ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01FX14 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

POLATUZUMAB VEDOTIN

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες· άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες· μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FX14 ### Μηχανισμός δράσης Το polatuzumab vedotin είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει στο CD79b και μεταφέρει επιλεκτικά …

Εμπορικά Ονόματα

POLIVY

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C83 Μη-οζώδες (διάχυτο) λέμφωμα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα · Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL)

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Μη προθεραπευμένοι ασθενείς με Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL)

Δόση1,8 mg/kg

Ενδοφλέβια έγχυση κάθε 21 ημέρες σε συνδυασμό με R-CHP για 6 κύκλους. Οι κύκλοι 7 και 8 αποτελούνται από μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη.
Ασθενείς σε υποτροπή ή ανθεκτικοί στη θεραπεία με Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL)

Δόση1,8 mg/kg

Μέγ. δόση240 mg/κύκλο

Ενδοφλέβια έγχυση κάθε 21 ημέρες σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη (90 mg/m2/ημέρα την Ημέρα 1 και Ημέρα 2) και ριτουξιμάμπη (375 mg/m2 την Ημέρα 1) για 6 κύκλους.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για CrCL ≥ 30 ml/min. Δεν έχει καθοριστεί συνιστώμενη δόση για CrCL < 30 ml/min.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή στη δόση έναρξης.
Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Η χορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται.
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Ενεργές σοβαρές λοιμώξεις

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ιχνηλασιμότητα

Το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου θα πρέπει να καταγράφονται με σαφήνεια.
Μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία)
Σοβαρή και βαριάς μορφής

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Polatuzumab Vedotin

Προφυλακτική χορήγηση παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) θα πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο. Πριν από κάθε δόση Polatuzumab Vedotin θα πρέπει να παρακολουθούνται οι γενικές εξετάσεις αίματος. Για ασθενείς με ουδετεροπενία και/ή θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης εργαστηριακής παρακολούθησης και/ή καθυστερήσεων ή οριστικής διακοπής του Polatuzumab Vedotin (βλ. Δοσολογία).
Περιφερική νευροπάθεια (ΠΝ)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν θεραπεία με Polatuzumab Vedotin, ασθενείς με προϋπάρχουσα ΠΝ

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα ΠΝ (υπ-αισθησία, υπερ-αισθησία, παραισθησία, δυσαισθησία, νευροπαθητικό άλγος, αίσθημα καύσου, μυϊκή αδυναμία ή διαταραχή βαδίσματος). Οι ασθενείς που παρουσιάζουν νέα ή επιδεινωμένη ΠΝ μπορεί να χρειάζονται καθυστέρηση, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή του Polatuzumab Vedotin (βλ. Δοσολογία).
Λοιμώξεις
Σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Polatuzumab Vedotin

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας για σημεία βακτηριακών, μυκητιασικών ή ιογενών λοιμώξεων και να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αντιλοιμώδους προφύλαξης καθ’όλη τη διάρκεια θεραπείας με Polatuzumab Vedotin. Το Polatuzumab Vedotin δε θα πρέπει να χορηγείται παρουσία ενεργούς σοβαρής λοίμωξης. Το Polatuzumab Vedotin και οποιαδήποτε συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία θα πρέπει να διακόπτονται οριστικά σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρές λοιμώξεις.
Ιός της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας (HIV)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με HIV

Το Polatuzumab Vedotin δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με HIV.
Ανοσοποίηση / Εμβολιασμοί

Εμβόλια που περιέχουν ζώντες ή ζώντες αδρανοποιημένους μικρο-οργανισμούς δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με τη θεραπεία.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέες ή επιδεινούμενες νευρολογικές, γνωστικές ή συμπεριφορικές μεταβολές που υποδηλώνουν ΠΠΛ. Το Polatuzumab Vedotin και οποιαδήποτε συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία θα πρέπει να διακόπτονται προσωρινά εάν πιθανολογείται ΠΠΛ και οριστικά εάν η διάγνωση επιβεβαιωθεί.
Σύνδρομο λύσης του όγκου (TLS)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με υψηλό φορτίο όγκου και ταχέως πολλαπλασιαζόμενο όγκο

Θα πρέπει να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα/προφυλάξεις, σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες πριν από τη θεραπεία με Polatuzumab Vedotin. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για το TLS κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Polatuzumab Vedotin.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs)
Σοβαρές

Ένα αντιισταμινικό και ένα αντιπυρετικό θα πρέπει να χορηγούνται πριν από τη χορήγηση του Polatuzumab Vedotin και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της έγχυσης. Εάν εμφανιστεί μια IRR, η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά κατάλληλη ιατρική διαχείριση (βλ. Δοσολογία).
Εμβρυϊκή τοξικότητα

ΠληθυσμόςΈγκυες γυναίκες

Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται αναφορικά με τον κίνδυνο για το έμβρυο. Στις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Polatuzumab Vedotin και για τουλάχιστον 9 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. Κύηση και γαλουχία). Στους άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Polatuzumab Vedotin και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. Κύηση και γαλουχία).
Γονιμότητα (ανδρική αναπαραγωγική λειτουργία)

ΠληθυσμόςΆνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με Polatuzumab Vedotin

Συνιστάται να διατηρούνται και να αποθηκεύονται δείγματα σπέρματος πριν από τη θεραπεία (βλ. Κύηση και γαλουχία).
Ηλικιωμένοι

ΠληθυσμόςΑσθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών

Οι κλινικές μελέτες του Polatuzumab Vedotin δεν περιέλαβαν επαρκή αριθμό ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών για να καθορίσουν εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς.
Ηπατοτοξικότητα (ηπατοκυτταρική βλάβη, αυξήσεις τρανσαμινασών και/ή χολερυθρίνης)
Σοβαρά

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν θεραπεία με Polatuzumab Vedotin, ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο, αυξημένα ηπατικά ένζυμα κατά την έναρξη, συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Τα ηπατικά ένζυμα και το επίπεδο χολερυθρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται (βλ. Δοσολογία).
Έκδοχα με γνωστή δράση

Το πολυσορβικό 20 μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, της P-gp (π.χ. κετοκοναζόλη, μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, κομπισιστάτη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποζακοναζόλη, ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη)
προσοχή

Μπορεί να αυξήσουν την AUC της μη συζευγμένης MMAE κατά 48%.

ΣύστασηΟι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο στενά για σημεία τοξικότητας.
Συγχορηγούμενα φάρμακα που αποτελούν υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη)
παρακολούθηση

Η μη συζευγμένη MMAE δεν προβλέπεται να μεταβάλει την AUC τους.
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, St John’s wort, βαλσαμόχορτο [Hypericum perforatum])
παρακολούθηση

Μπορεί να μειώσουν την έκθεση της μη συζευγμένης MMAE.
Ριτουξιμάμπη
παρακολούθηση

Αυξημένη AUC στο πλάσμα συζευγμένης σε αντίσωμα MMAE (acMMAE) κατά 24% και μειωμένη AUC στο πλάσμα μη συζευγμένης MMAE κατά 37%.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Βενδαμουστίνη
παρακολούθηση

Δεν επηρεάζει την AUC στο πλάσμα της acMMAE και της μη συζευγμένης MMAE.
Κυκλοφωσφαμίδη
παρακολούθηση

Η φαρμακοκινητική της κυκλοφωσφαμίδης δεν επηρεάζεται από το polatuzumab vedotin.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Δοξορουβικίνη
παρακολούθηση

Η φαρμακοκινητική της δοξορουβικίνης δεν επηρεάζεται από το polatuzumab vedotin.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Πνευμονία
Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Σηψαιμία
Λοίμωξη από ιό έρπητα
Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό
Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος

Αίμα

Εμπύρετη ουδετεροπενία
Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Αναιμία
Λευκοπενία
Λεμφοπενία
Πανκυτταροπενία

Μεταβολισμός

Υποκαλιαιμία
Μειωμένη όρεξη
Υπασβεστιαιμία
Υπολευκωματιναιμία
Μειωμένο σωματικό βάρος
Υποφωσφαταιμία

Νευρικό

Περιφερική νευροπάθεια
Ζάλη

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση

Αναπνευστικό

Βήχας
Πνευμονίτιδα
Δύσπνοια

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Ναυτία
Δυσκοιλιότητα
Έμετος
Βλεννογονίτιδα
Κοιλιακό άλγος

Δέρμα

Αλωπεκία
Κνησμός
Εξάνθημα
Ξηροδερμία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

δερματικές λοιμώξεις

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Μυαλγία

Γενικές

Πυρεξία
Κόπωση
Εξασθένιση
Περιφερικό οίδημα
Ρίγη

Παρακλινικές εξετάσεις

αύξηση τρανσαμινασών

Εργαστηριακές

Αύξηση λιπάσης

Ανοσοποιητικό

Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές(≥1/100)
Αύξηση λιπάσης

Εργαστηριακές

Συχνές(≥1/100)
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Βλεννογονίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Συχνές(≥1/100)
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές(≥1/10)
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές(≥1/100)
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές(≥1/10)
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές(≥1/100)
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Όχι συχνές(≥1/1000)
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές(≥1/10)
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές(≥1/100)
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές(≥1/10)
Λεμφοπενία

Αίμα

Συχνές(≥1/100)
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές(≥1/10)
Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές(≥1/10)
Λοίμωξη από ιό έρπητα

Λοιμώξεις

Συχνές(≥1/100)
Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό

Λοιμώξεις

Συχνές(≥1/100)
Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος

Λοιμώξεις

Συχνές(≥1/100)
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές(≥1/10)
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές(≥1/10)
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές(≥1/100)
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές(≥1/100)
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές(≥1/10)
Πανκυτταροπενία

Αίμα

Συχνές(≥1/100)
Περιφερική νευροπάθεια

Νευρικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Συχνές(≥1/100)
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές(≥1/10)
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές(≥1/100)
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές(≥1/10)
Ρίγη

Γενικές

Συχνές(≥1/100)
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Συχνές(≥1/100)
Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση

Ανοσοποιητικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Υπασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές(≥1/100)
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές(≥1/10)
Υπολευκωματιναιμία

Μεταβολισμός

Συχνές(≥1/100)
Υποφωσφαταιμία

Μεταβολισμός

Συχνές(≥1/100)
αύξηση τρανσαμινασών

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνές(≥1/100)
δερματικές λοιμώξεις

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές(≥1/100)

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν συνιστάται

Δεν υπάρχουν δεδομένα για εγκύους που χρησιμοποιούν Polatuzumab Vedotin. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Βάσει του μηχανισμού δράσης και μη κλινικών μελετών, το polatuzumab vedotin μπορεί να είναι επιβλαβές για το έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, η κατάσταση εγκυμοσύνης πρέπει να ελέγχεται πριν από τη θεραπεία. Το Polatuzumab Vedotin δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, οι οποίες δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη, εκτός εάν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα υπερκαλύπτει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γαλουχία
Διακοπή θηλασμού

Δεν είναι γνωστό εάν το polatuzumab vedotin ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος για βρέφη που θηλάζουν. Οι γυναίκες θα πρέπει να διακόπτουν το θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Polatuzumab Vedotin και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά από την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Συνιστάται διατήρηση σπέρματος πριν τη θεραπεία και αποφυγή τεκνοποίησης

Σε μη κλινικές μελέτες, το polatuzumab vedotin είχε σαν αποτέλεσμα τοξικότητα των όρχεων και μπορεί να διαταράξει την αναπαραγωγική λειτουργία και τη γονιμότητα του άρρενος (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ως εκ τούτου, για τους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φάρμακο συνιστάται να διατηρούνται και να αποθηκεύονται δείγματα σπέρματος πριν από τη θεραπεία. Οι άντρες που λαμβάνουν θεραπεία με το Polatuzumab Vedotin συνιστάται να μην τεκνοποιούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

Περιφερική νευροπάθεια (ΠΝ)

Αντιμετώπιση

Οι ασθενείς που λαμβάνουν υπερβολική δόση πρέπει να διακόπτουν άμεσα την έγχυση και να παρακολουθούνται στενά.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

IRRs, ΠΝ, κόπωση και ζάλη μπορεί να παρουσιαστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με polatuzumab vedotin (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Ηλεκτρικό οξύ

Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH)

Σακχαρόζη

Πολυσορβικό 20 (E 432)

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες· άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες· μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FX14

Μηχανισμός δράσης

Το polatuzumab vedotin είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει στο CD79b και μεταφέρει επιλεκτικά έναν ισχυρό αντιμιτωτικό παράγοντα (μονομεθυλαυριστατίνη Ε, ή ΜΜΑΕ) στα Β κύτταρα, το οποίο έχει σαν αποτέλεσμα τη θανάτωση των κακοηθών Β κυττάρων. Το μόριο του polatuzumab vedotin αποτελείται από ΜΜΑΕ, ομοιοπολικά προσδεμένη σε ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης G1 μέσω διασπάσιμου συνδέτη. Το μονοκλωνικό αντίσωμα προσδένεται με υψηλή συγγένεια και εκλεκτικότητα στο CD79b, ένα επιφανειακό κυτταρικό μέρος του υποδοχέα των Β κυττάρων. Η έκφραση του CD79b περιορίζεται στα φυσιολογικά κύτταρα της Β κυτταρικής σειράς (με εξαίρεση τα πλασματοκύτταρα) και στα κακοήθη Β-κύτταρα. Εκφράζεται σε > 95% των περιπτώσεων διάχυτου από μεγάλα Β-κύτταρα λεμφώματος. Όταν προσδεθεί στο CD79b, το polatuzumab vedotin ενδοκυτταρώνεται ταχέως και ο συνδέτης διασπάται από λυσοσωμικές πρωτεάσες για να επιτραπεί η ενδοκυτταρική μεταφορά της MMAE. Η ΜΜΑΕ προσδένεται στους μικροσωληνίσκους και εξοντώνει τα διαιρούμενα κύτταρα αναστέλλοντας την κυτταρική διαίρεση και επάγοντας απόπτωση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Το polatuzumab vedotin δεν παρέτεινε το μέσο διάστημα QTc σε οποιαδήποτε κλινικά σχετική έκταση βάσει δεδομένων από ΗΚΓ (ECG) από δύο μελέτες ανοιχτής επισήμανσης σε ασθενείς με κακοήθειες B-κυττάρων, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία στη συνιστώμενη δοσολογία.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μη προθεραπευμένο DLBCL

