Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01CD02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

DOCETAXEL

Δοσηταξέλη

Είναι μία νέα ομάδα αντινεοπλασματικών φαρμάκων που ελαμβάνοντο από τον φλοιό του δέντρου Σμίλακας του Eιρηνικού (Taxus Brevifolia), σήμερα όμως παράγονται ημισυνθετικώς. Δρουν κυρίως στα μικροσωληνάρια των κυττάρων, των οποίων αναστέλλουν τις διεργασίες αναδιοργάνωσης που είναι …

Chemical structure of DOCETAXEL

Εμπορικά Ονόματα

ARITAXEL DOCETAXEL-ACTAVIS DOCETAXEL-EBEWE DOCETAXEL KABI DOCETAXEL MYLAN DOCETAXEL-SPECIFAR DOCETAXEL-TEVA DOTAXEL TAXOTERE ZAKOTAX

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Curated
clinical_notes
ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more
Προχωρημένος τοπικώς ή µεταστατικός καρκίνος µαστού σε συνδυασµό µε δοξορουβικίνη ως αρχική θεραπεία ή ως μονοθεραπεία µετά από αποτυχία χηµειοθεραπείας με ανθρακυκλίνες ή αλκυλιούντες παράγοντες ή σε συνδυασµό µε καπεσιταβίνη µετά την αποτυχία…
medication
SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Ενδοφλέβια
Χορήγηση:
κάθε τρεις εβδομάδες
Δόση έναρξης:
75 mg/m²
Τιτλοποίηση:
Δεν αναφέρεται συγκεκριμένο πρόγραμμα τιτλοποίησης, αλλά περιγράφονται μειώσεις της δόσης βάσει τοξικότητας.
  • Καρκίνος του μαστού
    Δόση75 mg/m²
    Στην επικουρική θεραπεία εγχειρήσιμου, θετικού και αρνητικού ως προς τους λεμφαδένες καρκίνου του μαστού, χορηγούμενη 1 ώρα μετά από δοξορουβικίνη 50 mg/m² και κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους (σχήμα TAC).
  • Καρκίνος του μαστού
    Δόση100 mg/m²
    Για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, σε μονοθεραπεία.
  • Καρκίνος του μαστού
    Δόση75 mg/m²
    Στη θεραπεία πρώτης γραμμής, σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη (50 mg/m²).
  • Καρκίνος του μαστού
    Δόση100 mg/m²
    Σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, κάθε τρεις εβδομάδες.
  • Καρκίνος του μαστού
    Δόση75 mg/m²
    Σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη, κάθε τρεις εβδομάδες.
  • Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
    Δόση75 mg/m²
    Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη αμέσως από σισπλατίνη 75 mg/m² για 30-60 λεπτά.
  • Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
    Δόση75 mg/m²
    Για θεραπεία μετά από αποτυχημένη προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη, ως μονοθεραπεία.
  • Καρκίνος του προστάτη
    Δόση75 mg/m²
  • Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου
    Δόση75 mg/m²
    Ως έγχυση 1 ώρας, ακολουθούμενη από σισπλατίνη 75 mg/m² ως έγχυση 1-3 ωρών (και οι δύο μόνο την Ημέρα 1), ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη 750 mg/m² την ημέρα χορηγούμενη ως 24ωρη συνεχής έγχυση για 5 ημέρες.
  • Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου
    Δόση75 mg/m²
    Εισαγωγική χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (TAX 323): ως έγχυση 1 ώρας, ακολουθούμενη από σισπλατίνη 75 mg/m² επί 1 ώρα, την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη ως συνεχή έγχυση σε δόση 750 mg/m² την ημέρα επί πέντε ημέρες. Αυτή η αγωγή χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους.
  • Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου
    Δόση75 mg/m²
    Εισαγωγική χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από χημειο-ακτινοθεραπεία (TAX 324): ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας την ημέρα 1, ακολουθούμενη από σισπλατίνη 100 mg/m² χορηγούμενη ως έγχυση 30 λεπτών έως 3 ωρών, ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη 1.000 mg/m²/ημέρα ως συνεχή έγχυση από την ημέρα 1 έως την ημέρα 4. Αυτή η αγωγή χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες, για 3 κύκλους.
  • Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής - Γενικά
    Δόση100 mg/m²
    Μειώνεται στα 75 mg/m² ή/και στα 60 mg/m² σε περίπτωση σοβαρών αντιδράσεων.
  • Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής - Επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού
    Δόση60 mg/m²
    Σε ασθενείς που εμφανίζουν εμπύρετη ουδετεροπενία ή/και ουδετεροπενικές λοιμώξεις, ή στοματίτιδα Βαθμού 3 ή 4.
  • Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής - Σε συνδυασμό με σισπλατίνη
    Δόση65 mg/m²
    Για ασθενείς που λαμβάνουν αρχικά δόση δοσεταξέλης 75 mg/m² σε συνδυασμό με σισπλατίνη και των οποίων ο χαμηλότερος αριθμός αιμοπεταλίων στον προηγούμενο κύκλο θεραπείας ήταν < 25.000 κύτταρα/mm³, ή σε ασθενείς που εμφανίζουν εμπύρετη ουδετεροπενία ή σε ασθενείς με σοβαρές, μη-αιματολογικές τοξικότητες.
  • Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής - Σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη
    Δόση55 mg/m²
    Για ασθενείς που αναπτύσσουν δεύτερη εμφάνιση τοξικότητας Βαθμού 2 ή πρώτη εμφάνιση τοξικότητας Βαθμού 3.
  • Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής - Σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη
    Δόση60 mg/m²
    Αν εμφανιστεί επεισόδιο εμπύρετης ουδετεροπενίας, παρατεταμένης ουδετεροπενίας ή ουδετεροπενικής λοίμωξης, παρά τη χρήση G-CSF.
  • Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής - Σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη
    Δόση45 mg/m²
    Αν εμφανιστούν επόμενα επεισόδια επιπλεγμένης ουδετεροπενίας.
  • Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής - Σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη
    Δόση60 mg/m²
    Σε περίπτωση θρομβοπενίας Βαθμού 4.
  • Ειδικοί πληθυσμοί - Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Δόση75 mg/m²
    Για ασθενείς που έχουν αύξηση των τρανσαμινασών (ALT και/ή AST) μεγαλύτερη από 1,5 φορά το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) και αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης μεγαλύτερη από 2,5 φορές το ULN.
block
SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Αριθμός ουδετερόφιλων στην έναρξη < 1.500 κύτταρα/mm³
  • Σοβαρή ηπατική διαταραχή
    Πληθυσμόςεφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα
  • Ισχύουν επίσης οι αντενδείξεις των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων, όταν συνδυάζονται με δοσεταξέλη
warning
SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με κορτικοστεροειδές
    Μπορεί να μειώσει την επίπτωση και τη βαρύτητα
    Μείωση της επίπτωσης και της βαρύτητας της κατακράτησης υγρών, και της βαρύτητας των αντιδράσεων υπερευαισθησίας.
  • Αιματολογία
    Η ουδετεροπενία είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια.
    Συχνή παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος. Επανχορήγηση δοσεταξέλης όταν τα ουδετερόφιλα επανέρχονται σε επίπεδο ≥ 1.500 κύτταρα/mm³.
  • Σοβαρή ουδετεροπενία
    Σοβαρή (< 500 κύτταρα/mm³ για επτά ημέρες ή περισσότερο)
    Συνιστάται μείωση της δόσης για τους επόμενους κύκλους θεραπείας ή χρήση κατάλληλης συμπτωματικής αγωγής.
  • Ασθενείς που λαμβάνουν TCF (δοσεταξέλη, σισπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη)
    Χαμηλότερα ποσοστά εμπύρετης ουδετεροπενίας και ουδετεροπενικής λοίμωξης με G-CSF.
    Λήψη προφυλακτικής θεραπείας με G-CSF για μείωση του κινδύνου επιπλεγμένης ουδετεροπενίας. Στενή παρακολούθηση.
  • Ασθενείς που λαμβάνουν TAC (δοσεταξέλη, δοξορουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη)
    Χαμηλότερα ποσοστά εμπύρετης ουδετεροπενίας ή/και ουδετεροπενικής λοίμωξης με G-CSF.
    Εξέταση χορήγησης πρωτοβάθμιας θεραπείας προφύλαξης με G-CSF για περιορισμό του κινδύνου εμφάνισης επιπλεγμένης ουδετεροπενίας. Στενή παρακολούθηση.
  • Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
    Παρακολούθηση για ήπιες έως σοβαρές αντιδράσεις.
    Άμεση διακοπή της δοσεταξέλης και χορήγηση κατάλληλης θεραπείας για σοβαρές αντιδράσεις. Δεν πρέπει να γίνεται εκ νέου χορήγηση στους ασθενείς που ανέπτυξαν σοβαρές αντιδράσεις.
  • Δερματικές αντιδράσεις
    Σοβαρά συμπτώματα, όπως εξανθήματα ακολουθούμενα από απολέπιση.
    Προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με δοσεταξέλη.
  • Κατακράτηση υγρών
    Έντονη κατακράτηση υγρών (υπεζωκοτική συλλογή, ασκίτης).
    Στενή παρακολούθηση.
  • Διαταραχές του αναπνευστικού
    Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, διάμεση πνευμονία/πνευμονίτιδα, διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονική ίνωση, αναπνευστική ανεπάρκεια (μπορεί να σχετίζονται με θανατηφόρο έκβαση). Πνευμονίτιδα από ακτινοβολία.
    Διακοπή της αγωγής με δοσεταξέλη μέχρι να είναι διαθέσιμη η διάγνωση. Έγκαιρη χρήση υποστηρικτικών μέτρων φροντίδας. Προσεκτική εξέταση του οφέλους επανάληψης της θεραπείας.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Υψηλότερος κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (θάνατος από τοξικότητα, σηψαιμία, αιμορραγία γαστρεντερικού, εμπύρετη ουδετεροπενία, λοιμώξεις, θρομβοκυτταροπενία, στοματίτιδα, εξασθένηση) σε ασθενείς με LFTs > 1,5 φορά το ULN (ALT/AST) και αλκαλική φωσφατάση > 2,5 φορές το ULN.
    Συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης 75 mg/m². Μέτρηση LFTs στην έναρξη και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (εκτός αυστηρά ενδεδειγμένης χρήσης) για ασθενείς με επίπεδα χολερυθρίνης ορού > ULN και/ή ALT και AST > 3,5 φορές το ULN, σε συνδυασμό με αλκαλική φωσφατάση > 6 φορές το ULN.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (συνδυασμός με σισπλατίνη και 5-FU)
    Αποκλεισμός ασθενών με ALT/AST > 1,5 × ULN, αλκαλική φωσφατάση > 2,5 × ULN και χολερυθρίνη > 1 x ULN.
    Δεν πρέπει να χορηγείται, εκτός απόλυτα ενδεικνυόμενης χρήσης.
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
  • Νευρικό σύστημα
    Σοβαρή περιφερική νευροτοξικότητα. Πιθανές επιδράσεις στο ΚΝΣ λόγω αιθανόλης.
    Μείωση της δόσης σε περίπτωση σοβαρής περιφερικής νευροτοξικότητας.
  • Καρδιοτοξικότητα
    Καρδιακή ανεπάρκεια (μέτρια έως σοβαρή, σχετιζόμενη με θάνατο) σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και ανθρακυκλίνη.
    Υποβολή σε καρδιολογική εκτίμηση στην έναρξη. Παρακολούθηση καρδιακής λειτουργίας κάθε 3 μήνες.
  • Οφθαλμικές διαταραχές
    Κυστεοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας (CMO).
    Άμεση και πλήρης οφθαλμολογική εξέταση. Διακοπή της αγωγής με δοσεταξέλη και έναρξη κατάλληλης θεραπείας σε περίπτωση διάγνωσης CMO.
  • Πρόσθετες προφυλάξεις για τη χρήση στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου του μαστού
    Επιπλεγμένη ουδετεροπενία (παρατεταμένη, εμπύρετη, λοίμωξη).
    Εξέταση χορήγησης G-CSF και μείωσης της δόσης σε επιπλεγμένη ουδετεροπενία.
  • Γαστρεντερικές αντιδράσεις
    Πρώιμο κοιλιακό άλγος και ευαισθησία, πυρετός, διάρροια, με ή χωρίς ουδετεροπενία (πρώιμες εκδηλώσεις σοβαρής γαστρεντερικής τοξικότητας).
    Άμεση αξιολόγηση και αντιμετώπιση.
  • Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια(ΣΚΑ)
    Υψηλότερος κίνδυνος ΣΚΑ κατά το πρώτο έτος μετά την αγωγή (σχήμα TAC για καρκίνο του μαστού με θετικούς λεμφαδένες).
    Παρακολούθηση για συμπτώματα ΣΚΑ.
  • Λευχαιμία
    Κίνδυνος όψιμης μυελοδυσπλασίας ή μυελοειδούς λευχαιμίας (σχήμα TAC).
    Απαιτείται αιματολογική παρακολούθηση.
  • Ασθενείς με 4+ λεμφαδένες
    Η αναλογία οφέλους/κινδύνου για τη θεραπεία TAC δεν καταδείχθηκε πλήρως.
  • Ηλικιωμένοι ασθενείς
    Περιορισμένα δεδομένα για ηλικίες > 70 ετών. Αυξημένη επίπτωση μεταβολών όνυχων σε ≥ 65 ετών. Αυξημένη επίπτωση πυρετού, διάρροιας, ανορεξίας, περιφερικού οιδήματος σε ≥ 75 ετών.
swap_horiz
SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
sick
SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Γενικά
  • Λήθαργος
  • Ουδετεροπενική λοίμωξη
Στόμα
  • Στοματίτιδα
Σημείο έγχυσης
  • Ανεπιθύμητες ενέργειες επιβραδυνόμενου τύπου
  • Εγκαύματα
  • Κυστίδια
  • Υπέρχρωση των φλεβών
pregnant_woman
SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Αποφεύγεται
    Δεν υπάρχουν πληροφορίες από τη χρήση της δοσεταξέλης σε εγκύους. Η δοσεταξέλη έχει αποδειχθεί ότι είναι τοξική για το έμβρυο σε κουνέλια και αρουραίους και ότι μειώνει τη γονιμότητα σε αρουραίους. Όπως και άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, η δοσεταξέλη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους. Επομένως, η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια της κύησης, εκτός και αν ενδείκνυται ρητά. Στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που λαμβάνουν δοσεταξέλη θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να αποφύγουν να μείνουν έγκυες και να ενημερώσουν τον θεράποντα ιατρό τους αμέσως αν συμβεί κάτι τέτοιο.
  • Γαλουχία
    Αποφεύγεται
    Η δοσεταξέλη είναι μια λιπόφιλη ουσία αλλά δεν είναι γνωστό αν εκκρίνεται στο μητρικό γάλα στους ανθρώπους. Συνεπώς, λόγω του ενδεχόμενου ανεπιθύμητων ενεργειών σε βρέφη που θηλάζουν, ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί στη διάρκεια της θεραπείας με δοσεταξέλη.
  • Γονιμότητα
    Με προσοχή
    Σε μη κλινικές μελέτες η δοσεταξέλη πορουσιάζει γονοτοξικότητα και μπορεί να επηρεάσει την ανδρική γονιμότητα (βλ.παράγραφο 5.3). Επομένως, σε ανδρές που λαμβάνουν δοσεταξέλη συστήνεται να μην αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια και για 6 μήνες μετά την θεραπεία και να συμβουλευτούν σχετικά με την διατήρηση σπέρματος πριν τη θεραπεία.
neurology
DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Το docetaxel εμποδίζει τη φυσιολογική λειτουργία της ανάπτυξης των μικροσωληνισμάτων. Ενώ φάρμακα όπως η Colchicine προκαλούν αποπολυμερισμό των μικροσωληνισμάτων εν ζωή, το docetaxel παγιδεύει τη λειτουργία τους μέσω υπερ-σταθεροποίησης της δομής τους. Αυτό…
monitor_heart
SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακο-θεραπευτική ομάδα: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Κωδικός ATC: L01CD 02 ### Μηχανισμός δράσης Η δοσεταξέλη είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας που δρα προάγοντας τη συγκρότηση της τουμπουλίνης σε σταθερούς μικροσωληνίσκους και αναστέλλει την…
biotech
SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS

