MARAVIROC
Μαραβιρόκη
### Μηχανισμός δράσης Το maraviroc ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται **CCR5 ανταγωνιστές**.
Εμπορικά Ονόματα
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από στόματος
- Χορήγηση: με ή χωρίς φαγητό
- Δόση έναρξης: 300 mg δύο φορές την ημέρα (χωρίς ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A)
-
ΕνήλικεςΔόση150 mg, 300 mg ή 600 mgΗ συνιστώμενη δόση του Μαραβιρόκη είναι 150 mg (με ισχυρό αναστολέα του CYP3A με ή χωρίς ισχυρό επαγωγέα του CYP3A), 300 mg (χωρίς ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A) ή 600 mg δύο φορές την ημέρα (με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A χωρίς ισχυρό αναστολέα του CYP3A) ανάλογα με τις αλληλεπιδράσεις με τη συγχορηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
Παιδιά ηλικίας από 2 ετών και σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kgΔόσηΒασίζεται στο σωματικό βάρος (kg) και τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (βλ. Πίνακα 1).Μέγ. δόσηΔεν πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες.Εάν ένα παιδί δεν μπορεί με βεβαιότητα να καταπιεί τα δισκία Μαραβιρόκη, θα πρέπει να συνταγογραφείται το πόσιμο διάλυμα (20 mg ανά mL).
-
Ηλικιωμένοι (>65 ετών)Περιορισμένη εμπειρία, να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Ενήλικες με νεφρική δυσλειτουργία και ισχυρούς αναστολείς CYP3A4Δόση150 mgΓια κάθαρση κρεατινίνης <80 mL/min, άπαξ ημερησίως. Σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 mL/min) να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Παιδιά με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για σύσταση συγκεκριμένης δόσης, να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Ενήλικες με ηπατική δυσλειτουργίαΠεριορισμένα δεδομένα, να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Παιδιά με ηπατική δυσλειτουργίαΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για σύσταση συγκεκριμένης δόσης, να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Παιδιατρικοί ασθενείς (<2 ετών ή <10 kg)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία
-
Υπερευαισθησία στην αραχίδα (φυστίκι)
-
Υπερευαισθησία στη σόγια
-
Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ηπατική νόσος και ηπατοτοξικότητασοβαρήΠληθυσμόςασθενείς µε σηµαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές, ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας), ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή C, ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργίαχρήση με προσοχή, παρακολούθηση σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική, διακοπή του maraviroc σε σημεία/συμπτώματα οξείας ηπατίτιδας (ιδιαίτερα εάν υπάρχει υποψία υπερευαισθησίας σχετιζόμενης με το φάρμακο ή αυξημένες τρανσαμινάσες με εξάνθημα/άλλα συστηματικά συμπτώματα υπερευαισθησίας)
-
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίαςσοβαρή, δυνητικά απειλητική για τη ζωήΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν maravirocΔιακοπή αμέσως του maraviroc και των άλλων ύποπτων παραγόντων εάν αναπτυχθούν σημεία ή συμπτώματα. Παρακολούθηση κλινικής κατάστασης και εργαστηριακού ελέγχου αίματος και έναρξη κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας.
-
Καρδιαγγειακή ασφάλειασοβαρήΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσοαπαιτείται ιδιαίτερη προσοχή
-
Ορθοστατική υπότασηαυξημένος κίνδυνοςΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν την αρτηριακή πίεση, ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, ασθενείς με παράγοντες κινδύνου ή ιστορικό ορθοστατικής υπότασης, ασθενείς με καρδιαγγειακή συν-νοσηρότηταχρήση με προσοχή
-
Νεφρική δυσλειτουργία και κίνδυνος ορθοστατικής υπότασηςαυξημένος κίνδυνοςΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, στους οποίους χορηγείται θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς CYP3A ή ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης (PI) και maravirocαυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης
-
Σύνδροµο ανοσολογικής αποκατάστασης (IRIS)σοβαρήΠληθυσμόςασθενείς προσβεβλημένοι από HIV, με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυµασµένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART)εκτίμηση φλεγµονωδών συµπτωµάτων και έναρξη θεραπείας, όταν απαιτείται
-
Τροπισμός HIV-1 με CCR5Πληθυσμόςγενικά ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1Το maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν ο HIV-1 με CCR5 τροπισμό είναι ανιχνεύσιμος (π.χ. ιός με CXCR4 τροπισμό ή ιός με διπλό/μικτό τροπισμό δεν ανιχνεύτηκε) όπως ορίζεται από έγκυρη και ευαίσθητη μέθοδο ανίχνευσης. Η θεραπεία να ξεκινά σύντομα μετά τη δοκιμασία τροπισμού. Δεν συνιστάται σε μη προθεραπευμένους ασθενείς.
-
Προσαρμογή της δόσηςΠληθυσμόςασθενείς σε συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς και/ή επαγωγείς του CYP3A4Οι ιατροί θα πρέπει να φροντίσουν ώστε να γίνει κατάλληλη προσαρμογή της δόσης του maraviroc.
-
ΟστεονέκρωσηΠληθυσμόςασθενείς με προχωρημένη νόσο από HIV και/ή μακρόχρονη έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή αγωγή (CART)Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν έχουν άλγος στην άρθρωση, δυσκαμψία ή δυσκολία στην κίνηση.
-
Πιθανή επίδραση στην ανοσίαΘα πρέπει να λαμβάνεται υπ' όψιν στη θεραπεία λοιμώξεων, όπως η ενεργός φυματίωση και οι διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις.
-
Έκδοχα (λεκιθίνη σόγιας)Πληθυσμόςασθενείς υπερευαίσθητοι στην αραχίδα (φυστίκι) ή στη σόγιαΤο Μαραβιρόκη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
ΚομπισιστάτηπροσοχήΑύξηση συγκεντρώσεων maraviroc (ισχυρός αναστολέας CYP3A)ΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη σε 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
παρακολούθησηΔεν αναμένεται σημαντική αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
ΤενοφοβίρηπαρακολούθησηΔεν αναμένεται σημαντική αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
παρακολούθησηΔεν αναμένεται σημαντική αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
προσοχήΣημαντική αύξηση έκθεσης maravirocΣύστασηΗ δόση του Μαραβιρόκη θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg δύο φορές την ημέρα (λόγω ριτοναβίρης)
-
παρακολούθησηΜικρή μείωση έκθεσης maraviroc και ραλτεγκραβίρης, όχι κλινικά σημαντικήΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
προσοχήΣημαντική μείωση έκθεσης maraviroc (CYP3A4 επαγωγέας)ΣύστασηΑύξηση δόσης Μαραβιρόκη στα 600 mg δύο φορές την ημέρα
-
προσοχήΣημαντική μείωση έκθεσης maravirocΣύστασηΗ ετραβιρίνη είναι εγκεκριμένη μόνο για χρήση με ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης. Για τον συνδυασμό με ετραβιρίνη + PI, βλέπε παρακάτω.
