JYSELECA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολέας κινάσης Janus (JAK), κωδικός ATC: L04AF04

Μηχανισμός δράσης

Το filgotinib είναι ένας ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) της οικογένειας JAK. Σε βιοχημικές δοκιμασίες, το filgotinib ανέστειλε κατά προτίμηση τη δραστηριότητα της JAK1 και έδειξε > 5 φορές υψηλότερη δραστικότητα του filgotinib για την JAK1 έναντι των JAK2, JAK3 και TYK2.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αναστολή της επαγόμενης από IL6 φωσφορυλίωσης της STAT1 Η χορήγηση του filgotinib οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της επαγόμενης από IL-6 φωσφορυλίωσης της STAT1 στο ολικό αίμα υγιών ασθενών. Η χορήγηση του filgotinib δεν επηρέασε τη σχετιζόμενη με την JAK2, επαγόμενη από GM-CS φωσφορυλίωση της STAT5.

Ανοσοσφαιρίνες Στις μελέτες FINCH 1, 2 και 3, τα διάμεσα και τα διατεταρτημοριακά εύρη για τις τιμές IgG, IgM και IgA στον ορό παρέμειναν σημαντικά εντός του φυσιολογικού εύρους αναφοράς κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της θεραπείας με filgotinib στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και κατά τη διάρκεια των 58 εβδομάδων της θεραπείας στους ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.

Αιματολογικές επιδράσεις Στις μελέτες FINCH 1, 2 και 3 σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η θεραπεία με filgotinib σχετίστηκε με μια μικρή, παροδική αύξηση στον μέσο ALC, η οποία διατηρήθηκε εντός του φυσιολογικού εύρους αναφοράς και σταδιακά επανήλθε στα επίπεδα της έναρξης ή σχεδόν στα επίπεδα της έναρξης με τη συνέχιση της θεραπείας έως την εβδομάδα 12. Στις μελέτες FINCH 1, 2 και 3, οι διάμεσες τιμές της αιμοσφαιρίνης παρέμειναν σταθερές εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της θεραπείας με filgotinib. Σημειώθηκε μια μικρή μείωση στο διάμεσο αριθμό των αιμοπεταλίων στις πρώτες 4 εβδομάδες της θεραπείας με filgotinib και παρέμεινε σταθερή στη συνέχεια κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων. Ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων παρέμεινε εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών. Στη μελέτη SELECTION, σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, οι διάμεσες τιμές της αιμοσφαιρίνης παρέμειναν σταθερές κατά τη διάρκεια των 58 εβδομάδων της θεραπείας με filgotinib.

C αντιδρώσα πρωτεΐνη Παρατηρήθηκαν μειώσεις στη C αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) ορού ήδη από τις 2 εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας με filgotinib, οι οποίες διατηρήθηκαν έως τις 24 εβδομάδες της θεραπείας στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και έως τις 58 εβδομάδες της θεραπείας στους ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, το filgotinib απορροφήθηκε γρήγορα και η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρήθηκε 2 έως 3 ώρες μετά τη δόση έπειτα από χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του κύριου και του μείζονος μεταβολίτη GS-829845 παρατηρήθηκαν 5 ώρες μετά τη δόση έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Οι εκθέσεις στο filgotinib και το GS-829845 (AUC) και η Cmax ήταν παρόμοιες σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και ελκώδη κολίτιδα. Οι εκθέσεις στο filgotinib και το GS-829845 (AUC) και η Cmax ήταν αναλογικές προς τη δόση στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του filgotinib επιτεύχθηκαν σε 2-3 ημέρες με αμελητέα συσσώρευση μετά από άπαξ ημερησίως χορήγηση. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του GS-829845 επιτεύχθηκαν σε 4 ημέρες με περίπου διπλάσια συσσώρευση μετά την άπαξ ημερησίως χορήγηση του filgotinib. Δεν υπήρξαν κλινικά σχετικές διαφορές στις εκθέσεις όταν το filgotinib χορηγήθηκε με γεύμα πλούσιο ή χαμηλό σε λιπαρά συγκριτικά με κατάσταση νηστείας. Το filgotinib μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η δέσμευση του filgotinib και του GS-829845 στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι χαμηλή (δέσμευση κατά 55-59% και 39-44%, αντίστοιχα). Η αναλογία αίματος προς πλάσμα του filgotinib κυμαινόταν από 0,85 έως 1,1 υποδεικνύοντας τη μη επιλεκτική κατανομή του filgotinib και του GS-829845 στα κύτταρα του αίματος. Το filgotinib και το GS-829845 είναι υποστρώματα του μεταφορέα της P-gp.