Φαρμακοκινητική

expand_more
Απορρόφηση Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης έχει εκτιμηθεί σε ασθενείς με καρκίνο μετά από χορήγηση 20-115 mg/m² σε μελέτες Φάσης Ι. Το κινητικό προφίλ της δοσεταξέλης είναι δοσοεξαρτώμενο και συμφωνεί με ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο τριών διαμερισμάτων, με…
hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Το Docetaxel υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό. Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων in vitro αποκάλυψαν ότι το Docetaxel μεταβολίζεται από το ισοένζυμο CYP3A4. Το CYP3A5 παίζει επίσης ρόλο στο μεταβολισμό αυτού του φαρμάκου. Σε ανθρώπους, το…
bloodtype
DrugBank

Απέκκριση

expand_more
Κόπρανα

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS
expand_more

Η δοσεταξέλη πρέπει να χρησιμοποιείται αποκλειστικά σε μονάδες ειδικευμένες στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας και θα πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ιατρού ειδικευμένου στη χρήση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας (βλ. παράγραφο 6.6).

Συνιστώμενη δοσολογία

Σε τον καρκίνο του μαστού, σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, σε καρκίνο του στομάχου και τον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή που περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές από του στόματος, όπως δεξαμεθαζόνη 16 mg την ημέρα (π.χ. 8 mg BID) για 3 ημέρες, ξεκινώντας 1 ημέρα πριν τη χορήγηση δοσεταξέλης, εκτός και αν αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.4). Προληπτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί G-CSF προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος αιματολογικής τοξικότητας.

Για τον καρκίνο του προστάτη, δεδομένης της ταυτόχρονης χρήσης πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης, η συνιστώμενη προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή είναι δεξαμεθαζόνη 8 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα, 12 ώρες, 3 ώρες και 1 ώρα πριν την έγχυση δοσεταξέλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Η δοσεταξέλη χορηγείται ως έγχυση μίας ώρας κάθε τρεις εβδομάδες.

Καρκίνος του μαστού

Στην επικουρική θεραπεία εγχειρήσιμου, θετικού και αρνητικού ως προς τους λεμφαδένες καρκίνου του μαστού, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m², χορηγούμενη 1 ώρα μετά από δοξορουβικίνη 50 mg/m² και κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους (σχήμα TAC) (βλ. επίσης Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη θεραπεία).

Για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η συνιστώμενη δοσολογία της δοσεταξέλης είναι 100 mg/m² σε μονοθεραπεία. Στη θεραπεία πρώτης γραμμής, χορηγείται δοσεταξέλη 75 mg/m² σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη (50 mg/m²).

Σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 100 mg/m² κάθε τρεις εβδομάδες, με εβδομαδιαία χορήγηση τραστουζουμάμπης.

Στην πιλοτική μελέτη, η αρχική έγχυση δοσεταξέλης ξεκίνησε την ημέρα μετά την πρώτη δόση τραστουζουμάμπης. Οι επόμενες δόσεις δοσεταξέλης χορηγήθηκαν αμέσως μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης τραστουζουμάμπης, αν η προηγηθείσα δόση τραστουζουμάμπης ήταν καλά ανεκτή. Για τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης της τραστουζουμάμπης, βλ. περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος για την τραστουζουμάμπη.

Σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m² κάθε τρεις εβδομάδες, σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη 1.250 mg/m² δύο φορές την ημέρα (30 λεπτά μετά από γεύμα) επί 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από μια περίοδο ανάπαυσης 1 εβδομάδας. Για τον υπολογισμό της δόσης της καπεσιταβίνης ανάλογα με την επιφάνεια σώματος, βλ. περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος για την καπεσιταβίνη.

Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν χημειοθεραπεία και που λαμβάνουν θεραπεία για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η συνιστώμενη δοσολογία είναι δοσεταξέλη 75 mg/m², ακολουθούμενη αμέσως από σισπλατίνη 75 mg/m² για 30-60 λεπτά. Για θεραπεία μετά από αποτυχημένη προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη, η συνιστώμενη δόση είναι 75 mg/m² ως μονοθεραπεία.

Καρκίνος του προστάτη

Η συνιστώμενη δόση της δοσεταξέλης είναι 75 mg/m². Η πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 5 mg από το στόμα, δύο φορές την ημέρα, χορηγείται συνεχόμενα (βλ. παράγραφο 5.1).

Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου

Η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m² ως έγχυση 1 ώρας, ακολουθούμενη από σισπλατίνη 75 mg/m² ως έγχυση 1-3 ωρών (και οι δύο μόνο την Ημέρα 1), ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη 750 mg/m² την ημέρα χορηγούμενη ως 24ωρη συνεχής έγχυση για 5 ημέρες, ξεκινώντας από το τέλος της έγχυσης σισπλατίνης.

Η θεραπεία επαναλαμβάνεται κάθε τρεις εβδομάδες. Για τη χορήγηση σισπλατίνης, οι ασθενείς πρέπει να λάβουν προθεραπεία με αντιεμετικά και κατάλληλη ενυδάτωση. Θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί προφυλακτική θεραπεία με G-CSF για να μειωθεί ο κίνδυνος αιματολογικών τοξικοτήτων (βλ. επίσης Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη θεραπεία).

Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου

Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν προκαταρκτική αγωγή με αντιεμετικά και κατάλληλη ενυδάτωση (πριν και μετά τη χορήγηση σισπλατίνης). Προληπτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί G-CSF προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος αιματολογικής τοξικότητας.

Όλοι οι ασθενείς της ομάδας που περιείχε δοσεταξέλη στις μελέτες TAX 323 και TAX 324, έλαβαν προληπτικά αντιβιοτικά.

  • Εισαγωγική (induction) χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (TAX 323)

Για την εισαγωγική χημειοθεραπεία του ανεγχείρητου, τοπικά προχωρημένου πλακώδους καρκινώματος κεφαλής και τραχήλου (SCCHN), η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m² ως έγχυση 1 ώρας, ακολουθούμενη από σισπλατίνη 75 mg/m² επί 1 ώρα, την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη ως συνεχή έγχυση σε δόση 750 mg/m² την ημέρα επί πέντε ημέρες. Αυτή η αγωγή χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους. Μετά τη χημειοθεραπεία, οι ασθενείς πρέπει να λάβουν ακτινοθεραπεία.

  • Εισαγωγική χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από χημειο-ακτινοθεραπεία (TAX 324)

Για την εισαγωγική θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο (τεχνικά μη- εγχειρήσιμο, με χαμηλή πιθανότητα χειρουργικής ίασης και με σκοπό τη διατήρηση οργάνου) πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (SCCHN), η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας την ημέρα 1, ακολουθούμενη από σισπλατίνη 100 mg/m² χορηγούμενη ως έγχυση 30 λεπτών έως 3 ωρών, ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη 1.000 mg/m²/ημέρα ως συνεχή έγχυση από την ημέρα 1 έως την ημέρα 4. Αυτή η αγωγή χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες, για 3 κύκλους. Μετά τη χημειοθεραπεία, οι ασθενείς πρέπει να λάβουν χημειο-ακτινοθεραπεία.

Για τροποποιήσεις της δόσης της σισπλατίνης και της 5-φθοριοουρακίλης, βλ. την αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της αγωγής

Γενικά

Η δοσεταξέλη πρέπει να χορηγείται όταν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι ≥ 1.500 κύτταρα/mm³. Σε ασθενείς που εμφάνισαν είτε εμπύρετη ουδετεροπενία, είτε αριθμό ουδετερόφιλων < 500 κύτταρα/mm³ για περισσότερο από 1 εβδομάδα, σοβαρές ή αθροιστικές αντιδράσεις του δέρματος ή σοβαρή περιφερική νευροπάθεια στη διάρκεια της θεραπείας με δοσεταξέλη, η δόση της δοσεταξέλης πρέπει να μειώνεται από τα 100 mg/m² στα 75 mg/m² ή/και από τα 75 mg/m² στα 60 mg/m². Αν ο ασθενής εξακολουθεί να εμφανίζει αυτές τις αντιδράσεις στα 60 mg/m², η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

Επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού

Το ενδεχόμενο χορήγησης πρωτοβάθμιας θεραπείας προφύλαξης με G-CSF θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που λαμβάνουν επικουρική θεραπεία με δοσεταξέλη, δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη (TAC) για τον καρκίνο του μαστού. Στις ασθενείς που εμφανίζουν εμπύρετη ουδετεροπενία ή/και ουδετεροπενικές λοιμώξεις, η δόση της δοσεταξέλης θα πρέπει να μειώνεται σε 60 mg/m² σε όλους τους επακόλουθους κύκλους (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Στις ασθενείς που εμφανίζουν στοματίτιδα Βαθμού 3 ή 4, η δόση πρέπει να μειώνεται στα 60 mg/m².

Σε συνδυασμό με σισπλατίνη

Για ασθενείς που λαμβάνουν αρχικά δόση δοσεταξέλης 75 mg/m² σε συνδυασμό με σισπλατίνη και των οποίων ο χαμηλότερος αριθμός αιμοπεταλίων στον προηγούμενο κύκλο θεραπείας ήταν < 25.000 κύτταρα/mm³, ή σε ασθενείς που εμφανίζουν εμπύρετη ουδετεροπενία ή σε ασθενείς με σοβαρές, μη-αιματολογικές τοξικότητες, η δόση της δοσεταξέλης πρέπει να μειώνεται στα 65 mg/m² κατά τους επόμενους κύκλους. Για τροποποιήσεις της δόσης της σισπλατίνης, βλ. την περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος του παρασκευαστή.

Σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη

  • Για τις τροποποιήσεις της δόσης της καπεσιταβίνης, βλ. την περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος του παρασκευαστή.

  • Για ασθενείς που αναπτύσσουν την πρώτη εμφάνιση τοξικότητας Βαθμού 2, η οποία επιμένει κατά την επόμενη θεραπεία με δοσεταξέλη/καπεσιταβίνη, η θεραπεία πρέπει να καθυστερεί μέχρι η τοξικότητα να μειωθεί σε Βαθμό 0-1, και μετά να ξαναρχίζει στο 100% της αρχικής δόσης.

  • Για ασθενείς που αναπτύσσουν δεύτερη εμφάνιση τοξικότητας Βαθμού 2 ή πρώτη εμφάνιση τοξικότητας Βαθμού 3, οποιαδήποτε στιγμή στη διάρκεια του κύκλου θεραπείας, η θεραπεία πρέπει να καθυστερεί μέχρι η τοξικότητα να μειωθεί σε Βαθμό 0-1, και μετά να ξαναρχίζει με δοσεταξέλη 55 mg/m².

  • Για τυχόν επόμενες εμφανίσεις τοξικότητας ή σε περίπτωση τοξικότητας Βαθμού 4, η χορήγηση δοσεταξέλης πρέπει να διακόπτεται.

Για τις τροποποιήσεις της δόσης της τραστουζουμάμπης, βλ. περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος για την τραστουζουμάμπη.

Σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη

Αν εμφανιστεί επεισόδιο εμπύρετης ουδετεροπενίας, παρατεταμένης ουδετεροπενίας ή ουδετεροπενικής λοίμωξης, παρά τη χρήση G-CSF, η δόση της δοσεταξέλης πρέπει να μειώνεται από 75 σε 60 mg/m². Αν εμφανιστούν επόμενα επεισόδια επιπλεγμένης ουδετεροπενίας, η δόση της δοσεταξέλης πρέπει να μειώνεται από 60 σε 45 mg/m².

Σε περίπτωση θρομβοπενίας Βαθμού 4, η δόση της δοσεταξέλης πρέπει να μειώνεται από τα 75 στα 60 mg/m². Οι ασθενείς δεν πρέπει να λάβουν ξανά επόμενους κύκλους δοσεταξέλης, έως ότου τα ουδετερόφιλα επανέλθουν σε επίπεδο > 1.500 κυττάρων/mm³ και τα αιμοπετάλια σε επίπεδο > 100.000 κυττάρων/mm³. Διακόψτε τη θεραπεία αν αυτές οι τοξικότητες επιμένουν. (Βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για τοξικότητες του γαστρεντερικού σε ασθενείς που λαμβάνουν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη (5-FU):

Τοξικότητα Τροποποίηση της δόσης
Διάρροια βαθμού 3 Πρώτο επεισόδιο: μείωση της δόσης 5-FU κατά 20%.
Δεύτερο επεισόδιο: επιπλέον μείωση της δόσης της δοσεταξέλης κατά 20%.
Διάρροια βαθμού 4 Πρώτο επεισόδιο: μείωση των δόσεων δοσεταξέλης και 5-FU κατά 20%.
Δεύτερο επεισόδιο: διακοπή της θεραπείας.
Στοματίτιδα/βλεννογονίτιδα βαθμού 3 Πρώτο επεισόδιο: μείωση της δόσης 5-FU κατά 20%.
Δεύτερο επεισόδιο: διακοπή μόνο της δόσης 5- FU σε όλους τους επόμενους κύκλους.
Τρίτο επεισόδιο: μείωση της δόσης της δοσεταξέλης κατά 20%.
Στοματίτιδα/βλεννογονίτιδα βαθμού 4 Πρώτο επεισόδιο: διακοπή μόνο της δόσης 5- FU σε όλους τους επόμενους κύκλους.
Δεύτερο επεισόδιο: μείωση της δόσης της δοσεταξέλης κατά 20%.