Η αποτελεσματικότητα του Polatuzumab Vedotin αξιολογήθηκε σε μια διεθνή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (POLARIX, GO39942) σε 879 μη προθεραπευμένους ασθενείς με DLBCL. Οι επιλέξιμοι ασθενείς ήταν ηλικίας 18-80 ετών και είχαν βαθμολογία IPI 2-5 και Κατάσταση Επίδοσης κατά ECOG 0-2. Τα ιστολογικά κριτήρια περιελάμβαναν DLBCL (μη περαιτέρω ταξινομούμενο (NOS), από ενεργοποιημένα Β-κύτταρα (ABC), από Β κύτταρα του βλαστικού κέντρου (GCB)), HGBL (NOS, double hit, triple-hit) και άλλους υποτύπους λεμφώματος από μεγάλα Β-κύτταρα (EBV θετικό, πλούσιο σε Τ-κύτταρα/πλούσιο σε ιστιοκύτταρα). Οι ασθενείς δεν είχαν γνωστό λέμφωμα ΚΝΣ ή περιφερική νευροπάθεια > Βαθμού 1. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν Polatuzumab Vedotin συν R-CHP ή R-CHOP για έξι κύκλους διάρκειας 21 ημερών ο καθένας, οι οποίοι ακολουθούνταν από δύο επιπλέον κύκλους ριτουξιμάμπης μόνο, και στα δύο σκέλη. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν βάσει της βαθμολογίας IPI (2 έναντι 3-5), της παρουσία ή απουσίας ογκώδους νόσου (μάζας ≥ 7,5 cm) και της γεωγραφικής περιοχής. Το Polatuzumab Vedotin χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 1,8 mg/kg την Ημέρα 1 των Κύκλων 1-6. Το R-CHP ή το R-CHOP χορηγήθηκαν από την Ημέρα 1 των Κύκλων 1-6 ακολουθούμενα από ριτουξιμάμπη μόνο, την Ημέρα 1 των Κύκλων 7-8. Η δοσολογία σε κάθε σκέλος θεραπείας χορηγήθηκε σύμφωνα με τα ακόλουθα: Σκέλος Polatuzumab Vedotin + R-CHP: 1,8 mg/kg Polatuzumab Vedotin, 375 mg/m² ριτουξιμάμπης, 750 mg/m² κυκλοφωσφαμίδης, 50 mg/m² δοξορουβικίνης και 100 mg/ημέρα πρεδνιζόνης από του στόματος, τις Ημέρες 1-5 κάθε κύκλου. Σκέλος R-CHOP: 375 mg/m² ριτουξιμάμπης, 750 mg/m² κυκλοφωσφαμίδης, 50 mg/m² δοξορουβικίνης, 1,4 mg/m² βινκριστίνης και 100 mg/ημέρα πρεδνιζόνης από του στόματος, τις Ημέρες 1-5 κάθε κύκλου. Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν γενικά ισορροπημένες όσον αφορά στα δημογραφικά στοιχεία αναφοράς και τα χαρακτηριστικά της νόσου. Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος 19 έως 80 έτη), το 53,6% των ασθενών ήταν λευκοί και το 53,8% ήταν άνδρες, το 43,8% είχε ογκώδη νόσο, το 38,0% είχε βαθμολογία IPI 2, το 62,0% είχε βαθμολογία IPI 3-5 και το 88,7% είχε νόσο Σταδίου 3 ή 4. Για 211 ασθενείς δεν είχε αναφερθεί αποτέλεσμα ταξινόμησης βάσει κυττάρου προέλευσης (COO). Από τον αξιολογήσιμο, βάσει COO, πληθυσμό (n=668), το 33,1% των ασθενών είχε DLBCL ομοιάζον με ABC και το 52,7% των ασθενών είχε DLBCL ομοιάζον με GCB, βάσει του προφίλ γονιδιακής έκφρασης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η αξιολογούμενη από τον ερευνητή επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου. Η διάμεση διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης ήταν 28,2 μήνες. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 5 και στο Σχήμα 1.

Πίνακας 5: Σύνοψη αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο DLBCL από τη Μελέτη GO39942 (POLARIX)

	Polatuzumab Vedotin + R-CHP (N=440)	R-CHOP (N=439)
Πρωτεύον Καταληκτικό σημείο
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου1,*
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα	107 (24,3%)	134 (30,5%)
HR (95% ΔΕ)	0,73 [0,57, 0,95]
Τιμή-p3,**	0,0177
Εκτίμηση 2-ετούς PFS (%) [95% ΔΕ]	76,7 [72,65, 80,76]	70,2 [65,80, 74,61]
Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
Επιβίωση χωρίς συμβάν (EFSeff)1
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	112 (25,5%)	138 (31,4%)
HR [95% ΔΕ]	0.75 [0,58, 0,96]
Τιμή-p3,**	0,0244
Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) στο Τέλος της Θεραπείας2 Ανταποκριθέντες (%) (CR, PR)	376 (85,5%)	368 (83,8%)
Διαφορά ποσοστού ανταπόκρισης (%) [95% ΔΕ]	1,63 [-3,32, 6,57]
Ποσοστό Πλήρους Ανταπόκρισης (%) (CR)2,*	343 (78,0%)	325 (74,0%)
Διαφορά ποσοστού ανταπόκρισης (%) [95% ΔΕ]	3,92 [-1,89, 9,70]
Μερική ανταπόκριση (%) (PR) 95% ΔΕ Clopper-Pearson	33 (7,5%) [5,22, 10,37]	43 (9,8%) [7,18, 12,97]

