης από τον ιό.

Αντιιική δράση in vitro

Η ραλτεγκραβίρη, σε συγκεντρώσεις 31 ± 20 nM, οδήγησε σε 95% αναστολή (IC95) της HIV-1 αντιγραφής (σε σχέση με μια χωρίς αγωγή καλλιέργεια που ήταν μολυσμένη από τον ιό) σε ανθρώπινες καλλιέργειες Τ-λεμφοκυττάρων μολυσμένες με την κυτταρική σειρά με ενσωματωμένη την παραλλαγή Η9IIIB του HIV-1. Επιπρόσθετα, η ραλτεγκραβίρη ανέστειλε την αντιγραφή του ιού σε καλλιέργειες ανθρώπινων, ενεργοποιημένων με μιτογόνο, μονοπύρηνων κυττάρων περιφερικού αίματος, μολυσμένων με ποικίλα πρωτογενή κλινικά απομονωμένα στελέχη του HIV-1, συμπεριλαμβανομένων απομονωμένων στελέχών από 5 μη-Β υπότυπους και απομονωμένων στελεχών ανθεκτικών στους αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και στους αναστολείς πρωτεάσης. Σε μια μέτρηση της λοίμωξης ενός κύκλου, η ραλτεγκραβίρη ανέστειλε τη λοίμωξη από 23 HIV απομονωμένα στελέχη, τα οποία αντιπροσώπευαν 5 μη-Β υπότυπους και 5 κυκλοφορούσες ανασυνδυασμένες μορφές με τιμές IC50 κυμαινόμενες από 5 έως 12 nM.

Αντομή

Οι περισσότεροι ιοί που απομονώθηκαν από ασθενείς που παρουσίασαν ιολογική ανεπάρκεια στη ραλτεγκραβίρη είχαν αντοχή υψηλού βαθμού στη ραλτεγκραβίρη που προέκυψε από την εμφάνιση δύο ή περισσοτέρων μεταλλάξεων στην ιντεγκράση. Οι περισσότεροι είχαν χαρακτηριστική μετάλλαξη στο αμινοξύ 155 (Ν155 άλλαξε σε H), στο αμινοξύ 148 (Q148 άλλαξε σε Η, K ή R), ή στο αμινοξύ 143 (Υ143 άλλαξε σε H, C ή R) μαζί με μία ή περισσότερες επιπρόσθετες μεταλλάξεις της ιντεγκράσης (π.χ., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Αυτές οι χαρακτηριστικές μεταλλάξεις μείωσαν την ιική ευαισθησία στη ραλτεγκραβίρη και η προσθήκη άλλων μεταλλάξεων οδηγεί σε περαιτέρω μείωση της ευαισθησίας στη ραλτεγκραβίρη. Παράγοντες που μείωσαν την πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής συμπεριελάμβαναν χαμηλό αρχικό ιικό φορτίο και χρήση άλλων ενεργών αντιρετροϊικών παραγόντων. Μεταλλάξεις που προσδίδουν αντοχή στη ραλτεγκραβίρη, γενικά προσδίδουν επίσης αντοχή στον αναστολέα της μεταφοράς κλώνων ιντεγκράσης elvitegravir. Μεταλλάξεις στο αμινοξύ 143 προσδίδουν μεγαλύτερη αντοχή στη ραλτεγκραβίρη απ’ότι στο elvitegravir και η μετάλλαξη E92Q προσδίδει μεγαλύτερη αντοχή στο elvitegravir απ’ότι στη ραλτεγκραβίρη. Ιοί που υποκρύπτουν μία μετάλλαξη στο αμινοξύ 148, μαζί με μία ή περισσότερες άλλες μεταλλάξεις με αντοχή στη ραλτεγκραβίρη, μπορεί να έχουν επίσης κλινικά σημαντική αντοχή στο dolutegravir.