Για τις τροποποιήσεις της δόσης της σισπλατίνης και της 5-φθοριοουρακίλης, βλ. την αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Στις πιλοτικές μελέτες SCCHN, σε ασθενείς που εμφάνισαν επιπλεγμένη ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένης παρατεταμένης ουδετεροπενίας, εμπύρετης ουδετεροπενίας ή λοίμωξης), έγινε σύσταση για χρήση G-CSF για παροχή προφυλακτικής κάλυψης (π.χ. Ημέρες 6 έως 15) σε όλους τους επόμενους κύκλους.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Βάσει των φαρμακοκινητικών δεδομένων για τη δοσεταξέλη 100 mg/m² σε μονοθεραπεία, οι ασθενείς που έχουν αύξηση των τρανσαμινασών (ALT και/ή AST) μεγαλύτερη από 1,5 φορά το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) και αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης μεγαλύτερη από 2,5 φορές το ULN, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m² (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Για τους ασθενείς με χολερυθρίνη ορού > ULN και/ή ALT και AST > 3,5 φορές το ULN, σε συνδυασμό με αλκαλική φωσφατάση > 6 φορές το ULN, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση της δόσης και η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί, εκτός και αν η χρήση της ενδείκνυται αυστηρά.

Στην πιλοτική κλινική μελέτη, όπου χρησιμοποιήθηκε συνδυασμός με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη για τη θεραπεία ασθενών με αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, οι ασθενείς με ALT και/ή AST > 1,5 × ULN, σε συνδυασμό με αλκαλική φωσφατάση > 2,5 × ULN και χολερυθρίνη > 1 x ULN, αποκλείστηκαν. Για τους ασθενείς αυτούς, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση των δόσεων και η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χορηγείται, εκτός εάν είναι απολύτως ενδεικνυόμενο.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ηπατική διαταραχή που αντιμετωπίστηκαν με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τις άλλες ενδείξεις.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 400 mg αιθανόλης ανά ml πυκνού διαλύματος. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως είναι οι ασθενείς με ηπατική νόσο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Docetaxel/Actavis στο ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα σε παιδιά ηλικίας μεταξύ 1 μήνα και 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Docetaxel/Actavis στον παιδιατρικό πληθυσμό στις ενδείξεις του καρκίνου του μαστού, του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του προστάτη, του γαστρικού καρκινώματος και του καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου, μη συμπεριλαμβανομένου του λιγότερο διαφοροποιημένου ρινοφαρυγγικού καρκινώματος τύπου ΙΙ και ΙΙΙ.

Ηλικιωμένοι

Βάσει μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες για τη χρήση σε ηλικιωμένους.

Σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη, για ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω, συνιστάται μείωση της δόσης έναρξης της καπεσιταβίνης στο 75% (βλ. περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος για την καπεσιταβίνη)

block

Αντενδείξεις

SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS
expand_more

Αντενδείξεις

  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων στην έναρξη < 1.500 κύτταρα/mm³.
  • Η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική διαταραχή εφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Ισχύουν επίσης οι αντενδείξεις των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων, όταν συνδυάζονται με δοσεταξέλη.
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS
expand_more

Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Για τον καρκίνο του μαστού και τον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με από του στόματος κορτικοστεροειδές, όπως δεξαμεθαζόνη 16 mg την ημέρα (π.χ. 8 mg δύο φορές την ημέρα) επί 3 ημέρες, ξεκινώντας 1 ημέρα πριν τη χορήγηση δοσεταξέλης, εκτός και αν αντενδείκνυται, μπορεί να μειώσει την επίπτωση και τη βαρύτητα της κατακράτησης υγρών, καθώς και τη βαρύτητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Για τον καρκίνο του προστάτη, η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνει από του στόματος δεξαμεθαζόνη 8 mg, 12 ώρες, 3 ώρες και 1 ώρα πριν την έγχυση δοσεταξέλης (βλ. Δοσολογία).

Αιματολογία Η ουδετεροπενία είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια της δοσεταξέλης. Ο κατώτατος αριθμός ουδετερόφιλων σημειώθηκε σε διάμεσο διάστημα 7 ημερών, όμως το διάστημα αυτό μπορεί να είναι μικρότερο στους ασθενείς που έχει προηγηθεί εντατική θεραπευτική αγωγή. Θα πρέπει να εφαρμόζεται συχνή παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν δοσεταξέλη. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν εκ νέου δοσεταξέλη όταν τα ουδετερόφιλα επανέρχονται σε επίπεδο ≥ 1.500 κύτταρα/mm³ (βλ. Δοσολογία).

Σε περίπτωση σοβαρής ουδετεροπενίας (< 500 κύτταρα/mm³ για επτά ημέρες ή περισσότερο) στη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας με δοσεταξέλη, συνιστάται μείωση της δόσης για τους επόμενους κύκλους θεραπείας ή χρήση κατάλληλης συμπτωματικής αγωγής για την αντιμετώπισή της (βλ. Δοσολογία).

Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονταν με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη (TCF), τα ποσοστά εμπύρετης ουδετεροπενίας και ουδετεροπενικής λοίμωξης ήταν χαμηλότερα όταν οι ασθενείς έλαβαν προφυλακτικά θεραπεία με G-CSF. Οι ασθενείς που λαμβάνουν TCF πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτικά θεραπεία με G-CSF για τη μείωση του κινδύνου επιπλεγμένης ουδετεροπενίας (εμπύρετη ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή ουδετεροπενική λοίμωξη). Οι ασθενείς που λαμβάνουν TCF πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη (TAC), εμπύρετη ουδετεροπενία ή/και ουδετεροπενική λοίμωξη παρατηρήθηκαν σε χαμηλότερα ποσοστά όταν οι ασθενείς λάμβαναν πρωτοβάθμια θεραπεία προφύλαξης με G-CSF. Το ενδεχόμενο χορήγησης πρωτοβάθμιας θεραπείας προφύλαξης με G-CSF θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που λαμβάνουν επικουρική θεραπεία με TAC για τον καρκίνο του μαστού με σκοπό τον περιορισμό του κινδύνου εμφάνισης επιπλεγμένης ουδετεροπενίας (εμπύρετη ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή ουδετεροπενική λοίμωξη). Οι ασθενείς που λαμβάνουν το σχήμα TAC θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ιδίως στη διάρκεια της πρώτης και της δεύτερης έγχυσης. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανιστούν μέσα σε λίγα λεπτά από την έναρξη της έγχυσης της δοσεταξέλης. Έτσι, θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα κατάλληλα μέσα για την αντιμετώπιση υπότασης και βρογχόσπασμου. Αν εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, για ήπια συμπτώματα, όπως έξαψη ή εντοπισμένες δερματικές αντιδράσεις, δεν απαιτείται διακοπή της θεραπείας. Ωστόσο, για σοβαρές αντιδράσεις, όπως σοβαρή υπόταση, βρογχόσπασμος ή γενικευμένο εξάνθημα/ερύθημα, απαιτείται άμεση διακοπή της δοσεταξέλης και χορήγηση κατάλληλης θεραπείας. Στους ασθενείς που έχουν αναπτύξει σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας δεν πρέπει να γίνεται εκ νέου χορήγηση δοσεταξέλης.

Δερματικές αντιδράσεις Έχει παρατηρηθεί εντοπισμένο δερματικό ερύθημα των άκρων (παλάμες των χεριών και πέλματα των ποδιών) με οίδημα, ακολουθούμενο από απολέπιση. Έχουν αναφερθεί σοβαρά συμπτώματα, όπως εξανθήματα ακολουθούμενα από απολέπιση, που οδήγησαν σε προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με δοσεταξέλη (βλ. Δοσολογία).

Κατακράτηση υγρών Οι ασθενείς με έντονη κατακράτηση υγρών, όπως υπεζωκοτική συλλογή και ασκίτη, πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Διαταραχές του αναπνευστικού Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, διάμεση πνευμονία/πνευμονίτιδα, διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονική ίνωση και αναπνευστική ανεπάρκεια έχουν αναφερθεί και μπορεί να σχετίζονται με θανατηφόρο έκβαση. Περιστατικά πνευμονίτιδας από ακτινοβολία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ακτινοθεραπεία.

Εάν αναπτυχθούν νέα ή επιδεινωθούν τα πνευμονικά συμπτώματα, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, να διερευνώνται άμεσα και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Η διακοπή της αγωγής με δοσεταξέλη συστήνεται μέχρι να είναι διαθέσιμη η διάγνωση. Έγκαιρη χρήση υποστηρικτικών μέτρων φροντίδας μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της κατάστασης. Το όφελος της επανάληψης της θεραπείας με δοσεταξέλη θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς που λαμβάνουν δοσεταξέλη 100 mg/m² ως μονοθεραπεία και οι οποίοι έχουν επίπεδα τρανσαμινασών ορού (ALT και/ή AST) μεγαλύτερα από 1,5 φορά το ULN καθώς και επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης ορού μεγαλύτερα από 2,5 φορές το ULN, υπάρχει υψηλότερος κίνδυνος ανάπτυξης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως θάνατος από τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης σηψαιμίας και αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα που μπορεί να αποβεί μοιραία, εμπύρετης ουδετεροπενίας, λοιμώξεων, θρομβοκυτταροπενίας, στοματίτιδας και εξασθένησης. Επομένως, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης σε αυτούς τους ασθενείς με αυξημένες τιμές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας (LFTs) είναι 75 mg/m² και οι LFTs πρέπει να μετρώνται στην έναρξη και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας (βλ. Δοσολογία).

Για τους ασθενείς με επίπεδα χολερυθρίνης ορού > ULN και/ή ALT και AST > 3,5 φορές το ULN, σε συνδυασμό με αλκαλική φωσφατάση > 6 φορές το ULN, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση της δόσης και η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, εκτός και αν η χρήση της ενδείκνυται αυστηρά.