-
παρακολούθησηΔεν αναμένεται σημαντική αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
προσοχήΣημαντική αύξηση έκθεσης maraviroc (ισχυρός αναστολέας CYP3A4)ΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
προσοχήΣημαντική αύξηση έκθεσης maravirocΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
Λοπιναβίρη, ριτοναβίρηπροσοχήΣημαντική αύξηση έκθεσης maravirocΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
προσοχήΣημαντική αύξηση έκθεσης maravirocΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
Νταρουναβίρη, ριτοναβίρηπροσοχήΣημαντική αύξηση έκθεσης maravirocΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
προσοχήΑναμένεται αύξηση συγκεντρώσεων maraviroc (ισχυρός αναστολέας CYP3A4)ΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
προσοχήΑναμένεται αύξηση συγκεντρώσεων maraviroc (ισχυρός αναστολέας CYP3A4)ΣύστασηΜείωση δόσης maraviroc
-
παρακολούθησηΔεν μεταβάλλει σημαντικά την έκθεση maravirocΣύστασηΔόση Μαραβιρόκη 300 mg δύο φορές την ημέρα
-
αντένδειξηΣημαντική αύξηση έκθεσης maraviroc και μείωση έκθεσης αμπρεναβίρης/ριτοναβίρηςΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται
-
Εφαβιρένζη + λοπιναβίρη, ριτοναβίρηπροσοχήΑύξηση έκθεσης maravirocΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα (εκτός τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου 600 mg δύο φορές την ημέρα)
-
Εφαβιρένζη + σακουϊναβίρη, ριτοναβίρηπροσοχήΑύξηση έκθεσης maravirocΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα (εκτός τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου 600 mg δύο φορές την ημέρα)
-
προσοχήΑναμένεται αυξημένη έκθεση maravirocΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα (εκτός τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου 600 mg δύο φορές την ημέρα)
-
προσοχήΑύξηση έκθεσης maraviroc, επίδραση σε ετραβιρίνη, νταρουναβίρη, ριτοναβίρηΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
προσοχήΑναμένεται αυξημένη έκθεση maravirocΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
Σουλφαμεθοξαζόλη/ΤριμεθοπρίμηπαρακολούθησηΔεν αναμένεται σημαντική αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
προσοχήΣημαντική μείωση έκθεσης maraviroc (ισχυρός επαγωγέας CYP3A4)ΣύστασηΑύξηση δόσης Μαραβιρόκη στα 600 mg δύο φορές την ημέρα
-
Ριφαμπικίνη + εφαβιρένζηαντένδειξηΚίνδυνος υποθεραπευτικών επιπέδων maraviroc και ανάπτυξης αντοχήςΣύστασηΗ ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται
-
Ριφαμπουτίνη + PIπροσοχήΑναμένεται ανασταλτική επίδραση στο maravirocΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα (εκτός τιπραναβίρης/ριτοναβίρης όπου 300 mg δύο φορές την ημέρα)
-
προσοχήΑναμένεται αύξηση συγκεντρώσεων maraviroc (ισχυροί αναστολείς CYP3A4)ΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
προσοχήΑναμένεται μείωση συγκεντρώσεων maraviroc (ισχυροί επαγωγείς CYP3A4)ΣύστασηΑύξηση δόσης Μαραβιρόκη στα 600 mg δύο φορές την ημέρα
-
προσοχήΣημαντική αύξηση έκθεσης maravirocΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
προσοχήΑναμένεται αύξηση έκθεσης maraviroc (ισχυρός αναστολέας CYP3A4)ΣύστασηΜείωση δόσης Μαραβιρόκη στα 150 mg δύο φορές την ημέρα
-
προσοχήΔεν απαιτείται προσαρμογή δόσης (μέτριος αναστολέας CYP3A4)ΣύστασηΧορήγηση Μαραβιρόκη 300 mg δύο φορές την ημέρα με προσοχή
-
Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνηπαρακολούθησηΔεν αναμένεται αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
παρακολούθησηΔεν αναμένεται αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
παρακολούθησηΔεν αναμένεται αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
παρακολούθησηΔεν αναμένεται αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
ΣτατίνεςπαρακολούθησηΔεν αναμένεται αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
παρακολούθησηΔεν επηρεάζεται η φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Η επίδραση του maraviroc στην διγοξίνη σε δόση 600 mg δύο φορές ημερησίως δεν έχει μελετηθεί.ΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη (για δόση 300 mg δύο φορές την ημέρα)
-
παρακολούθησηΔεν αναμένεται αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
παρακολούθησηΔεν αναμένεται αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
παρακολούθησηΔεν αναμένεται αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυγχορήγηση χωρίς προσαρμογή της δοσολογίας του Μαραβιρόκη
-
St John’s Wort (Hypericum Perforatum)αντένδειξηΣημαντική μείωση συγκεντρώσεων maraviroc, κίνδυνος απώλειας ιολογικής ανταπόκρισης και αντοχήςΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Πνευμονία
- Καντιντίαση οισοφάγου
- Φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή σε υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις (IRIS)
- Καρκίνος χοληφόρων
- Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα
- Νόσος του Hodgkin
- Οστικές μεταστάσεις
- Μεταστάσεις στο περιτόναιο
- Καρκίνος ρινοφάρυγγα
- Καρκίνωμα οισοφάγου
- Αναιμία
- Πανκυτταροπενία
- Κοκκιοκυτταροπενία
- Ανορεξία
- Κατάθλιψη
- Αϋπνία
- Σπασμοί
- Διαταραχές σχετιζόμενες με σπασμούς
- Συγκοπή
- Στηθάγχη
- Ορθοστατική υπόταση
- Κοιλιακό άλγος
- Μετεωρισμός
- Ναυτία
- Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
- Υπερχολερυθριναιμία
- Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση
- Τοξική ηπατίτιδα
- Ηπατική ανεπάρκεια
- Κίρρωση ήπατος
- Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
- Ηπατική ανεπάρκεια με αλλεργικά χαρακτηριστικά
- Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
- Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
- Εξάνθημα
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
- Μυοσίτιδα
- Μυϊκή ατροφία
- Οστεονέκρωση
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Πρωτεϊνουρία
- Εξασθένηση
- Αντιδράσεις υπερευαισθησίας όψιμου τύπου
- Αυτοάνοσες διαταραχές (π.χ. νόσος Graves, αυτοάνομη ηπατίτιδα)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΑναιμίαΑίμα
-
ΣυχνέςΑνορεξίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνηςΉπαρ
-
ΣυχνέςΑυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράσηΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑϋπνίαΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΕξασθένησηΓενικές
-
ΣυχνέςΚατάθλιψηΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΜετεωρισμόςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΑυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράσηΉπαρ
-
Όχι συχνέςΑυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματοςΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΔιαταραχές σχετιζόμενες με σπασμούςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΚαντιντίαση οισοφάγουΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΜυοσίτιδαΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΝεφρική ανεπάρκειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΟρθοστατική υπότασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΠνευμονίαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΠρωτεϊνουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΣπασμοίΝευρικό
-
Όχι συχνέςΣτηθάγχηΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΥπερχολερυθριναιμίαΉπαρ
-
ΣπάνιεςΑυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματοςΉπαρ
-
ΣπάνιεςΔιάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταραΝεοπλάσματα
-
ΣπάνιεςΗπατική ανεπάρκειαΉπαρ
-
ΣπάνιεςΚίρρωση ήπατοςΉπαρ
-
ΣπάνιεςΚαρκίνος ρινοφάρυγγαΝεοπλάσματα
-
ΣπάνιεςΚαρκίνος χοληφόρωνΝεοπλάσματα
-
ΣπάνιεςΚαρκίνωμα οισοφάγουΝεοπλάσματα
-
ΣπάνιεςΚοκκιοκυτταροπενίαΑίμα
-
ΣπάνιεςΜεταστάσεις στο περιτόναιοΝεοπλάσματα
-
ΣπάνιεςΜυϊκή ατροφίαΜυοσκελετικό
-
ΣπάνιεςΝόσος του HodgkinΝεοπλάσματα
-
ΣπάνιεςΟστικές μεταστάσειςΝεοπλάσματα
-
ΣπάνιεςΠανκυτταροπενίαΑίμα
-
ΣπάνιεςΤοξική ηπατίτιδαΉπαρ
-
Πολύ σπάνιεςΗπατική ανεπάρκεια με αλλεργικά χαρακτηριστικάΉπαρ
-
Μη γνωστέςΑντιδράσεις υπερευαισθησίας όψιμου τύπουΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
Μη γνωστέςΑυτοάνοσες διαταραχές (π.χ. νόσος Graves, αυτοάνοση ηπατίτιδα)Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
Μη γνωστέςΟστεονέκρωσηΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΣυγκοπήΝευρικό
-
Σπάνιες/Μη γνωστέςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔέρμα
-
Σπάνιες/Μη γνωστέςΤοξική επιδερμική νεκρόλυσηΔέρμα
-
Μη γνωστέςΦλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή σε υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις (IRIS)Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΤο maraviroc θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο αν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του maraviroc σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Η επίδραση του maraviroc στην κύηση στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές εκθέσεις. Η βασική φαρμακολογική δραστηριότητα (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν περιορισμένη στα είδη που μελετήθηκαν (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΣυνιστάται οι μητέρες που ζούν με τον ιό HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.Δεν είναι γνωστό εάν το maraviroc απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι το maraviroc απεκκρίνεται σε μεγάλο βαθμό στο γάλα. Η βασική φαρμακολογική δραστηριότητα (συγγένεια για τον CCR5 υποδοχέα) ήταν περιορισμένη στα είδη που μελετήθηκαν (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις του maraviroc στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε αρουραίους, δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στην αρσενική ή θηλυκή γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Μηχανισμός δράσης
Το maraviroc ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται CCR5 ανταγωνιστές. Το maraviroc δεσμεύεται εκλεκτικά στον ανθρώπινο υποδοχέα χημειοκινών CCR5, εμποδίζοντας την είσοδο του HIV-1 με CCR5 τροπισμό στα κύτταρα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Αντι-ιική δράση in vitro Το maraviroc δεν παρουσιάζει αντι-ιική δράση in vitro έναντι ιών που μπορούν να χρησιμοποιούν τον υποδοχέα CXCR4 ως συνυποδοχέα εισόδου (ιός με διπλό τροπισμό ή ιός με CXCR4 τροπισμό, που παρακάτω ονομάζεται συλλογικά «ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4»). Η προσαρμοσμένη τιμή της EC90 στον ορό, σε 43 κλινικά απομονωθέντα στελέχη, κυρίως HIV-1, ήταν 0,57 (0,06-10,7) ng/mL, χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των διαφορετικών υποτύπων που δοκιμάστηκαν. Η αντι-ιική δράση του maraviroc έναντι του HIV-2 δεν έχει εκτιμηθεί. Για λεπτομέρειες παρακαλούμε ανατρέξτε στη φαρμακολογική ενότητα της Ευρωπαϊκής Δημόσιας Έκθεσης Αξιολόγησης (EPAR) του Μαραβιρόκη στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜΑ).
Όταν χρησιμοποιήθηκε με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε κυτταρική καλλιέργεια, ο συνδυασμός του maraviroc δεν ήταν ανταγωνιστικός με τις κατηγορίες των NRTI, των NNRTI, των PI ή με τον αναστολέα σύντηξης του HIV ενφουβιρτίδη.
Ιολογική διαφυγή Ιολογική διαφυγή από το maraviroc μπορεί να συμβεί μέσω 2 οδών: της εμφάνισης προϋπάρχοντος ιού ο οποίος μπορεί να χρησιμοποιήσει τον CXCR4 ως συνυποδοχέα εισόδου (ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4) ή της επιλογής ιού ο οποίος συνεχίζει να χρησιμοποιεί αποκλειστικά τον δεσμευμένο με φάρμακο CCR5 (ιός με CCR5 τροπισμό).
Ιn vitro Επιλέχθηκαν in vitro υπότυποι του HIV-1 µε µειωµένη ευαισθησία στο maraviroc μετά από διαδοχική καλλιέργεια δύο ιών με CCR5 τροπισμό (0 εργαστηριακά στελέχη, 2 κλινικά απομονωθέντα στελέχη). Οι ανθεκτικοί στο maraviroc ιοί παρέμειναν με CCR5 τροπισμό και δεν παρατηρήθηκε μετάβαση από ιό με CCR5 τροπισμό σε ιό που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4.
Φαινοτυπική αντοχή Οι καμπύλες συγκέντρωσης-απόκρισης για τους ανθεκτικούς στο maraviroc ιούς χαρακτηρίστηκαν φαινοτυπικά από καμπύλες που δεν κατάφεραν να επιτύχουν 100% αναστολή σε αναλύσεις ύστερα από διαδοχικές αραιώσεις του maraviroc (<100% μέγιστη ποσοστιαία αναστολή (MΠΑ)). Οι παραδοσιακά χρησιμοποιούμενες μεταβολές του λόγου IC50/IC90, δεν ήταν μία χρήσιμη παράμετρος στη μέτρηση της φαινοτυπικής αντοχής, καθώς αυτές οι τιμές μερικές φορές ήταν αμετάβλητες παρά τη σημαντικά μειωμένη ευαισθησία.
Γονοτυπική αντοχή Μεταλλάξεις βρέθηκαν να αθροίζονται στο περίβλημα της γλυκοπρωτεΐνης gp120 (η πρωτεΐνη του ιού που συνδέεται με τον συνυποδοχέα CCR5). Η θέση των μεταλλάξεων αυτών δεν ήταν συνεπής μεταξύ των διαφορετικών απομονωθέντων στελεχών. Επομένως, η συσχέτιση αυτών των μεταλλάξεων με την ευαισθησία στο maraviroc σε άλλους ιούς δεν είναι γνωστή.