Κλινική εμπειρία

Η τεκμηρίωση της αποτελεσματικότητας της ραλτεγκραβίρης βασίστηκε στις αναλύσεις των δεδομένων 96 εβδομάδων από δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές (BENCHMRK 1 και BENCHMRK 2, Πρωτόκολλα 018 και 019) σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που είχαν λάβει προηγούμενη αντιρετροϊική αγωγή και στην ανάλυση των δεδομένων από μια 240 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα δοκιμή (STARTMRK, Πρωτόκολλα 021) σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αντιρετροϊική αγωγή.

Αποτελεσματικότητα

Ενήλικες ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία Οι BENCHMRK 1 και BENCHMRK 2 (πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές) αξιολόγησαν την ασφάλεια και αντιρετροϊική δράση της ραλτεγκραβίρης 400 mg, δύο φορές ημερησίως έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με βέλτιστη υποκείμενη θεραπεία (OBT) σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, ηλικίας 16 ετών ή άνω, με επιβεβαιωμένη αντοχή σε τουλάχιστον 1 φάρμακο από κάθε μία από τις 3 κατηγορίες (NRTIs, NNRTIs, PΙs) αντιρετροϊικής αγωγής. Πριν την τυχαιοποίηση, η OBT επιλέχθηκε από τον ερευνητή σύμφωνα με το ιστορικό προηγούμενης θεραπείας του ασθενούς, καθώς και με βάση τον αρχικό γονοτυπικό και φαινοτυπικό έλεγχο για αντοχή στον ιό. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών (φύλο, ηλικία και φυλή) και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων που λάμβαναν ραλτεγκραβίρη 400 mg, δύο φορές ημερησίως και εικονικό φάρμακο. Είχε προηγηθεί έκθεση των ασθενών σε διάμεση τιμή 12 αντιρετροϊικών για διάμεσο χρονικό διάστημα 10 ετών. Μια διάμεση τιμή 4 ΑΡΘ χρησιμοποιήθηκε στην OBT.

Αποτελέσματα από αναλύσεις 48 εβδομάδων και 96εβδομάδων

Ποσοστό HIV-RNA < 50 αντίγραφα/ml (95% CI)

Μέση Μεταβολή CD4 Κυττάρων (95% CI), κύτταρα/mm3

Μετάβαση σε ραλτεγκραβίρη

Κατά τις μελέτες SWITCHMRK 1 & 2 (Πρωτόκολλα 032 & 033) αξιολογήθηκαν οι ασθενείς με HIV λοίμωξη που λάμβαναν κατασταλτική θεραπεία (HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml·κατά τη διαλογή, σταθερό σχήμα > 3 μήνες) με λοπιναβίρη 200 mg (+) ριτοναβίρη 50 mg, 2 δισκία δύο φορές ημερησίως μαζί με τουλάχιστον 2 νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 να συνεχίσουν με λοπιναβίρη (+) ριτοναβίρη 2 δισκία δύο φορές ημερησίως (n=174 και n=178, αντίστοιχα) ή να αντικαταστήσουν τη λοπιναβίρη (+) ριτοναβίρη με ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως (n=174 και n=176, αντίστοιχα). Ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ιολογικής αποτυχίας δεν αποκλείστηκαν και δεν υπήρχε περιορισμός στον αριθμό των προηγούμενων αντιρετροϊικών θεραπειών. Αυτές οι μελέτες τερματίστηκαν μετά την πρωταρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 24, επειδή απέτυχαν να καταδείξουν τη μη κατωτερότητα της ραλτεγκραβίρης έναντι της λοπιναβίρης (+) ριτοναβίρης. Και στις δύο μελέτες την Εβδομάδα 24, η καταστολή του HIV RNA σε λιγότερα από 50 αντίγραφα/ml διατηρήθηκε στο 84,4% στην ομάδα της ραλτεγκραβίρης έναντι 90,6% στην ομάδα της λοπιναβίρης (+) ριτοναβίρης, (Μη ολοκληρώσαντες = Αποτυχία). Βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις σχετικά με την ανάγκη χορήγησης της ραλτεγκραβίρης με δύο άλλους δραστικούς παράγοντες.

Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία

Στη STARTMRK (πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο δοκιμή) αξιολογήθηκε η ασφάλεια και η αντιρετροϊική δραστικότητα της ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως έναντι εφαβιρένζης 600 mg κατά την κατάκλιση, σε συνδυασμό με εμτρισιταβίνη (+) φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης, σε ασθενείς με HIV λοίμωξη που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με HIV RNA > 5.000 αντίγραφα/ml. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση τα επίπεδα διαλογής του HIV RNA (≤ 50.000 αντίγραφα/ml και > 50.000 αντίγραφα/ml) και την κατάσταση όσον αφορά την ηπατίτιδα B ή C (θετική ή αρνητική). Τα δημογραφικά δεδομένα των ασθενών (φύλο, ηλικία και φυλή) και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν συγκρίσιμα μεταξύ της ομάδας που λάμβανε ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως και της ομάδας που λάμβανε εφαβιρένζη 600 mg κατά την κατάκλιση.

Αποτελέσματα αναλύσεων 48 εβδομάδων και 240 εβδομάδων

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε σύγκριση με το δισκίο των 400 mg, το μασώμενο δισκίο και τα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα έχουν υψηλότερη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Η χορήγηση μασώμενου δισκίου με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική σε κλινικά σημαντικό βαθμό και μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από την τροφή. Η επίδραση της τροφής στη φαρμακοτεχνική μορφή των κοκκίων για πόσιμο εναιώρημα δεν μελετήθηκε.

Ηλικιωμένοι

Δεν περιγράφηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης σε υγιή άτομα και ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 (19 έως 84 ετών, με λίγα άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών).

Φύλο, φυλή και ΔΜΣ

Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές εξαιτίας του φύλου, της φυλής ή του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) σε ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική κάθαρση του αμετάβλητου φαρμακευτικού προϊόντος αντιστοιχεί σε μια πολύ μικρή οδό αποβολής. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ ασθενών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και υγιών ατόμων (βλ. Δοσολογία). Ο βαθμός διύλισης της ραλτεγκραβίρης είναι άγνωστος, επομένως η χορήγηση δόσης πριν τη συνεδρία αιμοδιύλισης θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ραλτεγκραβίρη απομακρύνεται πρωταρχικά με γλυκουρονιδίωση στο ήπαρ. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ ασθενών με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια και υγιών ατόμων. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής ανεπάρκειας στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης δεν έχει μελετηθεί (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Απορρόφηση