Στην πιλοτική κλινική μελέτη, όπου χρησιμοποιήθηκε συνδυασμός με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη για τη θεραπεία ασθενών με αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, οι ασθενείς με ALT και/ή AST > 1,5 × ULN σχετιζόμενη με αλκαλική φωσφατάση > 2,5 × ULN και χολερυθρίνη > 1 x ULN αποκλείστηκαν. Για τους ασθενείς αυτούς, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση των δόσεων και η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χορηγείται, εκτός και αν είναι απολύτως ενδεικνυόμενο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που αντιμετωπίστηκαν με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τις άλλες ενδείξεις.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν δοσεταξέλη.

Νευρικό σύστημα Η ανάπτυξη σοβαρής περιφερικής νευροτοξικότητας απαιτεί μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία). Επειδή το Docetaxel/Actavis περιέχει αιθανόλη (400 mg αιθανόλης ανά ml πυκνού διαλύματος), θα πρέπει να ληφθούν υπόψη ενδεχόμενες επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα και άλλες επιδράσεις.

Καρδιοτοξικότητα Έχει παρατηρηθεί καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία που περιείχε ανθρακυκλίνη (δοξορουβικίνη ή επιρουβικίνη). Η καρδιακή αυτή ανεπάρκεια μπορεί να είναι μέτρια έως σοβαρή και έχει σχετιστεί με θάνατο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Όταν οι ασθενείς είναι υποψήφιοι για θεραπεία με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, θα πρέπει να υποβάλλονται σε καρδιολογική εκτίμηση στην έναρξη. Η καρδιακή λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται περαιτέρω στη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. κάθε 3 μήνες), προκειμένου να προσδιοριστούν οι ασθενείς που ενδέχεται να αναπτύξουν καρδιακή δυσλειτουργία. Για περισσότερες λεπτομέρειες, βλ. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της τραστουζουμάμπης.

Οφθαλμικές διαταραχές Κυστεοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας (Cystoid macular oedema, CMO) έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν δοσεταξέλη. Ασθενείς με επηρεασμένη όραση θα πρέπει να υποβληθούν σε άμεση και πλήρη οφθαλμολογική εξέταση. Σε περίπτωση που διαγνωστεί CMO, η αγωγή με δοσεταξέλη θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Άλλες προειδοποιήσεις Τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες θα πρέπει να λαμβάνουν αντισυλληπτικά μέτρα στη διάρκεια της θεραπείας και οι άνδρες για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Η ταυτόχρονη χρήση δοσεταξέλης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, και βορικοναζόλη) θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αιθανόλη Το Docetaxel/Actavis περιέχει 400 mg αιθανόλης ανά ml πυκνού διαλύματος. Επιβλαβές σε ασθενείς που πάσχουν από αλκοολισμό.

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε εγκύους ή θηλάζουσες γυναίκες, παιδιά και ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως είναι οι ασθενείς με ηπατική νόσο ή επιληψία.

Σημασία πρέπει να δίδεται σε πιθανές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Η ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να μεταβάλει τις επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προιόντων.

Η ποσότητα του οινοπνεύματος σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα των ασθενών να οδηγούν και να χρησιμοποιούν μηχανές (βλέπε Οδήγηση).

Πρόσθετες προφυλάξεις για τη χρήση στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου του μαστού

Επιπλεγμένη ουδετεροπενία Για ασθενείς που εμφανίζουν επιπλεγμένη ουδετεροπενία (παρατεταμένη ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία ή λοίμωξη), πρέπει να εξεταστεί η χορήγηση G-CSF και η μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Γαστρεντερικές αντιδράσεις Συμπτώματα όπως πρώιμο κοιλιακό άλγος και ευαισθησία, πυρετός, διάρροια, με ή χωρίς ουδετεροπενία, μπορεί να είναι πρώιμες εκδηλώσεις σοβαρής γαστρεντερικής τοξικότητας και πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται άμεσα.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια(ΣΚΑ) Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας στη διάρκεια της θεραπείας και της περιόδου παρακολούθησης. Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με το σχήμα ΤΑC για καρκίνο του μαστού με θετικούς λεμφαδένες, ο κίνδυνος ΣΚΑ έχει δειχθεί ότι είναι υψηλότερος κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους μετά την αγωγή (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές).

Λευχαιμία Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δοσεταξέλη, δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη (TAC), ο κίνδυνος όψιμης μυελοδυσπλασίας ή μυελοειδούς λευχαιμίας απαιτεί αιματολογική παρακολούθηση.

Ασθενείς με 4+ λεμφαδένες Επειδή το όφελος που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με 4+λεμφαδένες δεν ήταν στατιστικά σημαντικό στην ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και στη συνολική επιβίωση (OS), η αναλογία οφέλους/κινδύνου για τη θεραπεία TAC σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες δεν καταδείχθηκε πλήρως στην τελική ανάλυση (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Ηλικιωμένοι ασθενείς Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση δοσεταξέλης σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς ηλικίας > 70 ετών. Από τους 333 ασθενείς που έλαβαν δοσεταξέλη κάθε τρεις εβδομάδες σε μια μελέτη για τον καρκίνο του προστάτη, 209 ασθενείς ήταν ≥ 65 ετών και 68 ασθενείς ήταν άνω των 75 ετών. Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με δοσεταξέλη κάθε 3 εβδομάδες, η επίπτωση σχετιζόμενων μεταβολών στους όνυχες ήταν ≥ 10% υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς. Η επίπτωση πυρετού, διάρροιας, ανορεξίας και περιφερικού οιδήματος που σχετίζεται με τη θεραπεία ήταν ≥ 10% υψηλότερη στους ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών.

Από τους 300 ασθενείς (221 ασθενείς στη φάση ΙΙΙ της μελέτης και 79 ασθενείς στη φάση ΙΙ) που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη στη μελέτη για τον καρκίνο του στομάχου, 74 ασθενείς ήταν ≥ 65 ετών και

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS
expand_more

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι ο μεταβολισμός της δοσεταξέλης μπορεί να τροποποιηθεί από την παράλληλη χορήγηση ουσιών που επάγουν, αναστέλλουν ή μεταβολίζονται από (και έτσι μπορεί να αναστέλλουν το ένζυμο ανταγωνιστικά) το κυτόχρωμα P450-3A, όπως η κυκλοσπορίνη, η κετοκοναζόλη και η ερυθρομυκίνη. Ως αποτέλεσμα, απαιτείται προσοχή όταν αντιμετωπίζονται ασθενείς που λαμβάνουν παράλληλα αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς υπάρχει πιθανότητα σημαντικής αλληλεπίδρασης.

Στην περίπτωση συνδυασμού με αναστολείς του CYP3A4, η εμφάνιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων από την δοσεταξέλη μπορεί να αυξηθεί, ως αποτέλεσμα του μειωμένου μεταβολισμού. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, και βορικοναζόλη) δεν μπορεί να αποφευχθεί, απαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση και μία προσαρμογή της δοσολογίας της δοσεταξέλης μπορεί να είναι κατάλληλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη με 7 ασθενείς, η συγχορήγηση δοσεταξέλης με τον ισχυρό CYP3A4 αναστολέα κετοκοναζόλη οδηγεί σε μία σημαντική μείωση στην κάθαρση δοσεταξέλης κατά 49%.

Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης σε παρουσία πρεδνιζόνης μελετήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Η δοσεταξέλη μεταβολίζεται από το CYP3A4 ενώ η πρεδνιζόνη είναι γνωστό ότι επάγει το CYP3A4. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική επίδραση της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης.

Η δοσεταξέλη δεσμεύεται σε μεγάλο ποσοστό στις πρωτεΐνες (> 95%). Αν και η πιθανή in vivo αλληλεπίδραση της δοσεταξέλης με συγχορηγούμενα φάρμακα δεν έχει διερευνηθεί επισήμως, οι in vitro αλληλεπιδράσεις με παράγοντες που δεσμεύονται στενά με τις πρωτεΐνες, όπως η ερυθρομυκίνη, η διφαινυδραμίνη, η προπρανολόλη, η προπαφαινόνη, η φαινυτοΐνη, το σαλικυλικό, η σουλφαμεθοξαζόλη και το βαλπροϊκό νάτριο, δεν επηρέασαν τη δέσμευση της δοσεταξέλης στις πρωτεΐνες. Επιπρόσθετα, η δεξαμεθαζόνη δεν επηρέασε τη δέσμευση της δοσεταξέλης στις πρωτεΐνες. Η δοσεταξέλη δεν επηρέασε τη δέσμευση της διγιτοξίνης.

Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης, της δοξορουβικίνης και της κυκλοφωσφαμίδης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγησή τους. Περιορισμένα δεδομένα από μια μονή μη-ελεγχόμενη μελέτη υποδήλωσαν αλληλεπίδραση μεταξύ της δοσεταξέλης και της καρβοπλατίνης. Όταν συνδυάστηκε με δοσεταξέλη, η κάθαρση της καρβοπλατίνης ήταν περίπου 50% υψηλότερη από τις τιμές που είχαν αναφερθεί προηγουμένως για την καρβοπλατίνη σε μονοθεραπεία.

