REKOMB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια. Κωδικός ATC: C10BA06

Μηχανισμός δράσης

Η ροσουβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoΑ αναγωγάσης, η οποία αποτελεί το ένζυμο που ρυθμίζει την ταχύτητα μετατροπής του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλικού συνενζύμου Α σε μεβαλονικό εστέρα, μια πρόδρομη ουσία της χοληστερόλης. Η κύρια περιοχή δράσης της ροσουβαστατίνης είναι το ήπαρ, το όργανο στόχος για τη μείωση της χοληστερόλης. Η ροσουβαστατίνη αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων, ενισχύοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL και αναστέλλει την ηπατική σύνθεση της VLDL, μειώνοντας έτσι τον συνολικό αριθμό των σωματιδίων VLDL και LDL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ροσουβαστατίνη μειώνει την αυξημένη LDL-χοληστερόλη, την ολική χοληστερόλη (Total-C) και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη. Επίσης μειώνει την απολιποπρωτεΐνη Β (ΑpoB), τη μη-HDL-C (nonHDL-C), τη VLDL-C, τη VLDL-TG και αυξάνει την Apo A-I (βλ. Πίνακα 1). Η ροσουβαστατίνη επίσης μειώνει τις αναλογίες LDL-C/HDL-C, ολική C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C και ApoB/ApoA-I.

Δοσολογική απόκριση σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIα και IIβ) (σταθμισμένη μέση% μεταβολή σε σχέση με τις τιμές έναρξης)

Συνδυασμένη θεραπεία ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης

Η ταυτόχρονη χρήση 10 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 1,2 φορές στην AUC της ροσουβαστατίνης στα άτομα με υπερχοληστερολαιμία. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί η πιθανότητα φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης, αναφορικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ροσουβαστατίνη

• Απορρόφηση: Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 5 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20%.
• Κατανομή: Η ροσουβαστατίνη συγκεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ. Ο όγκος κατανομής της ροσουβαστατίνης είναι περίπου 134 L. Περίπου το 90% της ροσουβαστατίνης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με τη λευκωματίνη.
• Βιομετασχηματισμός: Η ροσουβαστατίνη υπόκειται σε περιορισμένο μεταβολισμό (περίπου 10%). Το CYP2C9 είναι το κύριο ισοένζυμο που εμπλέκεται, ενώ τα 2C19, 3A4 και 2D6 εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες είναι ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης (50% λιγότερο δραστικός) και οι λακτονικοί μεταβολίτες (κλινικά ανενεργοί).
• Αποβολή: Περίπου 90% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα κόπρανα και το υπόλοιπο ποσοστό απεκκρίνεται στα ούρα (περίπου 5% αμετάβλητο στα ούρα). Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής από το πλάσμα είναι περίπου 19 ώρες. Η πρόσληψη της ροσουβαστατίνης από το ήπαρ εμπλέκει τον μεμβρανικό μεταφορέα OATP-C.

Ειδικοί πληθυσμοί (Ροσουβαστατίνη)

• Ηλικία και φύλο: Δεν υπήρξε κλινικά σχετιζόμενη επίδραση της ηλικίας ή του φύλου στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης στους ενήλικες. Η έκθεση σε παιδιά και εφήβους φαίνεται να είναι παρόμοια ή μικρότερη από εκείνη των ενηλίκων.
• Φυλή: Διπλάσια περίπου αύξηση στη διάμεση AUC και Cmax σε άτομα Ασιατικής καταγωγής. Ασιάτες - Ινδοί παρουσιάζουν αύξηση κατά περίπου 1,3 φορές στη διάμεση AUC και Cmax.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Ήπια έως μέτρια νεφρική νόσος δεν είχε επίδραση στις συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης. Άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30ml/min) είχαν τριπλάσια αύξηση στη συγκέντρωση στο πλάσμα και εννιαπλάσια αύξηση του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη. Οι συγκεντρώσεις σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς ήταν 50% υψηλότερες.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν υπήρξε ένδειξη αυξημένης έκθεσης σε άτομα με βαθμολογία κατά Child-Pugh 7 ή μικρότερη. Δύο άτομα με Child-Pugh 8 και 9 παρουσίασαν αύξηση στη συστηματική έκθεση τουλάχιστον διπλάσια.
• Γενετικοί πολυμορφισμοί: Σε ασθενείς με SLCO1B1 (OATP1B1) και/ή ABCG2 (BCRP) γενετικούς πολυμορφισμούς υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη. Ατομικοί πολυμορφισμοί των SLCO1B1 c.521CC και ABCG2 c.421AA σχετίζονται με υψηλότερη έκθεση (AUC).

Εζετιμίμπη

• Απορρόφηση: Απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται σε φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο εζετιμίμπης). Οι μέσες Cmax είναι 1-2 ώρες για το γλυκουρονίδιο εζετιμίμπης και 4-12 ώρες για την εζετιμίμπη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν μπορεί να προσδιορισθεί. Η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα.
• Κατανομή: Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88-92% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αντιστοίχως.
• Βιομετασχηματισμός: Μεταβολίζεται πρωταρχικά στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (φάση ΙΙ). Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (φάση Ι). Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα στο πλάσμα (περίπου 10-20% και 80-90% αντιστοίχως).
• Αποβολή: Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με σημαντική εντεροηπατική ανακύκλωση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 22 ώρες. Περίπου 78% της ραδιενέργειας επανακτήθηκε στα κόπρανα και 11% στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί (Εζετιμίμπη)

• Ηλικία και φύλο: Οι συγκεντρώσεις ολικής εζετιμίμπης ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) και ελαφρά μεγαλύτερες (περίπου 20%) σε γυναίκες. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (CrCl < 30 ml/min/1,73m2), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh score 5 ή 6), η AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές. Με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh score 7 έως 9), η μέση AUC αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές. Το Rosuvastatin And Ezetimibe δε συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (Child Pugh score >9) ηπατική δυσλειτουργία.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια σε παιδιά ηλικίας ≥ 6 ετών και σε ενήλικες.

Συνδυασμένη θεραπεία ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης Η ταυτόχρονη χρήση 10 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 1,2 φορές στην AUC της ροσουβαστατίνης στα άτομα με υπερχοληστερολαιμία. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί η…