TARCEVA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολέας τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, κωδικός ATC: L01EB02

Μηχανισμός δράσης

Η erlotinib είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα / υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα τύπου 1 (ο EGFR είναι επίσης γνωστός ως HER1). Η erlotinib αναστέλλει ισχυρώς την ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση του EGFR. O EGFR εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων σε φυσιολογικά και σε καρκινικά κύτταρα. Σε μη κλινικά μοντέλα, η αναστολή της φωσφοτυροσίνης του EGFR έχει ως αποτέλεσμα τη στάση και ή τον θάνατο των κυττάρων. Οι μεταλλάξεις του EGFR μπορεί να οδηγήσουν σε ιδιοσυστατική ενεργοποίηση μονοπατιών σηματοδότησης αντιαπόπτωσης και πολλαπλασιασμού. Η ισχυρή αποτελεσματικότητα της erlotinib να εμποδίζει τη σηματοδότηση που πραγματοποιείται με τη μεσολάβηση του EGFR σε αυτούς τους θετικούς για μεταλλάξεις στον EGFR όγκους, οφείλεται στην ισχυρή δέσμευση της erlotinib στο σημείο πρόσδεσης του ATP στην περιοχή της μεταλλαγμένης κινάσης του EGFR. Λόγω της παρεμπόδισης της σηματοδότησης, διακόπτεται ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και επάγεται ο κυτταρικός θάνατος μέσω εσωτερικών μονοπατιών απόπτωσης. Σε μοντέλα ποντικών στα οποία έχει ενισχυθεί η έκφραση αυτών των ενεργοποιούμενων μεταλλάξεων του EGFR παρατηρείται υποστροφή του όγκου.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) και με ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR (η erlotinib χορηγείται ως μονοθεραπεία) Η αποτελεσματικότητα της erlotinib ως θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR στο ΜΜΚΠ καταδείχθηκε σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη και ανοικτή (ML20650, EURTAC). Η μελέτη αυτή διεξήχθη σε Καυκάσιους ασθενείς με μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο ΜΜΚΠ (σταδίου ΙΙΙΒ και IV), οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή με χημειοθεραπεία ή οποιαδήποτε συστημική αντινεοπλασματική θεραπεία για την προχωρημένη νόσο τους και οι οποίοι παρουσιάζουν μεταλλάξεις στην περιοχής της τυροσινικής κινάσης του EGFR (απαλοιφή του εξωνίου 19 ή μετάλλαξη του εξωνίου 21). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν 150 mg erlotinib ημερησίως ή έως και 4 κύκλους διπλής χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή στη μελέτη ML20650 (EURTAC) (καταληκτική ημερομηνία Απρίλιος 2012).

HR=0,34 (95% CI 0,23 ως 0,49), log-rank p<0,0001

• Erlotinib (N=86): Median PFS: 10,4 μήνες
• Χημειοθεραπεία (N=87): Median PFS: 5,1 μήνες

n σε κίνδυνο Μήνες από έναρξη αγωγής

Απορρόφηση

Κατόπιν της από του στόματος χορήγησης, τα μέγιστα επίπεδα της erlotinib στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 4 περίπου ωρών μετά χορήγηση της δόσης. Σε μία μελέτη σε φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές υπολογίστηκε η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα στο 59%. Η έκθεση μετά από του στόματος χορηγούμενη δόση ενδέχεται να αυξηθεί με την τροφή.

Κατανομή

Η erlotinib έχει έναν μέσο φαινομενικό όγκο κατανομής 232 l και κατανέμεται στον ιστό των όγκων των ανθρώπων. Σε μία μελέτη, οι συγκεντρώσεις της erlotinib στον όγκο είχαν μέση τιμή 1.185 ng/g ιστού (63% των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση). Οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες βρίσκονταν στον όγκο σε συγκεντρώσεις με μέση τιμή 160 ng/g ιστού (113% των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση). Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 95%. Η erlotinib συνδέεται με την αλβουμίνη του ορού και την άλφα-1 οξύ γλυκοπρωτεΐνη (alpha-1 acid glycoprotein, AAG).