Το Docetaxel/Actavis περιέχει 400 mg αιθανόλης ανά ml πυκνού διαλύματος. Σε υψηλότερες δόσεις (το πυκνό διάλυμα 7,5 ml (150 mg) περιέχει 3 g αιθανόλης) η ποσότητα της αλκοόλης μπορεί να επηρεάσει τις δράσεις άλλων φαρμάκων.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS
expand_more

ήταν υψηλότερη στους ηλικιωμένους ασθενείς, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Η επίπτωση των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών (όλων των βαθμών): λήθαργος, στοματίτιδα και ουδετεροπενική λοίμωξη παρουσιάστηκε σε ποσοστά ≥ 10% υψηλότερα στους ασθενείς ≥ 65 ετών, σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία TCF πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία, αναφέρθηκε υψηλός αριθμός ανεπιθύμητων ενεργειών επιβραδυνόμενου τύπου στο σημείο της έγχυσης για το πυκνό διάλυμα προς παρασκευή διαλύματος προς έγχυση δοσεταξέλης. Παρόλο που ο μηχανισμός αυτών των αντιδράσεων δεν είναι γνωστός επί του παρόντος, παρατηρήθηκε ότι εμφανίζονται στην περιοχή του σημείου της έγχυσης, αρκετές ημέρες μετά τον τελευταίο κύκλο χορήγησης δοσεταξέλης και έχουν εμφάνιση εγκαύματος. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αναφέρθηκαν κυστίδια και υπέρχρωση των φλεβών. Δεν παρατηρήθηκε κανένας συσχετισμός με τον αριθμό του κύκλου χορήγησης δοσεταξέλης και επανεμφάνιση δεν παρατηρήθηκε σε όλες τις περιπτώσεις μετά από επανέκθεση. Στις περισσότερες περιπτώσεις οι ασθενείς ανάρρωσαν ή ανάρρωναν κατά το χρόνο της αναφοράς.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS
expand_more

Κύηση

Δεν υπάρχουν πληροφορίες από τη χρήση της δοσεταξέλης σε εγκύους. Η δοσεταξέλη έχει αποδειχθεί ότι είναι τοξική για το έμβρυο σε κουνέλια και αρουραίους και ότι μειώνει τη γονιμότητα σε αρουραίους. Όπως και άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, η δοσεταξέλη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους. Επομένως, η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια της κύησης, εκτός και αν ενδείκνυται ρητά. Στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που λαμβάνουν δοσεταξέλη θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να αποφύγουν να μείνουν έγκυες και να ενημερώσουν τον θεράποντα ιατρό τους αμέσως αν συμβεί κάτι τέτοιο.

Θηλασμός

Η δοσεταξέλη είναι μια λιπόφιλη ουσία αλλά δεν είναι γνωστό αν εκκρίνεται στο μητρικό γάλα στους ανθρώπους. Συνεπώς, λόγω του ενδεχόμενου ανεπιθύμητων ενεργειών σε βρέφη που θηλάζουν, ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί στη διάρκεια της θεραπείας με δοσεταξέλη.

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Πρέπει να χρησιμοποιείται μία αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Γονιμότητα

Σε μη κλινικές μελέτες η δοσεταξέλη πορουσιάζει γονοτοξικότητα και μπορεί να επηρεάσει την ανδρική γονιμότητα (βλ.παράγραφο 5.3). Επομένως, σε ανδρές που λαμβάνουν δοσεταξέλη συστήνεται να μην αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια και για 6 μήνες μετά την θεραπεία και να συμβουλευτούν σχετικά με την διατήρηση σπέρματος πριν τη θεραπεία.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS
expand_more

Φαρμακο-θεραπευτική ομάδα: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Κωδικός ATC: L01CD 02

Μηχανισμός δράσης

Η δοσεταξέλη είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας που δρα προάγοντας τη συγκρότηση της τουμπουλίνης σε σταθερούς μικροσωληνίσκους και αναστέλλει την αποδιαταξή τους, γεγονός που οδηγεί σε εκσεσημασμένη μείωση της ελεύθερης τουμπουλίνης. Η σύνδεση της δοσεταξέλης στους μικροσωληνίσκους δεν μεταβάλλει τον αριθμό των πρωτονηματίων.

Έχει αποδειχθεί in vitro ότι η δοσεταξέλη διαταράσσει το δίκτυο των μικροσωληνίσκων στα κύτταρα, κάτι που είναι βασικής σημασίας για τις ζωτικές λειτουργίες της κυτταρικής μίτωσης και μεσόφασης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η δοσεταξέλη βρέθηκε ότι είναι κυτταροτοξική in vitro έναντι ποικίλων ογκολογικών κυτταρικών σειρών από ποντίκια και ανθρώπους και έναντι ανθρώπινων νεοπλασματικών κυττάρων που έχουν αφαιρεθεί πρόσφατα, σε κλωνογονικές δοκιμές. Η δοσεταξέλη επιτυγχάνει υψηλές ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις, με μεγάλο χρόνο παραμονής στο κύτταρο. Επίσης, έχει βρεθεί ότι η δοσεταξέλη είναι ενεργή σε ορισμένες αλλά όχι σε όλες τις κυτταρικές σειρές που υπερεκφράζουν την p-γλυκοπρωτεΐνη, η οποία κωδικοποιείται από το γονίδιο αντίστασης σε πολλαπλά φάρμακα. In vivo, η δοσεταξέλη είναι ανεξάρτητη από το δοσολογικό σχήμα και έχει ευρύ φάσμα πειραματικής αντινεοπλασματικής δράσης έναντι εμφυτευμένων μοσχευμάτων προχωρημένων όγκων σε ποντίκια και ανθρώπους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Καρκίνος του μαστού

Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη: επικουρική θεραπεία

Ασθενείς με εγχειρήσιμο θετικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού (TAX 316)

Δεδομένα από μια πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη μελέτη υποστηρίζουν τη χρήση της δοσεταξέλης ως επικουρική θεραπείας σε ασθενείς με εγχειρήσιμο, θετικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού και KPS ≥ 80%, ηλικίας 18 έως 70 ετών. Μετά από διαστρωμάτωση σύμφωνα με τον αριθμό των θετικών λεμφαδένων (1-3, 4+), 1.491 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε δοσεταξέλη 75 mg/m² χορηγούμενη 1 ώρα μετά από δοξορουβικίνη 50 mg/m² και κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m² (ομάδα TAC) είτε δοξορουβικίνη 50 mg/m² ακολουθούμενη από φθοριοουρακίλη 500 mg/m² και κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m² (ομάδα FAC). Και οι δύο αγωγές χορηγήθηκαν μία φορά κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ως έγχυση μίας ώρας, ενώ όλα τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν ως ενδοφλέβιο bolus την Ημέρα 1.

Χορηγήθηκε G-CSF ως δευτεροβάθμια προφύλαξη σε ασθενείς που εμφάνισαν επιπλεγμένη ουδετεροπενία (εμπύρετη ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή λοίμωξη). Οι ασθενείς της ομάδας TAC έλαβαν αντιβιοτική προφύλαξη με σιπροφλοξασίνη 500 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα επί 10 ημέρες, ξεκινώντας από την ημέρα 5 του κάθε κύκλου, ή ισοδύναμο. Και στις δύο ομάδες, μετά τον τελευταίο κύκλο της χημειοθεραπείας, οι θετικοί ως προς τους υποδοχείς οιστρογόνου και/ή προγεστερόνης ασθενείς έλαβαν ταμοξιφαίνη 20 mg ημερησίως, για διάστημα έως 5 ετών. Επικουρική ακτινοθεραπεία συνταγογραφήθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές που ίσχυαν στα συμμετέχοντα ερευνητικά ιδρύματα και χορηγήθηκε στο 69% των ασθενών που έλαβαν TAC και στο 72% των ασθενών που έλαβαν FAC. Πραγματοποιήθηκαν δύο ενδιάμεσες αναλύσεις και μία τελική ανάλυση.

Η πρώτη ενδιάμεση ανάλυση σχεδιάστηκε 3 χρόνια μετά την ημερομηνία κατά την οποία έχει γίνει η στρατολόγηση των μισών ασθενών στη μελέτη. Η δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση έγινε αφότου 400 συμβάντα DFS είχαν καταγραφεί συνολικά, τα οποία οδήγησαν σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 55 μηνών. Η τελική ανάλυση έγινε όταν όλες οι ασθενείς έφτασαν την επίσκεψη των 10 ετών (εκτός εάν είχαν κάποια συμβάν DFS ή προηγουμένως ήταν αδύνατη η παρακολούθησή τους). Η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) ήταν το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και η συνολική επιβίωση (ΟS) ήταν το δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας.

Πραγματοποιήθηκε τελική ανάλυση με μια πραγματική διάμεση παρακολούθηση 96 μηνών. Παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη ελεύθερη νόσου επιβίωση στην ομάδα TAC σε σύγκριση με την ομάδα FAC. Η επίπτωση των υποτροπών στα 10 έτη ήταν μειωμένη στις ασθενείς που έλαβαν TAC, σε σύγκριση με αυτές που έλαβαν FAC (39% έναντι 45%, αντίστοιχα), δηλ. υπήρχε μείωση του απόλυτου κινδύνου κατά 7% (p = 0,0043). Η συχνότητα υποτροπών στα 10 χρόνια μειώθηκε στους ασθενείς που έλαβαν το ΤΑC έναντι εκείνων που έλαβαν το FAC (39% έναντι 45%, αντίστοιχα),ήτοι απόλυτη μείωση του κινδύνου θανάτου σε ποσοστό 6% (p=0,0043). Eπίσης η συνολική επιβίωση στα 10 χρόνια αυξήθηκε σημαντικά με το TAC σε σύγκριση με το FAC (76% έναντι 69%, αντίστοιχα), ήτοι απόλυτη μείωση του κινδύνου θανάτου σε ποσοστό 7% (p=0,002). Επειδή το όφελος που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες δεν ήταν στατιστικά σημαντικό στη DFS και στη OS, η θετική αναλογία οφέλους/κινδύνου για το TAC σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες δεν καταδείχθηκε πλήρως στην τελική ανάλυση.

Συνολικά τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουη θετική αναλογία οφέλους κινδύνου για το TAC συγκριτικά με το FAC. Αναλύθηκαν οι υποπληθυσμοί των ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν με το TAC σύμφωνα με τους προοπτικά καθορισμένους κύριους προγνωστικούς παράγοντες.