Διασταυρούμενη αντοχή in vitro Tα κλινικά απομονωθέντα στελέχη του HIV-1, τα οποία είναι ανθεκτικά σε NRTIs, NΝRTIs, PIs και στην ενφουβιρτίδη, ήταν όλα ευαίσθητα στο maraviroc στις κυτταρικές καλλιέργειες. Οι ιοί που εμφανίσθηκαν να είναι ανθεκτικοί στο maraviroc in vitro παρέμειναν ευαίσθητοι στον αναστολέα σύντηξης ενφουβιρτίδη και στη σακουϊναβίρη.
In vivo
Προθεραπευμένοι Ενήλικοι Ασθενείς Στις βασικές μελέτες (MOTIVATE 1 και MOTIVATE 2) το 7,6% των ασθενών είχε μία αλλαγή στο αποτέλεσμα του τροπισμού από CCR5 τροπισμό σε CXCR4 τροπισμό ή σε διπλό/μικτό τροπισμό, μεταξύ των φάσεων ελέγχου και έναρξης (μία περίοδος 4-6 εβδομάδων).
Αποτυχία με τον ιό που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4: Ο ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 ανιχνεύθηκε κατά την αποτυχία στο 60% περίπου των ατόμων που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με το maraviroc σε σύγκριση με το 6% των ατόμων που δεν ανταποκρίθηκαν στην ομάδα της θεραπείας με εικονικό φάρμακο + OBT. Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι ο ιός που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 προήλθε από προϋπάρχουσα δεξαμενή ιών που χρησιμοποιούσαν τον υποδοχέα CXCR4 και δεν είχε ανιχνευθεί στην αρχή της θεραπείας, παρά από μετάλλαξη του ιού με CCR5 τροπισμό που υπήρχε στην αρχή της θεραπείας. Μία ανάλυση του τροπισμού μετά από αποτυχία θεραπείας με το maraviroc, με εμφάνιση ιού που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 σε ασθενείς που είχαν ιό με CCR5 τροπισμό κατά την έναρξη της θεραπείας, έδειξε ότι ο πληθυσμός του ιού αποκτά πάλι τροπισμό για τον CCR5 στους 33 από τους 36 ασθενείς με περισσότερες από 35 ημέρες παρακολούθησης. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, κατά το χρόνο αποτυχίας με ιό με CXCR4 τροπισμό, το μοντέλο αντοχής στα άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα εμφανίζεται όμοιο με εκείνο του πληθυσμού με CCR5 τροπισμό, στην αρχή της θεραπείας. Ως εκ τούτου, στην επιλογή του δοσολογικού σχήματος θεραπείας, θα πρέπει να υποτεθεί ότι οι ιοί που αποτελούν μέρος του προηγουμένως μη ανιχνεύσιμου πληθυσμού που χρησιμοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 (π.χ. ελάχιστος ιικός πληθυσμός) εμφανίζουν το ίδιο μοντέλο αντοχής όπως ο πληθυσμός με CCR5 τροπισμό.
Αποτυχία με τον ιό με CCR5 τροπισμό: Φαινοτυπική αντοχή Σε ασθενείς με ιό CCR5 τροπισμό τη στιγμή της αποτυχίας της αγωγής με maraviroc, 22 από τους 58 ασθενείς είχαν ιό με μειωμένη ευαισθησία στο maraviroc. Στους υπόλοιπους 36 ασθενείς δεν υπήρχε ένδειξη για ιό με μειωμένη ευαισθησία όπως εξακριβώθηκε από διερευνητικές ιολογικές αναλύσεις σε μία αντιπροσωπευτική ομάδα. Η δεύτερη ομάδα είχε δείκτες σχετιζόμενους με χαμηλή συμμόρφωση (χαμηλά και μεταβλητά επίπεδα φαρμάκων και συχνά μία υπολογιζόμενη υψηλή υπολειπόμενη βαθμολογία ευαισθησίας (residual sensitivity score) της OBT). Σε ασθενείς με μόνο ιούς με CCR5 τροπισμό που αποτυγχάνουν στη θεραπεία, το maraviroc μπορεί να θεωρηθεί ακόμα ενεργό εάν η MPI είναι ≥95% (δοκιμασία Phenosense Entry). In vivo υπολειπόμενη δραστηριότητα για ιούς με τιμές MPI <95% δεν έχει καθοριστεί.
Γονοτυπική αντοχή Ένα σχετικά μικρό ποσοστό ασθενών, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία που περιέχει maraviroc, έχουν αποτύχει με τη φαινοτυπική αντοχή (δηλ. την ικανότητα χρήσης δεσμευμένου σε φάρμακο CCR5 με MPI <95%). Μέχρι στιγμής, δεν έχουν ταυτοποιηθεί χαρακτηριστική(ές) μετάλλαξη(εις). Οι υποκαταστάσεις αμινοξέων gp120 που έχουν ταυτοποιηθεί μέχρι στιγμής, είναι συγκυριακές και εγγενώς απρόβλεπτες όσον αφορά την ευαισθησία του maraviroc.
Προθεραπευμένοι Παιδιατρικοί ασθενείς Στην ανάλυση της Εβδομάδας 48 (N=103), ιός χωρίς CCR5 τροπισμό ανιχνεύτηκε σε 5/23 (22%) ασθενείς με ιολογική αποτυχία. Ένας ακόμα ασθενής είχε ιό με CCR5 τροπισμό με μειωμένη ευαισθησία στο maraviroc κατά την ιολογική αποτυχία, παρόλο που αυτή δεν διατηρήθηκε στο τέλος της θεραπείας. Γενικά, οι ασθενείς με ιολογική αποτυχία φάνηκε να έχουν χαμηλή συμμόρφωση τόσο με το maraviroc όσο και με τα βασικά συστατικά των σχημάτων της αντιρετροϊικής θεραπείας τους. Συνολικά, οι μηχανισμοί αντοχής στο maraviroc που παρατηρήθηκαν σε αυτόν τον προθεραπευμένο παιδιατρικό πληθυσμό ήταν παρόμοιοι με εκείνους που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς ενηλίκων.