Βιομετασχηματισμός

Το filgotinib μεταβολίζεται εκτενώς με το 9,4% και 4,5% περίπου της από του στόματος χορηγηθείσας δόσης να ανακτάται ως αμετάβλητο filgotinib στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Το filgotinib μεταβολίζεται κυρίως από την CES2 και σε μικρότερο βαθμό από το CES1. Αμφότερα τα CES2 και CES1 σχηματίζουν το GS-829845, έναν δραστικό κυκλοφορούντα μεταβολίτη, ο οποίος είναι περίπου 10 φορές λιγότερο ισχυρός από τη γονική ουσία. Σε μια κλινική φαρμακολογική μελέτη, το filgotinib και το GS-829845 αντιστοιχούσαν στην πλειοψηφία της ραδιενέργειας που κυκλοφορεί στο πλάσμα (2,9% και 92%, αντίστοιχα). Δεν εντοπίστηκαν μείζονες μεταβολίτες. Καθώς αμφότερα τα filgotinib και GS-829845 συμβάλλουν στην αποτελεσματικότητα, οι εκθέσεις τους συνδυάστηκαν σε μία παράμετρο, την AUCeff. Η AUCeff είναι το άθροισμα της AUC του filgotinib και του GS-829845, με διόρθωση ως προς τα αντίστοιχα μοριακά βάρη και τις δραστικότητες.

Αποβολή

Περίπου το 87% της χορηγούμενης δόσης αποβλήθηκε στα ούρα ως filgotinib και μεταβολίτες του, ενώ το 15% περίπου της δόσης αποβλήθηκε στα κόπρανα. Το GS-829845 αντιστοιχούσε στο 54% και 8,9% περίπου της δόσης που ανακτήθηκε στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Η μέση τελική ημίσεια ζωή του filgotinib και του GS-829845 ήταν περίπου 7 και 19 ώρες αντίστοιχα.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Βάρος, φύλο, φυλή και ηλικία Το σωματικό βάρος, το φύλο, η φυλή και η ηλικία δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική (AUC) του filgotinib ή του GS-829845.

Ηλικιωμένοι Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη μέση έκθεση του filgotinib και του GS-829845 (AUC και Cmax) σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας, ≥ 65 ετών, σε σχέση με τους ενήλικες ασθενείς ηλικίας < 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του filgotinib και του GS-829845 δεν επηρεάστηκε στα άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 60 έως < 90 mL/λεπτό). Αυξήσεις στις εκθέσεις (AUC) του filgotinib, του GS-829845, καθώς και συνδυασμένη AUCeff (≤ 2 φορές) παρατηρήθηκαν σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30 έως < 60 mL/λεπτό). Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 15 έως < 30 mL/λεπτό), η έκθεση στο filgotinib (AUC) αυξήθηκε κατά 2,2 φορές και η έκθεση στο GS-829845 αυξήθηκε σημαντικά κατά 3,5 φορές, οδηγώντας σε τριπλάσια αύξηση στην AUCeff. Η φαρμακοκινητική του filgotinib δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CrCl < 15 mL/λεπτό).

Ηπατική δυσλειτουργία Παρατηρήθηκαν μη κλινικά σχετικές αλλαγές στις εκθέσεις (AUC) του filgotinib και του GS-829845 μεμονωμένα, ή στη συνδυασμένη έκθεσή του (AUCeff), στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh). Η φαρμακοκινητική του filgotinib δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, το filgotinib απορροφήθηκε γρήγορα και η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρήθηκε 2 έως 3 ώρες μετά τη δόση έπειτα από χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του…