Επιβίωση χωρίς νόσο Συνολική Επιβίωση
Υποομάδα ασθενών Αριθμός ασθενών
Αριθμός θετικών λεμφαδένων 745
Συνολικά
1-3
4+
  • λόγος κινδύνου μικρότερος από 1 υποδηλώνει ότι η θεραπεία TAC σχετίζεται με πιο μακρόχρονη επιβίωση χωρίς νόσο και συνολική επιβίωση, σε σύγκριση με τη FAC

Ασθενείς με εγχειρήσιμο αρνητικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που είναι κατάλληλες για να λάβουν χημειοθεραπεία (GEICAM 9805)

Δεδομένα από μία πολυκεντρική ανοιχτή τυχαιοποιημένη δοκιμή υποστηρίζουν τη χρήση της δοσεταξέλης για την επικουρική θεραπεία ασθενών με εγχειρήσιμο αρνητικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που είναι κατάλληλες για να λάβουν χημειοθεραπεία. Χίλιες εξήντα (1.060) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε δοσεταξέλη 75 mg/m² χορηγούμενη 1 ώρα μετά από δοξορουβικίνη 50 mg/m² και κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m² (539 ασθενείς στην ομάδα της θεραπείας TAC) είτε δοξορουβικίνη 50 mg/m² ακολουθούμενη από φθοριοουρακίλη 500 mg/m² και κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m² (521 ασθενείς στην ομάδα της θεραπείας FAC), ως επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με εγχειρήσιμο αρνητικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού και υψηλό κίνδυνο υποτροπής σύμφωνα με τα κριτήρια St. Gallen του 1998 (μέγεθος όγκου >2 εκατοστά ή/και ER και PR αρνητικό όγκο ή/και υψηλό ιστολογικό/πυρηνικό βαθμό κακοήθειας (βαθμό 2 έως 3) ή/και ηλικία <35 έτη). Αμφότερα τα σχήματα χορηγούνταν μία φορά κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους θεραπείας. Η δοσεταξέλη χορηγείτο ως έγχυση διάρκειας 1 ώρας και όλα τα άλλα φάρμακα χορηγούνταν ενδοφλεβίως κατά την ημέρα 1 κάθε τρεις εβδομάδες. Η πρωτοβάθμια θεραπεία προφύλαξης με G-CSF κατέστη υποχρεωτική στην ομάδα της θεραπείας TAC μετά την τυχαιοποίηση 230 ασθενών. Η επίπτωση ουδετεροπενίας Βαθμού 4, εμπύρετης ουδετεροπενίας και ουδετεροπενικής λοίμωξης ήταν μειωμένη σε ασθενείς που λάμβαναν πρωτοβάθμια θεραπεία προφύλαξης με G-CSF (βλ. παράγραφο 4.8). Και στις δύο ομάδες, μετά τον τελευταίο κύκλο χημειοθεραπείας, οι ασθενείς με ER+ ή/και PgR+ όγκους λάμβαναν ταμοξιφαίνη 20 mg μία φορά την ημέρα για έως και 5 έτη. Επικουρική ακτινοθεραπεία συνταγογραφήθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες που ίσχυαν στα συμμετέχοντα νοσοκομεία και χορηγήθηκε στο 57,3% των ασθενών που λάμβαναν TAC και στο 51,2% των ασθενών που λάμβαναν FAC.

Διεξήχθησαν μία αρχική ανάλυση και μία ενημερωμένη ανάλυση. Η πρωταρχική ανάλυση έγινε όταν όλοι οι ασθενείς είχαν παρακολούθηση μεγαλύτερη των 5 ετών (μέσος χρόνος παρακολούθησης 77 μηνών). Η ενημερωμένη ανάλυση έγινε όταν όλοι οι ασθενείς είχαν φτάσει τα 10 έτη (διάμεσο χρόνος παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών) επίσκεψη συνέχειας (εκτός εάν είχαν μια εκδήλωση DFS ή χάθηκαν κατά την παρακολούθηση στο παρελθόν). Απαλλαγμένη από την ασθένεια επιβίωση (DFS) ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και η συνολική επιβίωση (OS) ήταν το δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας.

Κατά τη μέση περίοδο συνέχειας παρακολούθησης των 77 μηνών, σημαντικά μεγαλύτερη ελεύθερη νόσου επιβίωση για το σκέλος TAC σε σύγκριση με το σκέλος FAC επιδείχθηκε. Ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με το TAC είχαν μείωση 32% του κινδύνου υποτροπής σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν FAC (αναλογία κινδύνου = 0,68, 95% CI (0,49 - 0,93), p = 0.01). Στο διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών, TAC ασθενείς που έλαβαν παρουσίασαν μείωση 16,5% στον κίνδυνο υποτροπής σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν FAC (αναλογία κινδύνου = 0,84, 95% CI (0,65 - 1,08), σ = 0,1646). δεδομένα DFS δεν ήταν στατιστικά σημαντική, αλλά εξακολουθούσαν να συνδέονται με μια θετική τάση υπέρ των TAC.

Κατά τη μέση περίοδο συνέχειας παρακολούθησης των 77 μηνών, η συνολική επιβίωση (OS) ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της θεραπείας TAC, με τις ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία TAC να εμφανίζουν μείωση κατά 24% του κινδύνου θανάτου σε σύγκριση με τη θεραπεία FAC (αναλογία κινδύνου = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Ωστόσο, η κατανομή της OS δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των 2 ομάδων.

Στο διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών, οι ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με το TAC είχαν μείωση 9% στον κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με τους ασθενείς έλαβαν αγωγή με FAC(αναλογία κινδύνου = 0,91, 95% CI (0,63 - 1,32)).

Το ποσοστό επιβίωσης ήταν 93,7% στο σκέλος TAC και 91,4% στο σκέλος FAC, στο 8ετες συνέχειας παρακολούθησης χρονικό σημείο, και το 91,3% στο σκέλος TAC και 89% στο σκέλος FAC, στα 10έτη συνέχειας παρακολούθησης χρονικό σημείο.

Η θετική αναλογία οφέλους-κινδύνου για το TAC σε σύγκριση με το FACE παρέμειναν αμετάβλητες.

Αναλύθηκαν υποσύνολα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία TAC στην πρωτογενή ανάλυση σύμφωνα με προοπτικά καθορισμένους προγνωστικούς παράγοντες κατά τη μέση περίοδο συνέχειας παρακολούθησης των 77 μηνών (βλ. πίνακα πιο κάτω):

Αναλύσεις υποσυνόλων - Μελέτη Επικουρικής Θεραπείας σε Ασθενείς με Αρνητικό ως προς τους Λεμφαδένες Καρκίνο του Μαστού (Ανάλυση Πρόθεσης-προς-Θεραπεία)

Υποσύνολο ασθενών Αριθμός ασθενών στην ομάδα TAC Ελεύθερη Νόσου Επιβίωση
Αναλογία κινδύνου* Διάστημα εμπιστοσύνης 95%
Συνολικά 539 0,68
Ηλικιακή κατηγορία < 50 ετών 260 0,67
Ηλικιακή κατηγορία ≥ 50 ετών 279 0,67
Ηλικιακή κατηγορία < 35 ετών 42 0,31
Ηλικιακή κατηγορία ≥ 35 ετών 497 0,73
Κατάσταση ορμονικών υποδοχέων Αρνητικοί 195 0,7
Θετικοί 344 0,62
Μέγεθος όγκου ≤ 2 cm 285 0,69

2 cm | 254 | 0,68 | 0,45-1,04 | Ιστολογικός βαθμός Βαθμός 1 (περιλαμβάνει τη μη αξιολόγηση του βαθμού) | 64 | 0,79 | 0,24-2,6 | Βαθμός 2 | 216 | 0,77 | 0,46-1,3 | Βαθμός 3 | 259 | 0,59 | 0,39-0,9 | Κατάσταση εμμηνόπαυσης Προεμμηνοπαυσιακή | 285 | 0,64 | 0,40-1 | Μετεμμηνοπαυσιακή | 254 | 0,72 | 0,47-1,12 | *Μία αναλογία κινδύνου (TAC/FAC) μικρότερη από 1 υποδεικνύει ότι η θεραπεία TAC σχετίζεται με μεγαλύτερης διάρκειας ελεύθερη της νόσου επιβίωση σε σύγκριση με τη θεραπεία FAC.

Διερευνητικές αναλύσεις υποομάδων για την ελεύθερη της νόσου επιβίωση για ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια χορήγησης χημειοθεραπείας St. Gallen του 2009 - (πληθυσμός ΙΤΤ) πραγματοποιήθηκαν και παρουσιάζονται πιο κάτω.

TAC FAC Αναλογία κινδύνου (TAC/FAC)
Υποομάδες (n=539) (n=521) (95% CI)
Ικανοποίηση σχετικής ένδειξης για χημειοθεραπεία α Όχι 18/214 (8,4%) 11,5%
Ναι 48/325 (14,8%) 23,5%

TAC = δοσεταξέλη, δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη FAC = 5-φθοριοουρακίλη, δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ER= υποδοχέας οιστρογόνων PR = υποδοχέας προγεστερόνης α ER/PR αρνητικός όγκος ή Βαθμού 3 ή μέγεθος όγκου >5 cm Ο υπολογισμός της αναλογίας κινδύνου πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox με την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα.

Δοσεταξέλη σε μονοθεραπεία

Πραγματοποιήθηκαν δύο τυχαιοποιημένες, φάσης ΙΙΙ συγκριτικές μελέτες, που περιελάμβαναν συνολικά 326 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που δεν είχαν ανταποκριθεί σε θεραπεία με αλκυλιωτικό παράγοντα ή 392 ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί σε θεραπεία με ανθρακυκλίνη, με χορήγηση δοσεταξέλης στη συνιστώμενη δόση και αγωγή 100 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες.