Βιομετασχηματισμός

Στους ανθρώπους η erlotinib μεταβολίζεται στο ήπαρ από τα ηπατικά κυτοχρώματα, κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP1A2. Ο εξω-ηπατικός μεταβολισμός από το CYP3A4 στο έντερο, από το CYP1A1 στον πνεύμονα και από το 1Β1 στον ιστό του όγκου ενδεχομένως συνεισφέρουν στη μεταβολική κάθαρση της erlotinib. Έχουν ταυτοποιηθεί τρεις κύριες μεταβολικές οδοί: 1) Ο-απομεθυλίωση οποιασδήποτε πλευρικής αλυσίδας ή και των δύο, η οποία ακολουθείται από οξείδωση στα καρβοξυλικά οξέα, 2) οξείδωση του ακετυλενικού τμήματος, η οποία ακολουθείται από υδρόλυση προς το αρυλ-καρβοξυλικό οξύ και 3) αρωματική υδροξυλίωση του φαινυλακετυλενικού τμήματος. Οι κύριοι μεταβολίτες της erlotinib, ΟSI-420 και OSI-413, οι οποίοι παράγονται από Ο-απομεθυλίωση οποιασδήποτε πλευρικής αλυσίδας, έχουν συγκρίσιμη με την erlotinib ισχύ σε μη κλινικές in vitro δοκιμασίες και σε in vivo μοντέλα όγκων. Βρίσκονται στο πλάσμα σε επίπεδα τα οποία είναι <10% της erlotinib και παρουσιάζουν παρόμοια φαρμακοκινητική με την erlotinib.

Αποβολή

H erlotinib αποβάλλεται κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών με τα κόπρανα (>90%), ενώ η νεφρική απέκκριση πραγματοποιείται μόνο για ένα μικρό ποσοστό (περίπου 9%) μίας από του στόματος δόσης. Ποσοστό μικρότερο του 2% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως μητρική ουσία. Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 591 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με erlotinib κατέδειξε μία μέση φαινομενική κάθαρση 4,47 l/ώρα με διάμεσο χρόνο ημιζωής 36,2 ώρες. Ως εκ τούτου, ο χρόνος έως την επίτευξη συγκεντρώσεων κατάστασης δυναμικής ισορροπίας στο πλάσμα θα αναμενόταν να είναι περίπου 7-8 ημέρες.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες πληθυσμού