Κλινικά αποτελέσματα
Μελέτες σε Προθεραπευμένους Ενήλικους Ασθενείς με λοίμωξη από ιό με CCR5 τροπισμό Η κλινική αποτελεσματικότητα του maraviroc (σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα) στα επίπεδα του RNA του HIV στο πλάσμα και τον αριθμό των CD4+ κυττάρων έχει ερευνηθεί σε δύο βασικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες (MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2, n=1076) σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, όπως καθορίζεται από την ανάλυση Trofile της Monogram. Οι ασθενείς που επιλέχθηκαν για αυτές τις μελέτες είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε τουλάχιστον 3 κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων [≥1 ν(NRTIs, ≥1 NNRTIs, ≥2 PIs, και/ή ενφουβιρτίδη] ή τεκμηριωμένη αντοχή σε τουλάχιστον έναν παράγοντα από κάθε κατηγορία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 σε maraviroc 300 mg (ισοδύναμη δόση) άπαξ ημερησίως, δύο φορές ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία αποτελούμενη από 3 έως 6 αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (εξαιρουμένης της χαμηλής δόσης ριτοναβίρης). Η OBT επιλέχθηκε με βάση το ιστορικό θεραπείας του ασθενούς και τις αρχικές μετρήσεις γονοτυπικής και φαινοτυπικής αντοχής του ιού.
Πίνακας 5: Δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών (Συγκεντρωτικές μελέτες MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2)
| Δημογραφικά Χαρακτηριστικά και Χαρακτηριστικά κατά την Έναρξη | Maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT (N = 426) | Εικονικό φάρμακο + OBT (N = 209) |
|---|---|---|
| Ηλικία (έτη) | 46,3 | 45,7 |
| (Εύρος, έτη) | 21-73 | 29-72 |
| Αρσενικό Φύλο | 89.7% | 88.5% |
| Φυλή (Λευκή/Μαύρη/Άλλη) | 85.2% / 12% / 2.8% | 85.2% / 12.4% / 2.4% |
| Μέσα Αρχικά Επίπεδα HIV-1 RNA (log10 αντίγραφα/mL) | 4,85 | 4,86 |
| Διάμεσος Αρχικός Αριθμός CD4+ Κυττάρων (κύτταρα/mm3) | 166,8 | 171,3 |
| (εύρος, κύτταρα/mm3) | (2,0-820,0) | (1,0-675,0) |
| Αρχικό Ιικό Φορτίο >100.000 αντίγραφα/mL | 179 (42,0%) | 84 (40,2%) |
| Αρχικός Αριθμός CD4+ Κυττάρων ≤200 κύτταρα/mm3 | 250 (58,7%) | 118 (56,5%) |
| Αριθμός (Ποσοστό) ασθενών με τιμή GSS (τιμή γονοτυπικής ευαισθησίας)1: | ||
| 0 | 102 (23,9%) | 51 (24,4%) |
| 1 | 138 (32,4%) | 53 (25,4%) |
| 2 | 80 (18,8%) | 41 (19,6%) |
| ≥3 | 104 (24,4%) | 59 (28,2%) |
1 Βάσει του προσδιορισμού αντοχής GeneSeq
Στις βασικές κλινικές μελέτες συμπεριελήφθη περιορισμένος αριθμός ασθενών που ανήκε σε φυλές διαφορετικές από εκείνη των Καυκάσιων, επομένως πολύ περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα γι αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Η μέση αύξηση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς στους οποίους απέτυχε η αγωγή και σημειώθηκε μεταβολή του αποτελέσματος του τροπισμού, σε ιό με διπλό/μικτό τροπισμό ή ιό με CXCR4 τροπισμό, στην ομάδα που έλαβε maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT (+56 κύτταρα/mm3), ήταν μεγαλύτερη από αυτήν που παρατηρήθηκε στους ασθενείς στους οποίους απέτυχε η θεραπεία με εικονικό φάρμακο + OBT (+13,8 κύτταρα/mm3), ανεξαρτήτως τροπισμού.
Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 48 (συγκεντρωτικές μελέτες MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2)
| Αποτελέσματα | Maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT (N=426) | Εικονικό φάρμακο + OBT (N=209) | Διαφορά1 (Διάστημα εμπιστοσύνης2) |
|---|---|---|---|
| HIV-1 RNA | |||
| Μέση μεταβολή από την έναρξη (log αντίγραφα/mL) | -1,837 | -0,785 | -1,055 (-1.327, -0.783) |
| Ποσοστό ασθενών με HIV-1 RNA επίπεδα <400 αντίγραφα/mL | 56,1% | 22,5% | Σχετικός Λόγος Συμπληρωματικών Πιθανοτήτων (Odds ratio): 4,76 (3,24, 7,00) |
| Ποσοστό ασθενών με HIV-1 RNA επίπεδα <50 αντίγραφα/mL | 45,5% | 16,7% | Σχετικός Λόγος Συμπληρωματικών Πιθανοτήτων (Odds ratio): 4,49 (2,96, 6,83) |
| Αριθμός CD4+ κυττάρων | |||
| Μέση μεταβολή από την έναρξη (κύτταρα/µL) | 122,78 | 59,17 | 63,13 (44,28, 81,99)2 |
1 Τιμές p< 0,0001 2 Για όλα τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, τα διαστήματα εμπιστοσύνης ήταν 95%, εκτός από τη μεταβολή του HIV-1 RNA από την έναρξη, η οποία ήταν 97,5%
Σε μια αναδρομική ανάλυση των μελετών MOTIVATE με μια πιο ευαίσθητη δοκιμασία για τον έλεγχο τροπισμoύ (Trofile ES), τα ποσοστά ανταπόκρισης (<50 αντίγραφα/ml την 48η εβδομάδα) σε ασθενείς που ανιχνεύθηκε κατά την έναρξη μόνο ιός με CCR5 τροπισμό ήταν 48,2% σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία με maraviroc + OBT (n=328) και 16,3% σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία μόνο με OBT (n=178). Το maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT ήταν ανώτερο σε σχέση με εικονικό φάρμακο + ΟΒΤ, σε όλες τις υποομάδες των ασθενών που αναλύθηκαν (βλ. Πίνακα 7). Οι ασθενείς με πολύ χαμηλό αριθμό CD4+ κυττάρων στην αρχή της θεραπείας (δηλ. <50 κύτταρα/µL) είχαν λιγότερο ευνοϊκή έκβαση. Αυτή η υποομάδα είχε υψηλό βαθμό κακών δεικτών πρόγνωσης, δηλ. εκτεταμένη αντοχή και υψηλό ιικό φορτίο στην αρχή της θεραπείας. Ωστόσο, φάνηκε σημαντικό θεραπευτικό όφελος για το maraviroc σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο + OBT (βλ. Πίνακα 7).
Πίνακας 7: Αναλογία ασθενών που πέτυχαν <50 αντίγραφα/mL κατά την Εβδομάδα 48 ανά υποομάδα (συγκεντρωτικές μελέτες MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)
| Υποομάδες | HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL Maraviroc 300 mg δύο φορές την ημέρα + OBT (N=426) | HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL Εικονικό φάρμακο + OBT (N=209) |
|---|---|---|
| HIV-1 RNA στον αρχικό έλεγχο (αντίγραφα/mL): | ||
| <100.000 | 58,4% | 26,0% |
| ≥100.000 | 34,7% | 9,5% |
| Αρχικά επίπεδα CD4+ κυττάρων (κύτταρα/µL): | ||
| <50 | 16,5% | 2,6% |
| 50-100 | 36,4% | 12,0% |
| 101-200 | 56,7% | 21,8% |
| 201-350 | 57,8% | 21,0% |
| ≥ 350 | 72,9% | 38,5% |
| Αριθμός δραστικών ARV στη βελτιστοποιημένη βασική θεραπεία1: | ||
| 0 | 32,7% | 2,0% |
| 1 | 44,5% | 7,4% |
| 2 | 58,2% | 31,7% |
| ≥3 | 62% | 38,6% |
1 Βάσει της τιμής GSS.