INV: Ερευνητής, BICR: Τυφλή ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση, ΔΕ: Διάστημα εμπιστοσύνης, HR: Λόγος κινδύνου, PFS: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη, EFSeff: Αποτελεσματικότητα επιβίωσης χωρίς συμβάν: χρησιμοποιείται για να αντικατοπτρίζει συμβάντα EFS που οφείλονται στην αποτελεσματικότητα και ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την πιο πρώιμη εμφάνιση οποιουδήποτε από τα ακόλουθα: εξέλιξη της νόσου/υποτροπή, θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, ο κύριος λόγος αποτελεσματικότητας που καθορίζεται από τον ερευνητή, εκτός από την εξέλιξη/υποτροπή της νόσου, που οδήγησε στην έναρξη οποιασδήποτε μη καθορισμένης από το πρωτόκολλο θεραπείας κατά του λεμφώματος (NALT), εάν η λήψη της βιοψίας έγινε μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας και ήταν θετική για υπολειμματική νόσο ανεξάρτητα από το εάν ξεκίνησε ή όχι η NALT., CMH: Cochran-Mantel-Haenszel

Αξιολογημένο από INV
Αξιολογημένο από BICR
Δοκιμασία Log-rank, στρωματοποιημένη

Σύμφωνα με τα κριτήρια Ανταπόκρισης Lugano 2014 ** Στρωματοποιημένη βάσει βαθμολογίας IPI (2 έναντι 3-5), παρουσίας ή απουσίας ογκώδους νόσου, γεωγραφικής περιοχής

Στην ενδιάμεση ανάλυση, τα δεδομένα ήταν ανώριμα για το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο της OS και δεν ήταν στατιστικά διαφορετικό [στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου 0,94 (95% ΔΕ, 0,65, 1,37). p=0,7524].

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan Meier της αξιολογημένης από INV επιβίωσης χωρίς εξέλιξη νόσου (PFS) στη μελέτη GO39942 (POLARIX)

Υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL

Η αποτελεσματικότητα του Polatuzumab Vedotin αξιολογήθηκε σε μια διεθνή, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη (GO29365) η οποία περιλάμβανε τυχαιοποιημένη κοόρτη 80 ασθενών με προθεραπευμένο DLBCL. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν Polatuzumab Vedotin συν BR ή μόνο BR για έξι κύκλους διάρκειας 21 ημερών. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν βάσει της διάρκειας ανταπόκρισης στην αμέσως προηγούμενη θεραπεία σε ≤ 12 μήνες ή > 12 μήνες. Οι επιλέξιμοι ασθενείς δεν ήταν υποψήφιοι λήπτες αυτόλογου μοσχεύματος αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (HSCT) και παρουσίαζαν υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο μετά τη λήψη τουλάχιστον ενός προηγούμενου συστηματικού χημειοθεραπευτικού σχήματος. Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με προηγούμενο αλλογενές HSCT, λέμφωμα κεντρικού νευρικού συστήματος, μετατροπή βραδέως εξελισσόμενου λεμφώματος, οζώδες λέμφωμα (FL) βαθμού 3b, σοβαρή καρδιαγγειακή ή πνευμονική νόσο, ενεργές λοιμώξεις, AST ή τρανσαμινάση της αλανίνης (ALT) > 2,5 x ULN ή συνολική χολερυθρίνη ≥ 1,5 x ULN, κρεατινίνη > 1,5 x ULN (ή CrCl < 40 ml/min), εκτός εάν οφείλεται σε υποκείμενο λέμφωμα. Το Polatuzumab Vedotin χορηγήθηκε ενδοφλεβίως με δόση 1,8 mg/kg χορηγούμενο την Ημέρα 2 του Κύκλου 1 και την Ημέρα 1 των Κύκλων 2-6. Η βενδαμουστίνη χορηγήθηκε με δόση 90 mg/m2 ενδοφλεβίως ημερησίως τις Ημέρες 2 και 3 του Κύκλου 1 και τις Ημέρες 1 και 2 των Κύκλων 2-6. Η ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε με δόση 375 mg/m2 την Ημέρα 1 των Κύκλων 1-6. Μεταξύ των 80 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, ώστε να λάβουν Polatuzumab Vedotin συν BR (n=40) ή μόνο BR (n = 40) η πλειοψηφία ήταν λευκοί (71%) και άρρενες (66%). Η διάμεση ηλικία ήταν 69 έτη (εύρος: 30-86 έτη). Εξήντα τέσσερεις από τους 80 ασθενείς (80%) σημείωσαν 0-1 στην κατάσταση επίδοσης (PS) κατά ECOG και 14 από τους 80 ασθενείς (18%) σημείωσαν PS κατά ECOG ίσο με 2. Η πλειοψηφία των ασθενών (98%) παρουσίαζαν DLBCL μη περαιτέρω ταξινομούμενο (NOS). Συνολικά, το 48% των ασθενών παρουσίαζαν DLBCL με ενεργοποιημένα Β-κύτταρα (ABC) και το 40% παρουσίαζαν DLBCL του Β κυτταρικού τύπου του βλαστικού κέντρου (GCB). Οι κύριοι λόγοι για τους οποίους οι ασθενείς δεν ήταν υποψήφιοι για HSCT συμπεριλάμβαναν την ηλικία (40%), την ανεπαρκή ανταπόκριση στη θεραπεία διάσωσης (26%) και προηγούμενη αποτυχία μεταμόσχευσης (20%). Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος: 1-7), με το 29% (n = 23) να έχει υποβληθεί σε μία προηγούμενη θεραπεία, το 25% (n = 20) να έχει υποβληθεί σε 2 προηγούμενες θεραπείες, και το 46% (n = 37) να έχει υποβληθεί σε 3 ή περισσότερες προηγούμενες θεραπείες. Όλοι, εκτός από έναν ασθενή στο σκέλος του pola + BR της τυχαιοποιημένης Φάσης ΙΙ, δεν είχαν λάβει θεραπεία με βενδαμουστίνη. Το 80% των ασθενών είχε ανθεκτική νόσο. Για ασθενείς που έλαβαν polatuzumab vedotin συν BR και είχαν αξιολογηθεί ως προς τον αριθμό των CD3 + λεμφοκυττάρων τους, ο απόλυτος αριθμός CD3 + λεμφοκυττάρων ήταν > 200 κύτταρα/μl σε 95%, 79% και 83% των ασθενών που αναλύθηκαν πριν από τη θεραπεία (n = 134), στο τέλος της θεραπείας (n = 72) και 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας (n = 18), αντίστοιχα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (CR) στο τέλος της θεραπείας (6-8 εβδομάδες μετά την Ημέρα 1 του Κύκλου 6 ή την τελευταία θεραπεία της μελέτης), όπως αξιολογήθηκε με PET-CT από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC).

