PADCEV

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FX13

Μηχανισμός δράσης

Το enfortumab vedotin είναι μια συζευγμένη ένωση αντισώματος-φαρμάκου (ADC) που στοχεύει στη Νεκτίνη-4, μια πρωτεΐνη συγκόλλησης που βρίσκεται στην επιφάνεια των κυττάρων του καρκίνου του ουροθηλίου. Η αντικαρκινική δράση του οφείλεται στη δέσμευση του ADC σε κύτταρα που εκφράζουν τη Νεκτίνη-4, την είσοδο του συμπλέγματος ADC-Νεκτίνης-4 στο εσωτερικό του κυττάρου και την απελευθέρωση του ΜΜΑΕ μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης, οδηγώντας σε αναστολή του κυτταρικού κύκλου, απόπτωση και ανοσογονικό κυτταρικό θάνατο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Στη συνιστώμενη δόση 1,25 mg/kg, το enfortumab vedotin δεν παρέτεινε το μέσο διάστημα QTc σε κλινικά σημαντικό βαθμό με βάση δεδομένα ΗΚΓ από μια μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένο ουροθηλιακό καρκίνο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη Τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός ουροθηλιακός καρκίνος χωρίς προηγούμενη θεραπεία EV-302 (KEYNOTE-A39) Η αποτελεσματικότητα του Ενφορτουμάμπη βεδοτίνη σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη αξιολογήθηκε στη μελέτη EV-302, μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, σε 886 ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία. Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικές και κλινικά ουσιαστικές βελτιώσεις στην συνολική επιβίωση (OS), στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και στο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε σύγκριση με γεμσιταβίνη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

Enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία Τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός ουροθηλιακός καρκίνος με προηγούμενη θεραπεία EV-301 Η αποτελεσματικότητα του Ενφορτουμάμπη βεδοτίνη ως μονοθεραπεία αξιολογήθηκε στη μελέτη EV-301, μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, σε 608 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνα και αναστολέα PD-1 ή PD-L1. Τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR).

Κατανομή

Η εκτιμώμενη μέση τιμή του όγκου κατανομής του ADC σε σταθερή κατάσταση ήταν 12,8 L μετά από χορήγηση 1,25 mg/kg enfortumab vedotin. In vitro, η δέσμευση του μη συζευγμένου MMAE στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο κυμαινόταν από 68% έως 82%. Το μη συζευγμένο MMAE δεν ήταν πιθανό να εκτοπίσει ή να εκτοπιστεί από φαρμακευτικά προϊόντα με υψηλή δέσμευση στις πρωτεΐνες. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το μη συζευγμένο MMAE είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης.

Βιομετασχηματισμός

Ένα μικρό κλάσμα του μη συζευγμένου MMAE που απελευθερώνεται από το enfortumab vedotin μεταβολίζεται. Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι ο μεταβολισμός του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ πραγματοποιείται κυρίως μέσω οξείδωσης από το CYP3A4.

Αποβολή

Η μέση κάθαρση του ADC και του μη συζευγμένου MMAE σε ασθενείς ήταν 0,11 L/h και 2,11 L/h, αντίστοιχα. Η αποβολή του ADC παρουσίασε πολυεκθετική μείωση με χρόνο ημιζωής 3,6 ημερών. Η αποβολή του μη συζευγμένου MMAE φαίνεται ότι περιορίζεται από τον ρυθμό απελευθέρωσής του από το enfortumab vedotin. Η αποβολή του μη συζευγμένου MMAE παρουσίασε πολυεκθετική μείωση με χρόνο ημιζωής 2,6 ημερών.

Απέκκριση

Το μη συζευγμένο MMAE απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα και σε ένα μικρότερο ποσοστό στα ούρα. Η πλειονότητα του ανακτηθέντος μη συζευγμένου ΜΜΑΕ απεκκρίθηκε στα κόπρανα (72%).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδεικνύει ότι η ηλικία δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του enfortumab vedotin.

Φυλή και φύλο Η φυλή και το φύλο δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική του enfortumab vedotin.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση AUC του ADC ή του μη συζευγμένου MMAE σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το enfortumab vedotin δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση του ADC, ενώ παρατηρήθηκε αύξηση κατά 37% και 16% της μέσης συγκέντρωσης του μη συζευγμένου MMAE. Η επίδραση της μέτριας ή της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας ή της μεταμόσχευσης ήπατος στην φαρμακοκινητική του ADC ή του μη συζευγμένου MMAE δεν είναι γνωστή.

Προβλέψεις μοντέλου φαρμακοκινητικής με βάση τη φυσιολογία

Η ταυτόχρονη χρήση του enfortumab vedotin με κετοκοναζόλη (συνδυασμός αναστολέα της P-gp και ισχυρού αναστολέα του CYP3A) προβλέπεται να αυξήσει τη Cmax του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ και την έκθεση στην AUC σε μικρό βαθμό.

Η ταυτόχρονη χρήση του enfortumab vedotin με ριφαμπίνη (συνδυασμός επαγωγέα της P-gp και ισχυρού επαγωγέα του CYP3A) προβλέπεται να μειώσει τη Cmax του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ και την έκθεση στην AUC σε μέτριο βαθμό.

Η ταυτόχρονη χρήση του enfortumab vedotin αναμένεται να μην επηρεάσει την έκθεση στη μιδαζολάμη (ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A). In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το μη συζευγμένο MMAE αναστέλλει το CYP3A4/5.

In vitro μελέτες

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το μη συζευγμένο MMAE είναι υπόστρωμα και όχι αναστολέας της μεταφορικής πρωτεΐνης εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp). In vitro μελέτες έχουν προσδιορίσει ότι το μη συζευγμένο MMAE δεν είναι υπόστρωμα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), της πρωτεΐνης 2 που σχετίζεται με αντοχή σε πολλαπλά φάρμακα (MRP2), του μεταφορικού πολυπεπτιδίου οργανικού ανιόντος 1B1 ή 1B3 (OATP1B1 ή OATP1B3), του μεταφορέα οργανικού κατιόντος 2 (OCT2) ή του μεταφορέα οργανικού ανιόντος 1 ή 3 (OAT1 ή OAT3). Το μη συζευγμένο MMAE δεν ήταν αναστολέας της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP), της P-gp, των BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ή του OATP1B3 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Κατανομή Η εκτιμώμενη μέση τιμή του όγκου κατανομής του ADC σε σταθερή κατάσταση ήταν 12,8 L μετά από χορήγηση 1,25 mg/kg enfortumab vedotin. In vitro, η δέσμευση του μη συζευγμένου MMAE στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο κυμαινόταν από **68%…