Μελέτες σε Προθεραπευμένους Ενήλικους Ασθενείς με λοίμωξη από ιό που παρουσιάζει τροπισμό για άλλους υποδοχείς εκτός του CCR5 Η μελέτη A4001029 ήταν μια διερευνητική μελέτη σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV-1 με διπλό/μικτό τροπισμό ή HIV-1 με CXCR4 τροπισμό, με σχεδιασμό παρόμοιο με εκείνο των μελετών MOTIVATE-1 και MOTIVATE-2. Η χρήση του maraviroc δεν συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του HIV 1 RNA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε αυτά τα άτομα και δεν παρατηρήθηκε καμία ανεπιθύμητη επίδραση στον αριθμό κυττάρων CD4 +.
Μελέτες σε Ενήλικους Ασθενείς με λοίμωξη από ιό με CCR5 τροπισμό που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία Μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (MERIT) ερεύνησε το maraviroc έναντι της εφαβιρένζης, και τα δύο σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη/λαμιβουδίνη (n=721, 1:1). Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας, το maraviroc, δεν εκπλήρωσε τα κριτήρια μη κατωτερότητας έναντι της εφαβιρένζης για το τελικό σημείο του HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL (65,3 έναντι 69,3% αντίστοιχα, κατώτερο όριο διαστήματος εμπιστοσύνης -11,9%). Περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με maraviroc, διέκοψαν λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας (43 έναντι 15) και μεταξύ των ασθενών με έλλειψη αποτελεσματικότητας, η αναλογία των ασθενών που απέκτησε αντοχή στους NRTI (κυρίως στη λαμιβουδίνη) ήταν υψηλότερη στο σκέλος του maraviroc. Λιγότεροι ασθενείς διέκοψαν το maraviroc λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (15 έναντι 49).
Μελέτες σε Ενήλικους Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της Ηπατίτιδας B και/ή Ηπατίτιδας C Η ηπατική ασφάλεια του maraviroc σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες σε ασθενείς με λοίμωξη από CCR5 τροπισμό HIV-1 με HIV RNA <50 αντίγραφα/mL και συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C και/ή της ηπατίτιδας B αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. 70 ασθενείς (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh, n=64, Κατηγορία Β κατά Child-Pugh, n=6) τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του maraviroc και 67 ασθενείς (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh, n=59, Κατηγορία Β, κατά Child-Pugh, n=8) τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ο κύριος στόχος ήταν η αξιολόγηση της επίπτωσης διαταραχών της ALT Βαθμού 3 και 4 (>5x το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) εάν τα αρχικά επίπεδα της ALT ήταν ≤ULN, ή >3,5x την αρχική τιμή εάν τα αρχικά επίπεδα της ALT ήταν >ULN) την Εβδομάδα 48. Ένας ασθενής σε κάθε σκέλος θεραπείας πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο έως την Εβδομάδα 48 (την Εβδομάδα 8 για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου και την Εβδομάδα 36 για το σκέλος του maraviroc).
Μελέτες σε Προθεραπευμένους Παιδιατρικούς Ασθενείς με λοίμωξη από ιό με CCR5 τροπισμό Η A4001031 είναι μια ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 18 ετών) με λοίμωξη από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, όπως καθορίστηκε με τη δοκιμασία ενισχυμένης ευαισθησίας Trofile. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επίπεδα HIV-1 RNA υψηλότερα από 1.000 αντίγραφα/mL κατά την Προκαταρκτική Αξιολόγηση. Όλοι οι ασθενείς (n = 103) έλαβαν maraviroc δύο φορές την ημέρα και OBT. Η δοσολογία του maraviroc βασίστηκε στην επιφάνεια σώματος και οι δόσεις προσαρμόστηκαν ανάλογα με το αν ο ασθενής λάμβανε ισχυρούς αναστολείς του CYP3A ή/και επαγωγείς. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιτυχή δοκιμασία τροπισμού, ιός με διπλό μικτό/CXCR4 τροπισμό ανιχνεύτηκε περίπου στο 40% των δειγμάτων προκαταρκτικής αξιολόγησης, γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία της δοκιμασίας τροπισμού και στον παιδιατρικό πληθυσμό. Ο πληθυσμός ήταν 52% θήλες και 69% μαύροι με μέση ηλικία 10 έτη (εύρος: 2 έτη έως 17 έτη). Στην έναρξη της μελέτης, η μέση τιμή του HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν 4,3 log10 αντίγραφα/mL, ο μέσος αριθμός των CD4+ κυττάρων ήταν 551 κύτταρα/mm3 και το μέσο% των CD4+ κυττάρων ήταν 21%. Στις 48 εβδομάδες, με χρήση ανάλυσης κατά την οποία τα περιστατικά με ελλείποντα δεδομένα, αλλαγή θεραπείας ή διακοπή της θεραπείας εκλαμβάνονταν ως περιστατικά αποτυχίας της θεραπείας, το 48% των ασθενών που έλαβαν maraviroc και OBT πέτυχαν επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα χαμηλότερο από 48 αντίγραφα/mL και το 65% των ασθενών πέτυχαν επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα χαμηλότερο από 400 αντίγραφα/mL. Η μέση αύξηση του αριθμού των CD4+ κυττάρων (ποσοστό) από την έναρξη της μελέτης έως την Εβδομάδα 48 ήταν 247 κύτταρα/mm3 (5%).
Απορρόφηση
Η απορρόφηση του maraviroc είναι μεταβλητή με πολλές κορυφές. Οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις του maraviroc στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε δύο ώρες (εύρος 0,5-4 ώρες), μετά από τη χορήγηση εφάπαξ, από του στόματος, δόσεων κυκλοφορούντων δισκίων 300 mg σε υγιείς εθελοντές. Η φαρμακοκινητική του από του στόματος χορηγούμενου maraviroc δεν είναι δοσοεξαρτώμενη σε όλο το δοσολογικό εύρος. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης 100 mg είναι 23% και προβλέπεται να φτάσει το 33% στα 300 mg. Το maraviroc είναι ένα υπόστρωμα για τον μεταφορέα απομάκρυνσης φαρμάκων γλυκοπρωτεΐνη Ρ.