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικώς σημαντική συσχέτιση μεταξύ της προβλεπόμενης φαινομενικής κάθαρσης και της ηλικίας των ασθενών, του σωματικού βάρους, του φύλου και της εθνικότητας. Οι παράγοντες των ασθενών, οι οποίοι συσχετίστηκαν με τη φαρμακοκινητική της erlotinib, ήταν η συνολική χολερυθρίνη στον ορό, η άλφα-1 οξύ γλυκοπρωτεΐνη (ΑΑG) και το κάπνισμα. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της συνολικής χολερυθρίνης στο ορό και οι συγκεντρώσεις της άλφα-1 όξινης γλυκοπρωτεΐνης (ΑΑG) συσχετίστηκαν με μειωμένη κάθαρση της erlotinib. Δεν είναι σαφής η κλινική σημασία αυτών των διαφορών. Παρόλα αυτά, οι καπνιστές είχαν αυξημένο ποσοστό κάθαρσης της erlotinib. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε μία φαρμακοκινητική μελέτη σε υγιή άτομα μη καπνιστών και καπνιστών, οι οποίοι έλαβαν εφάπαξ δόση από του στόματος 150 mg erlotinib. Ο γεωμετρικός μέσος της Cmax ήταν 1.056 ng/ml στους μη καπνιστές και 689 ng/ml στους καπνιστές με μέσο λόγο των καπνιστών έναντι των μη καπνιστών 65,2% (95% CI: 44,3 έως 95,9, p=0,031). Ο γεωμετρικός μέσος της AUC0-inf ήταν 18.726 ng.h/ml στους μη καπνιστές και 6718 ng.h/ml στους καπνιστές με μέσο λόγο 35,9% (95% CI: 23,7 έως 54,3, p<0,0001). Ο γεωμετρικός μέσος της C24h ήταν 288 ng/ml στους μη καπνιστές και 34,8 ng/ml στους καπνιστές με μέσο λόγο 12,1% (95% CI: 4,82 έως 30,2, p=0,0001). Στη βασική μελέτη Φάσης ΙΙΙ του ΜΜΚΠ, οι καπνιστές πέτυχαν ελάχιστη συγκέντρωση πλάσματος της erlotinib σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας 0,65 μg/ml (n=16), η οποία ήταν περίπου 2 φορές μικρότερη από τους πρώην καπνιστές ή από τους ασθενείς που δεν κάπνισαν ποτέ (1,28 μg/ml, n=108). Αυτή η επίδραση συνοδεύτηκε με αύξηση 24% της φαινομενικής κάθαρσης της erlotinib πλάσματος. Σε μία μελέτη φάσης Ι κλιμακούμενης δόσης σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, οι οποίοι ήταν καπνιστές, οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας έδειξαν αναλογική αύξηση της δόσης έκθεσης στην erlotinib όταν η δόση της erlotinib αυξήθηκε από τα 150 mg στη μέγιστη ανεκτή δόση των 300 mg. Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του πλάσματος σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας σε μία δόση 300 mg σε καπνιστές σε αυτή τη μελέτη ήταν 1,22 μg/ml (n=17). Βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοδυναμικές. Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών, οι καπνιστές πρέπει να καθοδηγούνται να διακόψουν το κάπνισμα κατά τη διάρκεια λήψης erlotinib, καθώς σε αντίθετη περίπτωση, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα θα μπορούσαν να μειωθούν. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η παρουσία ενός οπιοειδούς φάνηκε να αυξάνει την έκθεση σε ποσοστό περίπου 11%. Διενεργήθηκε μία δεύτερη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού η οποία ενσωμάτωσε τα στοιχεία για την erlotinib από 204 ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος οι οποίοι έλαβαν erlotinib συν γεμσιταβίνη. Αυτή η ανάλυση κατέδειξε ότι οι συμμεταβλητές που είχαν επίδραση στην κάθαρση της erlotinib σε ασθενείς από τη μελέτη για το πάγκρεας ήταν πολύ παρόμοιες με αυτές που είχαν παρατηρηθεί στην προηγούμενη φαρμακοκινητική ανάλυση με έναν μόνο παράγοντα. Δεν ταυτοποιήθηκαν νέες επιδράσεις συμμεταβλητών. Η συγχορήγηση της γεμσιταβίνης δεν είχε καμία επίδραση στην κάθαρση της erlotinib του πλάσματος.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ηλικιωμένοι Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία Η erlotinib υποβάλλεται σε κάθαρση κυρίως από το ήπαρ. Σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους και με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμού Child Pugh 7-9), ο γεωμετρικός μέσος των AUC0-t και Cmax της erlotinib ήταν 27.000 ng.h/ml και 805 ng/ml, αντίστοιχα, συγκριτικά με 29.300 ng.h/ml και 1.090 ng/ml σε ασθενείς με επαρκή ηπατική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με πρωτοπαθή καρκίνο ήπατος ή ηπατικές μεταστάσεις. Παρόλο που η Cmax είχε μειωμένη στατιστική σημαντικότητα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της erlotinib. Σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, οι αυξημένες συγκεντρώσεις της συνολικής χολερυθρίνης στον ορό συσχετίστηκαν με βραδύτερο ρυθμό κάθαρσης της erlotinib.

Νεφρική δυσλειτουργία Η erlotinib και οι μεταβολίτες της δεν απεκκρίνονται σημαντικά από τους νεφρούς, καθώς ποσοστό μικρότερο από το 9% μίας εφάπαξ δόσης απεκκρίνεται στα ούρα. Σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικώς σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κάθαρσης της erlotinib και της κάθαρσης της κρεατινίνης, αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/min.

Απορρόφηση Κατόπιν της από του στόματος χορήγησης, τα μέγιστα επίπεδα της erlotinib στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 4 περίπου ωρών μετά χορήγηση της δόσης. Σε μία μελέτη σε φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές υπολογίστηκε η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα στο…