Πίνακας 6: Σύνοψη αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με προθεραπευμένο DLBCL από τη μελέτη GO29365

	Polatuzumab Vedotin + βενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη (N = 40)	Βενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη (N = 40)
Διάμεσος χρόνος παρατήρησης	22 μήνες
Πρωτεύον Καταληκτικό σημείο
Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης* (αξιολογημένο από IRC) κατά το τέλος της θεραπείας**
Ανταποκριθέντες (%)	16 (40,0)	7 (17,5)
Διαφορά ποσοστού ανταπόκρισης (%) [95% ΔΕ]	22,5 [2,6, 40,2]
Τιμή-p (CMH chi-squared δοκιμασία***)	0,0261
Κύρια Δευτερεύοντα και Διερευνητικά Καταληκτικά σημεία
Διάρκεια ανταπόκρισης (αξιολογημένη από INV)
Αριθμός ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση	28	13
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	17 (60,7)	11 (84,6)
Διάμεση DOR (95% ΔΕ), μήνες	10,3 (5,6, ΜΑ)	4,1 (2,6, 12,7)
HR [95% ΔΕ]	0,44 [0,20, 0,95]
Τιμή-p (δοκιμασία Log-rank, στρωματοποιημένη***)	0,0321
Ποσοστό ολικής ανταπόκρισης* (αξιολογημένο από INV) κατά τη Λήξη της θεραπείας**
Ανταποκριθέντες (%) (CR, PR)	19 (47,5)	7 (17,5)
Διαφορά ποσοστού ανταπόκρισης (%) [95% ΔΕ]	30,0 [9,5, 47,4]
Τιμή-p (δοκιμή chi-squared CMH***)	0,0036
Πλήρης ανταπόκριση (%) (CR)	17 (42,5)	6 (15,0)
Διαφορά ποσοσοστού ανταπόκρισης (%) [95% ΔΕ]	27,5 [7,7, 44,7]
Τιμή-p (δοκιμή chi-squared CMH***)	0,0061
Μερική ανταπόκριση (%) (PR) 95% ΔΕ Clopper-Pearson	2 (5,0) [0,6, 16,9]	1 (2,5) [0,06, 13,2]
Καλύτερο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης* (αξιολογημένο από INV)
Ανταποκριθέντες (%) (CR, PR)	28 (70,0)	13 (32,5)
Διαφορά ποσοστού ανταπόκρισης (%) [95% ΔΕ]	37,5 [15,6, 54,7]
Πλήρης ανταπόκριση (%) (CR) 95% ΔΕ Clopper-Pearson	23 (57,5) [40,9, 73,0]	8 (20,0) [9,1, 35,7]
Μερική ανταπόκριση (%) (PR) 95% ΔΕ Clopper-Pearson	5 (12,5) [4,2, 26,8]	5 (12,5) [4,2, 26,8]

ΔΕ: Διάστημα Εμπιστοσύνης· CMH Cochran-Mantel-Haenszel· CR: Πλήρης Ανταπόκριση· DOR: Διάρκεια της Ανταπόκρισης· HR: Λόγος κινδύνου· INV: Ερευνητής· IRC: Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης· ΜΑ: Μη αξιολογήσιμο· PR: Μερική Ανταπόκριση *Σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια Lugano 2014: Απαιτείται επιβεβαίωση στον μυελό των οστών της CR βάσει PET-CT. Η απαιτούμενη PR βάσει PET-CT πληροί τα κριτήρια PET-CT και τα κριτήρια CT. **6-8 εβδομάδες μετά την Ημέρα 1 του Κύκλου 6 ή την τελευταία θεραπεία της μελέτης *** Στρωματοποίηση σύμφωνα με τη διάρκεια ανταπόκρισης στην προηγούμενη θεραπεία (≤ 12 μήνες έναντι > 12 μήνες)

Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν ένα διερευνητικό καταληκτικό σημείο το οποίο δεν ήταν ελεγχόμενο για σφάλμα τύπου 1. Η διάμεση OS στο σκέλος Polatuzumab Vedotin συν BR ήταν 12,4 μήνες (95% CI: 9,0, NE) έναντι 4,7 μήνες (95% CI: 3,7, 8,3) στο σκέλος ελέγχου. Η μη προσαρμοσμένη εκτίμηση για το HR της OS ήταν 0,42. Κατά τον υπολογισμό της επίδρασης των βασικών μεταβλητών, το OS HR προσαρμόστηκε σε 0,59. Οι μεταβλητές περιελάμβαναν την αρχική κατάσταση ανθεκτικότητας, τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας, το ΙΡΙ και την προηγούμενη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή ήταν ένα διερευνητικό καταληκτικό σημείο το οποίο δεν ήταν ελεγχόμενο για σφάλμα τύπου 1. Η διάμεση PFS στο σκέλος Polatuzumab Vedotin συν BR ήταν 7,6 μήνες (95% CI: 6,0, 17,0) έναντι 2,0 μήνες (95% CI: 1,5, 3,7) στο σκέλος ελέγχου. Η μη προσαρμοσμένη εκτίμηση για το HR της PFS ήταν 0,34.

Ανοσογονικότητα

Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει το ενδεχόμενο ανοσολογικής απόκρισης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με polatuzumab vedotin. Στις Μελέτες GO39442 (POLARIX) και GO29365, το 1,4% (6/427) και το 5,2% (12/233) των ασθενών αντίστοιχα βρέθηκαν θετικοί για αντισώματα έναντι του polatuzumab vedotin από τους οποίους κανένας δεν ήταν θετικός για εξουδετερωτικά αντισώματα. Λόγω του περιορισμένου αριθμού ασθενών θετικών για αντισώματα έναντι του polatuzumab vedotin, δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα αναφορικά με τη δυνητική επίπτωση της ανοσογονικότητας στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια. Τα αποτελέσματα από δοκιμασίες ανοσογονικότητας εξαρτώνται ιδιαίτερα από πολλαπλούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένων της ευαισθησίας και της ειδικότητας της δοκιμασίας, της μεθοδολογίας της δοκιμασίας, του χειρισμού των δειγμάτων, του χρόνου συλλογής δειγμάτων, των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών αγωγών και της υποκείμενης νόσου. Για τους λόγους αυτούς, η σύγκριση της επίπτωσης των αντισωμάτων έναντι του polatuzumab vedotin με την επίπτωση των αντισωμάτων έναντι άλλων προϊόντων μπορεί να είναι παραπλανητική.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Polatuzumab Vedotin σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία των νεοπλασμάτων ώριμων Β-κυττάρων (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητική

Η έκθεση στο πλάσμα της συζευγμένης σε αντίσωμα MMAE (acMMAE) αυξανόταν ανάλογα με τη δόση, στο εύρος δόσεων 0,1 ως 2,4 mg/kg polatuzumab vedotin. Μετά την πρώτη δόση polatuzumab vedotin των 1,8 mg/kg, η μέση μέγιστη συγκέντρωση της acMMAE (Cmax) ήταν 803 (± 233) ng/ml και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τον χρόνο μηδέν ως το άπειρο (AUCinf) ήταν 1860 (±966) ημέρα-ng/ml. Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η AUC της acMMAE στον Κύκλο 3 αυξήθηκε κατά περίπου 30% σε σχέση με την AUC του Κύκλου 1 και επιτεύχθηκε περισσότερο από 90% της AUC του Κύκλου 6. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στον Κύκλο 6 ήταν περίπου 12 ημέρες (95% ΔΕ ίσο με 8,1-19,5 ημέρες) για την acMMAE. Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού, η προβλεπόμενη συγκέντρωση της acMMAE στο τέλος του κύκλου 6 είναι περίπου 80% της θεωρητικής τιμής στη σταθερή κατάσταση.

Οι εκθέσεις της μη συζευγμένης MMAE, το κυτταροτοξικό συστατικό του polatuzumab vedotin αυξάνονταν ανάλογα με τη δόση στο εύρος δόσεων 0,1 ως 2,4 mg/kg polatuzumab vedotin. Οι συγκεντρώσεις της MMAE στο πλάσμα ακολουθούσαν κινητική καθοριζόμενη από τον ρυθμό σχηματισμού. Μετά την πρώτη δόση polatuzumab vedotin των 1,8 mg/kg, η Cmax ήταν 6,82 (± 4,73) ng/ml, ο χρόνος για τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι περίπου 2,5 ημέρες, και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 4 ημέρες. Οι εκθέσεις στο πλάσμα της μη συζευγμένης MMAE είναι < 3% των εκθέσεων σε acMMAE. Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού, σημειώνεται μείωση στην έκθεση σε μη συζευγμένη MMAE στο πλάσμα (AUC) μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση κάθε τρεις εβδομάδες. Με βάση τις προσομοιώσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού, μια post-hoc ανάλυση προέβλεψε ότι η έκθεση σε μη συζευγμένη MMAE, για ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των 100 kg, θα αυξηθεί κατά όχι περισσότερο από 55%.