Η συγχορήγηση ενός δισκίου 300 mg με ένα πρωινό πλούσιο σε λιπαρά μείωσε την Cmax και την AUC του maraviroc κατά 33% και η συγχορήγηση πόσιμου διαλύματος 75 mg με ένα πρωινό πλούσιο σε λιπαρά μείωσε την AUC του maraviroc κατά 73% σε ενήλικες υγιείς εθελοντές. Οι μελέτες με τα δισκία κατέδειξαν μειωμένη επίδραση της τροφής σε υψηλότερες δόσεις. Δεν υπήρχαν περιορισμοί στη λήψη τροφής στις μελέτες σε ενήλικες (με χρήση σκευασμάτων σε μορφή δισκίων) ή στην παιδιατρική μελέτη (με χρήση σκευασμάτων σε μορφή δισκίων και πόσιμου διαλύματος). Τα αποτελέσματα δεν κατέδειξαν καμία σημαντική ανησυχία ως προς την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε σχέση με τη χορήγηση της δόσης σε συνθήκες σίτισης ή νηστείας. Επομένως, το maraviroc σε μορφή δισκίων και πόσιμου διαλύματος μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς φαγητό στις συνιστώμενες δόσεις σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg (βλ. Δοσολογία).
Κατανομή
Το maraviroc συνδέεται (σε ποσοστό περίπου 76%) στις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος και παρουσιάζει μέτρια συγγένεια για τη λευκωματίνη και την α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Ο όγκος κατανομής του maraviroc είναι περίπου 194 λίτρα.
Βιομετασχηματισμός
Μελέτες σε ανθρώπους και μελέτες in vitro στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος και εκφραζόμενα ένζυμα έχουν δείξει ότι το maraviroc μεταβολίζεται κυρίως μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος P450 σε μεταβολίτες που είναι ουσιαστικά ανενεργοί έναντι του HIV-1. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό του maraviroc. Επίσης, μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι τα πολυμορφικά ένζυμα CYP2C9, CYP2D6 και CYP2C19 δε συμβάλλουν σημαντικά στο μεταβολισμό του maraviroc. Το maraviroc είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό (περίπου 42% ραδιενέργεια), μετά από εφάπαξ δόση από το στόμα 300 mg. Ο σημαντικότερος κυκλοφορών μεταβολίτης στους ανθρώπους είναι μια δευτεροταγής αμίνη (περίπου 22% ραδιενέργεια), που σχηματίζεται με N-απαλκυλίωση. Αυτός ο πολικός μεταβολίτης δεν παρουσιάζει σημαντική φαρμακολογική δράση. Άλλοι μεταβολίτες είναι προϊόντα μονοοξείδωσης και αποτελούν μόνο ελάσσονα συστατικά ραδιενέργειας στο πλάσμα.
Απέκκριση
Διεξήχθη μια μελέτη ισοζυγίου μάζας/απέκκρισης χρησιμοποιώντας μια εφάπαξ δόση maraviroc 300mg, επισημασμένης με 14C. Περίπου 20% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα, ενώ 76% ανακτήθηκε στα κόπρανα σε διάστημα 168 ωρών. Το maraviroc ήταν το κύριο συστατικό που βρέθηκε στα ούρα (μέση τιμή 8% της δόσης) και στα κόπρανα (μέση τιμή 25% της δόσης). Ό,τι απέμεινε απεκκρίθηκε με τη μορφή μεταβολιτών. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (30 mg) η ημίσεια ζωή του maraviroc ήταν 13,2 ώρες, ενώ το 22% της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα και οι τιμές της ολικής κάθαρσης και της νεφρικής κάθαρσης ήταν 44,0 L/h και 10,17 L/h αντίστοιχα.
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών:
Παιδιατρικός πληθυσμός Εντατική αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής του maraviroc διενεργήθηκε σε 50 προθεραπευμένους παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 με CCR5 τροπισμό, ηλικίας 2 έως 18 ετών (σωματικό βάρος 10,0 έως 57,6 kg) στο στάδιο καθορισμού της δόσης της κλινικής μελέτης A4001031. Κατά τις ημέρες που διενεργείτο η εντατική αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, οι δόσεις χορηγήθηκαν με φαγητό και βελτιστοποιήθηκαν για την επίτευξη μέσης συγκέντρωσης κατά τη διάρκεια του δοσολογικού μεσοδιαστήματος (Cavg) μεγαλύτερης από 100 ng/mL. Διαφορετικά, το maraviroc χορηγήθηκε με ή χωρίς φαγητό. Η αρχική δόση του maraviroc υπολογίστηκε αναπροσαρμόζοντας τις βασιζόμενες σε επιφάνεια σώματος (BSA) 1,73 m2 δόσεις των ενηλίκων σε ζώνες δόσεων με βάση την BSA (m2) για τα παιδιά και τους εφήβους. Επιπλέον, η δοσολογία βασίστηκε στο αν οι ασθενείς λάμβαναν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (38/50), ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (2/50) ή άλλα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που δεν είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A ή ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (10/50) στο πλαίσιο της OBT. Σποραδική αξιολόγηση φαρμακοκινητικής διενεργήθηκε σε όλους τους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των 47 επιπλέον ασθενών που λάμβαναν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A οι οποίοι δεν συμπεριλήφθηκαν στο στάδιο καθορισμού της δόσης. Η επίδραση των ισχυρών αναστολέων ή/και επαγωγέων του CYP3A στις παραμέτρους φαρμακοκινητικής του maraviroc σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται σε ενήλικες. Οι βασιζόμενες στην BSA (m2) ζώνες δόσεων τροποποιήθηκαν σε βασιζόμενες στο σωματικό βάρος (kg) ζώνες δόσεων για την απλοποίηση της χορήγησης και τη μείωση των σφαλμάτων στη δοσολογία (βλ. Δοσολογία). Η χρήση βασιζόμενων στο σωματικό βάρος (kg) δόσεων σε προθεραπευμένα παιδιά και εφήβους με λοίμωξη από HIV-1 οδηγεί σε έκθεση στο maraviroc που είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται σε προθεραπευμένους ενήλικες που λαμβάνουν τις συνιστώμενες δόσεις με συγχορηγούμενα φάρμακα. Δεν έχει εξακριβωθεί η φαρμακοκινητική του maraviroc σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών (βλ. Δοσολογία).
Ηλικιωμένοι Διεξήχθη ανάλυση πληθυσμού των μελετών Φάσης 1/2α και Φάσης 3 (ηλικίας 16-65 ετών) στην οποία δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της ηλικίας (βλ. Δοσολογία).