Όπως καταδείχθηκε σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις ραλτεγκραβίρης από στόματος σε κατάσταση νηστείας, η ραλτεγκραβίρη απορροφάται ταχέως με tmax περίπου 3 ώρες μετά τη δόση. Η AUC και Cmax της ραλτεγκραβίρης αυξάνουν αναλογικά με τη δόση στο εύρος δόσεων από 100 mg έως 1.600 mg. Η C12 hr της ραλτεγκραβίρης αυξάνει αναλογικά με τη δόση στο εύρος δόσεων από 100 έως 800 mg και αυξάνει ελαφρώς λιγότερο αναλογικά με τη δόση στο εύρος δόσεων από 100 mg έως 1.600 mg. Δοσολογική αναλογία δεν έχει τεκμηριωθεί στους ασθενείς. Σε δοσολογικό σχήμα 2 φορές ημερησίως, η φαρμακοκινητικά σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται ταχέως, περίπου εντός των 2 πρώτων ημερών δοσολογίας. Παρατηρείται χαμηλή έως καθόλου συσσώρευση στην AUC και Cmax και ένδειξη χαμηλής συσσώρευσης στη C12 hr. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ραλτεγκραβίρης δεν έχει τεκμηριωθεί. Η ραλτεγκραβίρη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Η ραλτεγκραβίρη χορηγήθηκε χωρίς να σχετίζεται με τη λήψη τροφής στις πιλοτικές μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε προσβεβλημένους από HIV ασθενείς. Χορήγηση πολλαπλών δόσεων της ραλτεγκραβίρης μετά από γεύμα μέτριο σε λιπαρά δεν επηρέασε την AUC της ραλτεγκραβίρης σε κλινικά σημαντικό βαθμό με μια αύξηση του 13% σε σχέση με τη νηστεία. Η C12 hr της ραλτεγκραβίρης ήταν 66% μεγαλύτερη και η Cmax ήταν 5% μεγαλύτερη μετά από γεύμα μέτριο σε λιπαρά σε σχέση με τη νηστεία. Η χορήγηση ραλτεγκραβίρης μετά από γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε την AUC και τη Cmax περίπου κατά 2 φορές και αύξησε τη C12 hr κατά 4,1 φορές. Η χορήγηση ραλτεγκραβίρης μετά από γεύμα χαμηλό σε λιπαρά, μείωσε την AUC και τη Cmax κατά 46% και 52% αντιστοίχως. Η C12 hr ήταν βασικά αμετάβλητη. Η τροφή φαίνεται να αυξάνει τη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα σε σχέση με τη νηστεία. Γενικά, παρατηρήθηκε σημαντική μεταβλητότητα στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης. Για τη C12 hr που παρατηρήθηκε στη BENCHMRK 1 και 2, ο συντελεστής μεταβλητότητας (CV) ήταν για τη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων = 212% και ο CV για το ίδιο άτομο = 122%. Οι αιτίες της μεταβλητότητας μπορεί να περιλαμβάνουν διαφορές στη συγχορήγηση με τροφή και ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων.

Κατανομή

Η ραλτεγκραβίρη είναι περίπου κατά 83% συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο για το εύρος των συγκεντρώσεων από 2 έως 10 μΜ. Η ραλτεγκραβίρη διαπέρασε εύκολα τον πλακούντα στους αρουραίους, όμως δεν διείσδυσε στον εγκέφαλο σε αξιόλογη έκταση. Σε δύο μελέτες σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, οι οποίοι έλαβαν 400 mg ραλτεγκραβίρης δύο φορές ημερησίως, η ραλτεγκραβίρη ανιχνεύθηκε εύκολα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Στην πρώτη μελέτη (n=18), η διάμεση συγκέντρωση εγκεφαλονωτιαίου υγρού ήταν 5,8% (εύρος 1 έως 53,5%) της αντίστοιχης συγκέντρωσης στο πλάσμα. Στη δεύτερη μελέτη (n=16), η διάμεση συγκέντρωση εγκεφαλονωτιαίου υγρού ήταν 3% (εύρος 1 έως 61%) της αντίστοιχης συγκέντρωσης στο πλάσμα. Αυτές οι διάμεσες αναλογίες ήταν κατά προσέγγιση 3 έως 6 φορές χαμηλότερες από το ελεύθερο κλάσμα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός και απέκκριση