Απορρόφηση

Το Polatuzumab Vedotin χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες για άλλες οδούς χορήγησης.

Κατανομή

Η πληθυσμιακή εκτίμηση του κεντρικού όγκου κατανομής της acMMAE ήταν 3,15 l, η οποία προσέγγιζε τον όγκο στο πλάσμα. In vitro, η MMAE είναι μέτρια προσδεμένη (71%-77%) στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Η MMAE δεν συγκεντρώνεται σημαντικά στα ανθρώπινα ερυθρά αιμοσφαίρια in vitro. Η αναλογία αίματος - πλάσματος είναι 0,79 προς 0,98. Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι η MMAE είναι υπόστρωμα της P-gp αλλά δεν αναστέλλει την P-gp σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Βιομετασχηματισμός

Το polatuzumab vedotin εκτιμάται ότι καταβολίζεται στους ασθενείς, με αποτέλεσμα την παραγωγή μικρών πεπτιδίων, αμινοξέων, μη συζευγμένης ΜΜΑΕ, και καταβολιτών σχετιζόμενων με μη συζευγμένη ΜΜΑΕ. Τα επίπεδα των μεταβολιτών της MMAE δεν έχουν μετρηθεί σε ανθρώπινο πλάσμα. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η ΜΜΑΕ είναι υπόστρωμα του CYP3A4/5 αλλά δεν επάγει τα κύρια ένζυμα του CYP. Η ΜΜΑΕ είναι ένας ασθενής χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A4/5, αλλά δεν αναστέλλει ανταγωνιστικά το CYP3A4/5 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Η ΜΜΑΕ δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ή CYP2D6.

Αποβολή

Βάση φαρμακοκινητικής (ΦΚ) ανάλυσης πληθυσμού, η συζευγμένη μορφή (acMMAE) αποβάλλεται κυρίως από μη ειδικό μονοπάτι γραμμικής αποβολής με τιμή 0,9 l/ημέρα. Μελέτες in vivo με polatuzumab vedotin σε επίμυς (με ραδιενεργή επισήμανση της ΜΜΑΕ) καταδεικνύουν ότι η πλειοψηφία της ραδιενέργειας απεκκρίνεται στα κόπρανα και η μειοψηφία της ραδιενέργειας απεκκρίνεται στα ούρα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του polatuzumab vedotin στον παιδιατρικό πληθυσμό (ηλικίας <18 ετών).

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν είχε επίπτωση στη φαρμακοκινητική της acMMAE και της μη συζευγμένης ΜΜΑΕ βάσει φαρμακοκινητικών αναλύσεων πληθυσμού ασθενών ηλικίας 19-89 ετών. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της acMMAE και της μη συζευγμένης ΜΜΑΕ μεταξύ ασθενών ηλικίας < 65 ετών (n = 394) και ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών (n = 495) βάσει φαρμακοκινητικών αναλύσεων πληθυσμού.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια (CrCL 60-89 ml/min, n = 361) ή μέτρια (CrCL 30- 59 ml/min, n = 163) νεφρική δυσλειτουργία, οι εκθέσεις σε acMMAE και μη συζευγμένη ΜΜΑΕ είναι παρόμοιες με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCL ≥ 90 ml/min, n = 356), βάσει ΦΚ αναλύσεων πληθυσμού. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση των επιπτώσεων της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (CrCL 15-29 ml/min, n = 4) στη ΦΚ. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και/ ή που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία [AST ή ALT >1.0 έως 2.5 × ULN ή ολική χολερυθρίνη >1.0 έως 1.5 × ULN, n = 133], οι εκθέσεις σε acMMAE είναι παρόμοιες, ενώ η AUC της μη συζευγμένης ΜΜΑΕ είναι κατά όχι περισσότερο από 40% μεγαλύτερη συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n = 737), βάσει ΦΚ αναλύσεων πληθυσμού. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση των επιπτώσεων της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (ολική χολερυθρίνη > 1,5-3 × ULN, n = 11) στη ΦΚ. Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή μεταμόσχευση ήπατος.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες· άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες· μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FX14 ### Μηχανισμός δράσης Το polatuzumab vedotin είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει στο CD79b και…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες· άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες· μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FX14 ### Μηχανισμός δράσης Το polatuzumab vedotin είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει στο CD79b και…

Φαρμακοκινητική

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηπατικά ένζυμα (AST/ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	—	—
Χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	—	—
Γενική αίματος (CBC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Πριν από κάθε δόση Polivy	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Εργαστηριακή παρακολούθηση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Συχνότερη	Ουδετεροπενία ή/και θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 60 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science