Νεφρική δυσλειτουργία Μία μελέτη συνέκρινε την φαρμακοκινητική μίας εφάπαξ δόσης των 300 mg maraviroc σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 mL/min, n=6) και νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ΝΤΣ) έναντι υγιών εθελοντών (n=6). Η γεωμετρική μέση AUCinf (CV%) για το maraviroc ήταν ως ακολούθως: υγιείς εθελοντές (φυσιολογική νεφρική λειτουργία) 1348,4 ng·h/mL (61%), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία 4367,7 ng·h/mL (52%), ΝΤΣ (χορήγηση μετά την αιμοκάθαρση) 2677,4 ng·h/mL (40%), ΝΤΣ (χορήγηση πριν την αιμοκάθαρση) 2805,5 ng·h/mL (45%). Η Cmax (CV%) ήταν 335,6 ng/ml (87%) σε υγιείς εθελοντές (φυσιολογική νεφρική λειτουργία), 801,2 ng/ml (56%) σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, 576,7 ng/ml (51%) σε ΝΤΣ (χορήγηση μετά την αιμοκάθαρση) και 478,5 ng/ml (38%) σε ΝΤΣ (χορήγηση πριν την αιμοκάθαρση). Η αιμοκάθαρση είχε ελάχιστη επίδραση στην έκθεση σε ασθενείς με ΝΤΣ. Οι εκθέσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ΝΤΣ ήταν εντός του εύρους που παρατηρήθηκε σε μελέτες χορήγησης εφάπαξ δόσης maraviroc 300 mg σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επομένως, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι λαμβάνουν maraviroc χωρίς έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Επιπλέον, η μελέτη συνέκρινε τη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων maraviroc σε συνδυασμό με σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη 1000/100 mg δύο φορές ημερησίως (έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4) για 7 ημέρες σε ασθενείς με ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία (CLcr > 50 και ≤ 80 mL/min, n=6) και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr ≥ 30 και ≤ 50 mL/min, n=6) έναντι υγιών εθελοντών (n=6). Τα άτομα έλαβαν 150 mg maraviroc σε διαφορετικές συχνότητες χορήγησης (υγιείς εθελοντές - κάθε 12 ώρες, ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία - κάθε 24 ώρες, μέτρια νεφρική δυσλειτουργία - κάθε 48 ώρες). Η μέση συγκέντρωση (Cavg) του maraviroc εντός του πρώτου 24ώρου ήταν 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml και 223,7 ng/ml για άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η Cavg του maraviroc από τις 24 έως τις 48 ώρες για άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ήταν χαμηλή (Cavg: 32,8 ng/ml). Επομένως, συχνότητες χορήγησης μεγαλύτερες των 24 ωρών σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να οδηγήσουν σε ανεπαρκείς εκθέσεις μεταξύ 24-48 ωρών. Η ρύθμιση της δοσολογίας είναι απαραίτητη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι λαμβάνουν maraviroc μαζί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).
Ηπατική δυσλειτουργία Το maraviroc μεταβολίζεται κυρίως και απεκκρίνεται από το ήπαρ. Μία μελέτη συνέκρινε τη φαρμακοκινητική μίας εφάπαξ δόσης maraviroc 300 mg σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A, n=8) και μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία B, n=8) ηπατική δυσλειτουργία, σε σχέση με υγιή άτομα (n=8). Η μέση γεωμετρική τιμή των λόγων της Cmax και της AUClast ήταν κατά 11% και 25% υψηλότερη αντίστοιχα, σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 32% και 46% υψηλότερη αντίστοιχα, σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι επιδράσεις της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας μπορεί να υποτιμηθούν λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με μειωμένη μεταβολική ικανότητα και υψηλότερη νεφρική κάθαρση σε αυτά τα άτομα. Τα αποτελέσματα θα πρέπει επομένως να ερμηνεύονται με προσοχή. Η φαρμακοκινητική του maraviroc δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Φυλή Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική διαφορά μεταξύ Καυκάσιων, Ασιατών και Μαύρων ατόμων. Η φαρμακοκινητική σε άλλες φυλές δεν έχει αξιολογηθεί.
Φύλο Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική.
Φαρμακογονιδιωματική Η φαρμακοκινητική του maraviroc εξαρτάται από τη δραστηριότητα και το επίπεδο έκφρασης του CYP3A5, οι οποίες μπορούν να διαμορφωθούν με γενετική διαφοροποίηση. Άτομα με λειτουργικό CYP3A5 (αλλήλιο CYP3A51) έχουν δείξει ότι έχουν μειωμένη έκθεση στο maraviroc σε σύγκριση με άτομα με ελαττωματική δραστηριότητα του CYP3A5 (π.χ. CYP3A53, CYP3A56 και CYP3A57). Η αλληλική συχνότητα του CYP3A5 εξαρτάται από την εθνικότητα: η πλειονότητα των Καυκάσιων (~90%) είναι κακοί μεταβολιστές των υποστρωμάτων του CYP3A5 (δηλαδή άτομα χωρίς αντίγραφο λειτουργικών αλληλίων του CYP3A5), ενώ περίπου το 40% των Αφροαμερικανών και το 70% των Υποσαχάριων Αφρικανών είναι εκτεταμένοι μεταβολιστές (δηλαδή άτομα με δύο αντίγραφα λειτουργικών αλληλίων του CYP3A5). Σε μία μελέτη Φάσης 1 που διεξήχθη σε υγιή άτομα, οι Έγχρωμοι με γονότυπο CYP3A5 που προσδίδει εκτεταμένο μεταβολισμό του maraviroc (2 αλλήλια του CYP3A51, n=12) εμφάνισαν χαμηλότερη AUC κατά 37% και 26% όταν χορηγήθηκε 300 mg maraviroc δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με Έγχρωμους (n=11) και Καυκάσιους (n=12) με γονότυπο CYP3A5 που προσδίδει φτωχό μεταβολισμό του maraviroc (όχι αλλήλιο CYP3A51), αντίστοιχα. Η διαφορά στην έκθεση του maraviroc μεταξύ των εκτεταμένων και των ανεπαρκών μεταβολιστών του CYP3A5 μειώθηκε όταν το maraviroc χορηγήθηκε μαζί με ισχυρό αναστολέα του CYP3A. Οι εκτεταμένοι μεταβολιστές του CYP3A5 (n=12) είχαν 17% κατώτερη maraviroc AUC έναντι των ασθενών μεταβολιστών του CYP3A5 (n=11) όταν χορηγήθηκαν με maraviroc 150 mg άπαξ ημερησίως παρουσία δαρουναβίρης/κομπισιστάτης (800/150 mg). Όλα τα άτομα στη μελέτη Φάσης 1 πέτυχαν τις συγκεντρώσεις Cavg που έχουν αποδειχθεί ότι σχετίζονται με σχεδόν μέγιστη ιολογική αποτελεσματικότητα με το maraviroc (75 ng/mL) στη μελέτη Φάσης 3 σε ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (MERIT). Επομένως, παρά τις διαφορές στην επικράτηση του γονότυπου του CYP3A5 ανά φυλή, η επίδραση του γονότυπου του CYP3A5 στην έκθεση στο maraviroc δεν θεωρείται κλινικά σημαντική και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του maraviroc ανάλογα με τον γονοτύπο, τη φυλή ή την εθνικότητα του CYP3A5.