Ο φαινομενικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ραλτεγκραβίρης είναι περίπου 9 ώρες, με μικρότερο χρόνο ημίσειας ζωής της α-φάσης (1 ώρα) που αναφέρεται στο μεγαλύτερο μέρος της AUC. Μετά από χορήγηση μιας από στόματος δόσης ραδιοσημασμένης ραλτεγκραβίρης, περίπου 51 και 32% της δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Στα κόπρανα, μόνο η ραλτεγκραβίρη ήταν παρούσα, το μεγαλύτερο ποσό της οποίας πιθανότατα προήλθε από την υδρόλυση του γλυκουρονιδίου της ραλτεγκραβίρης, που εκκρίθηκε στη χολή, όπως παρατηρήθηκε στα προκλινικά είδη. Δύο παράγοντες, ονομαστικά η ραλτεγκραβίρη και το γλυκουρονίδιο της ραλτεγκραβίρης, ανιχνεύθηκαν στα ούρα και αντιστοιχούσαν περίπου στο 9 και 23% της δόσης, αντίστοιχα. Η κύρια κυκλοφορούσα ουσία ήταν η ραλτεγκραβίρη και αποτελούσε περίπου το 70% της συνολικής ραδιενέργειας. Η υπόλοιπη ραδιενέργεια στο πλάσμα μετρήθηκε από το γλυκουρονίδιο της ραλτεγκραβίρης. Μελέτες όπου χρησιμοποιήθηκαν ισομορφικοί-εκλεκτικοί χημικοί αναστολείς και cDNA-εκφρασμένες UDP-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσες (UGT), έδειξαν ότι το UGT1A1 είναι το κυρίως ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον σχηματισμό του γλυκουρονιδίου της ραλτεγκραβίρης. Συνεπώς, τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι ο κύριος μηχανισμός κάθαρσης της ραλτεγκραβίρης στους ανθρώπους είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω του UGT1A1.

UGT1A1 Πολυμορφισμός

Σε μια σύγκριση 30 ατόμων με 28/28 γονότυπο με 27 άτομα με γονότυπο φυσικού τύπου, η μέση γεωμετρική αναλογία (90% CI) της AUC ήταν 1,41 (0,96, 2,09) και η μέση γεωμετρική αναλογία της C12 hr ήταν 1,91 (1,43, 2,55). Η προσαρμογή της δοσολογίας δεν θεωρείται αναγκαία σε άτομα με μειωμένη UGT1A1 δραστηριότητα λόγω γενετικού πολυμορφισμού.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός Με βάση μια μελέτη σύγκρισης των φαρμακοτεχνικών μορφών σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, το μασώμενο δισκίο και τα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα έχουν υψηλότερη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα συγκριτικά με το δισκίο των 400 mg. Σε αυτήν τη μελέτη, η χορήγηση του μασώμενου δισκίου με γεύμα υψηλό σε λιπαρά οδήγησε σε μια μέση μείωση 6% στην AUC, 62% μείωση στη Cmax και 188% αύξηση στη C12hr σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Χορήγηση του μασώμενου δισκίου με γεύμα υψηλό σε λιπαρά δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης σε κλινικά σημαντικό βαθμό και το μασώμενο δισκίο μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από την τροφή. Η επίδραση της τροφής στη φαρμακοτεχνική μορφή των κοκκίων για πόσιμο εναιώρημα δεν μελετήθηκε.

Ηλικιωμένοι

Δεν περιγράφηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης σε υγιή άτομα και ασθενείς με λοίμωξη HIV-1, στο εύρος που μελετήθηκε (19 έως 84 ετών, με λίγα άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών).

Φύλο, φυλή και ΔΜΣ

Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές εξαιτίας του φύλου, της φυλής ή του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) σε ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική κάθαρση του αμετάβλητου φαρμακευτικού προϊόντος αντιστοιχεί σε μια πολύ μικρή οδό αποβολής. Σε ενήλικες δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ ασθενών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και υγιών ατόμων (βλ. Δοσολογία). Επειδή δεν είναι γνωστός ο βαθμός διύλισης της ραλτεγκραβίρης, η χορήγηση δόσης πριν τη συνεδρία αιμοδιύλισης θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ραλτεγκραβίρη απομακρύνεται πρωταρχικά με γλυκουρονιδίωση στο ήπαρ. Σε ενήλικες δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ ασθενών με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια και υγιών ατόμων. Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της σοβαρής ηπατικής ανεπάρκειας στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Απορρόφηση Όπως καταδείχθηκε σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις ραλτεγκραβίρης από στόματος σε κατάσταση νηστείας, η ραλτεγκραβίρη απορροφάται ταχέως με tmax περίπου 3 ώρες μετά τη δόση. Η AUC και Cmax της ραλτεγκραβίρης…