Στις ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί στον αλκυλιωτικό παράγοντα, η δοσεταξέλη συγκρίθηκε με τη δοξορουβικίνη (75 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες). Χωρίς να επηρεάσει τον χρόνο συνολικής επιβίωσης (15 μήνες με τη δοσεταξέλη έναντι 14 μηνών με τη δοξορουβικίνη, p = 0,38) ή τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (27 εβδομάδες με τη δοσεταξέλη έναντι 23 εβδομάδων με τη δοξορουβικίνη, p = 0,54), η δοσεταξέλη αύξησε το ποσοστό ανταπόκρισης (52% έναντι 37%, p = 0,01) και μείωσε τον χρόνο έως την ανταπόκριση (12 εβδομάδες έναντι 23 εβδομάδων, p = 0,007). Τρεις ασθενείς που λάμβαναν δοσεταξέλη (2%) διέκοψαν τη θεραπεία λόγω κατακράτησης υγρών, ενώ 15 ασθενείς που λάμβαναν δοξορουβικίνη (9%) διέκοψαν λόγω καρδιακής τοξικότητας (τρία περιστατικά θανατηφόρου συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας).

Στις ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί στην ανθρακυκλίνη, η δοσεταξέλη συγκρίθηκε με τον συνδυασμό Μιτομυκίνης C και Βινβλαστίνης (12 mg/m² κάθε 6 εβδομάδες και 6 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες). Η δοσεταξέλη αύξησε το ποσοστό ανταπόκρισης (33% έναντι 12%, p < 0,0001), παρέτεινε τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (19 εβδομάδες έναντι 11 εβδομάδων, p = 0,0004) και παρέτεινε τη συνολική επιβίωση (11 μήνες έναντι 9 μηνών, p = 0,01).

Στη διάρκεια αυτών των δύο μελετών φάσης ΙΙΙ, το προφίλ ασφάλειας της δοσεταξέλης συμφωνούσε με το προφίλ ασφάλειας που είχε παρατηρηθεί σε μελέτες φάσης ΙΙ (βλ. παράγραφο 4.8).

Πραγματοποιήθηκε μια ανοιχτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ για να συγκρίνει τη μονοθεραπεία με δοσεταξέλη και την πακλιταξέλη στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε ασθενείς των οποίων η προηγούμενη θεραπεία έπρεπε να είχε περιλάβειι ανθρακυκλίνη. Συνολικά 449 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε μονοθεραπεία με δοσεταξέλη 100 mg/m² ως έγχυση 1 ώρας είτε πακλιταξέλη 175 mg/m² ως 3ωρη έγχυση. Και οι δύο αγωγές χορηγούνταν κάθε 3 εβδομάδες.

Χωρίς να επηρεάσει το κύριο καταληκτικό σημείο, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (32% έναντι 25%, p = 0,10), η δοσεταξέλη παρέτεινε τον διάμεσο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (24,6 εβδομάδες έναντι 15,6 εβδομάδων, p < 0,01) και τη διάμεση επιβίωση (15,3 μήνες έναντι 12,7 μηνών, p = 0,03).

Περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3/4 παρατηρήθηκαν με τη μονοθεραπεία με δοσεταξέλη (55,4%) σε σύγκριση με την πακλιταξέλη (23,0%).

Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη

Πραγματοποιήθηκε μία μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, που περιελάμβανε 429 ασθενείς με μεταστατική νόσο που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, στις οποίες χορηγήθηκε δοξορουβικίνη (50 mg/m²) σε συνδυασμό με δοσεταξέλη (75 mg/m²) (ομάδα AT) έναντι δοξορουβικίνης (60 mg/m²) σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη (600 mg/m²) (ομάδα AC). Και οι δύο αγωγές χορηγούνταν την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες.

• Ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα ΑΤ σε σύγκριση με την ομάδα AC, p = 0,0138. Ο διάμεσος TTP ήταν 37,3 εβδομάδες (95% CI: 33,4 - 42,1) στην ομάδα ΑΤ και 31,9 εβδομάδες (95% CI: 27,4 - 36,0) στην ομάδα AC.

• Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα ΑΤ σε σύγκριση με την ομάδα AC, p = 0,009. To ORR ήταν 59,3% (95% CI: 52,8 - 65,9) στην ομάδα ΑΤ έναντι 46,5% (95% CI: 39,8 - 53,2) στην ομάδα AC.

Σε αυτή τη μελέτη, η ομάδα ΑΤ εμφάνισε υψηλότερη επίπτωση σοβαρής ουδετεροπενίας (90% έναντι 68,6%), εμπύρετης ουδετεροπενίας (33,3% έναντι 10%), λοίμωξης (8% έναντι 2,4%), διάρροιας (7,5% έναντι 1,4%), εξασθένησης (8,5% έναντι 2,4%) και πόνου (2,8% έναντι 0%) σε σύγκριση με την ομάδα AC. Από την άλλη μεριά, η ομάδα AC εμφάνισε υψηλότερη επίπτωση σοβαρής αναιμίας (15,8% έναντι 8,5%) από ό,τι η ομάδα ΑΤ και, επίσης, υψηλότερη επίπτωση σοβαρής καρδιακής τοξικότητας: συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (3,8% έναντι 2,8%), απόλυτη μείωση LVEF ≥ 20% (13,1% έναντι 6,1%), απόλυτη μείωση LVEF ≥ 30% (6,2% έναντι 1,1%). Θάνατος από τοξικότητα σημειώθηκε σε 1 ασθενή της ομάδας ΑΤ (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια) και σε 4 ασθενείς της ομάδας AC (1 λόγω σηψαιμικού σοκ και 3 λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας). Και στις δύο ομάδες, η ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε μέσω του ερωτηματολογίου EORTC, ήταν συγκρίσιμη και σταθερή στη διάρκεια της θεραπείας και της παρακολούθησης.

Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη

Η δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη μελετήθηκε για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν το HER2 και οι οποίες δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο. Εκατόν ογδόντα έξι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν δοσεταξέλη (100 mg/m²), με ή χωρίς τραστουζουμάμπη - το 60% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία βασισμένη σε ανθρακυκλίνη. Η δοσεταξέλη + τραστουζουμάμπη ήταν αποτελεσματική στις ασθενείς είτε είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική θεραπεία με ανθρακυκλίνες είτε όχι. Η κύρια μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε για να καθοριστεί η θετική κατάσταση ως προς τους HER2- σε αυτή την πιλοτική μελέτη ήταν ανοσοϊστοχημική (IHC). Μια μειοψηφία ασθενών ελέγχθηκε με χρήση φθορίζοντος in-situ υβριδισμού (FISH). Σε αυτήν τη μελέτη, 87% των ασθενών είχαν νόσο που ήταν IHC 3+ και 95% των ασθενών που εντάχθηκαν είχαν νόσο που ήταν IHC 3+ και/ή FISH-θετική. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Παράμετρος Δοσεταξέλη συν τραστουζουμάμπη (n = 92) Δοσεταξέλη (n = 94)
Ποσοστό ανταπόκρισης (95% CI) 61% (50-71) 34% (25-45)
Διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (μήνες) (95% CI) 11,4 (9,2-15,0) 5,1 (4,4-6,2)
Διάμεσος TTP (χρόνος έως την εξέλιξη) (μήνες) (95% CI) 10,6 (7,6-12,9) 5,7 (5,0-6,5)
Διάμεση επιβίωση (μήνες) (95% CI) 30,5 (26,8-ne) 22,1 (17,6-28,9)

TTP = χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου. Το “ne” υποδηλώνει ότι δεν μπορούσε να εκτιμηθεί ή ότι δεν είχε ακόμη επιτευχθεί. Πλήρης ομάδα ανάλυσης (πρόθεση για θεραπεία)

Εκτιμώμενη διάμεση επιβίωση

Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη

Δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, φάσης ΙΙΙ κλινική μελέτη υποστηρίζουν τη χρήση της δοσεταξέλης σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από αποτυχία κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μιας ανθρακυκλίνης. Σε αυτήν τη μελέτη, 255 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με δοσεταξέλη (75 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες) και καπεσιταβίνη (1.250 mg/m² δύο φορές την ημέρα επί 2 εβδομάδες, ακολουθούμενες από περίοδο ανάπαυσης 1 εβδομάδας). 256 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με δοσεταξέλη μόνο (100 mg/ m² ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες).

Η επιβίωση ήταν ανώτερη στην ομάδα του συνδυασμού δοσεταξέλης + καπεσιταβίνη (p = 0,0126). Η διάμεση επιβίωση ήταν 442 ημέρες (δοσεταξέλη + καπεσιταβίνη) έναντι 352 ημερών (δοσεταξέλη μόνο). Τα συνολικά ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού (εκτίμηση από τον ερευνητή) ήταν 41,6% (δοσεταξέλη + καπεσιταβίνη) έναντι 29,7% (δοσεταξέλη μόνο), p = 0,0058. Ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν μεγαλύτερος στην ομάδα του συνδυασμού δοσεταξέλης + καπεσιταβίνη (p < 0,0001). Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν 186 ημέρες (δοσεταξέλη + καπεσιταβίνη) έναντι 128 ημερών (δοσεταξέλη μόνο).

Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία, με ή χωρίς ακτινοθεραπεία

Σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (12,3 εβδομάδες έναντι 7 εβδομάδων) και η συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερα με τη δοσεταξέλη 75 mg/m² σε σύγκριση με τη Βέλτιστη Υποστηρικτική Φροντίδα. Το ποσοστό επιβίωσης στο 1 έτος ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερο με τη δοσεταξέλη (40%) έναντι της Βέλτιστης Υποστηρικτικής Φροντίδας (16%). Έγινε μικρότερη χρήση αναλγησίας με μορφίνη (p < 0,01), μη-μορφινικών αναλγητικών (p < 0,01), φαρμάκων σχετιζόμενων με άλλη νόσο (p = 0,06) και ακτινοθεραπείας (p < 0,01) στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με δοσεταξέλη 75 mg/m² σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν Βέλτιστη Υποστηρικτική Φροντίδα.

Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης 6,8% στους αξιολογήσιμους ασθενείς και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 26,1 εβδομάδες.

Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με παράγοντες λευκοχρύσου σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία

Σε μια μελέτη Φάσης ΙΙΙ, 1.218 ασθενείς με ανεγχείρητο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) σταδίου IIIB ή IV, με KPS 70% ή μεγαλύτερο, και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία γι’ αυτή την πάθηση, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε δοσεταξέλη (T) 75 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας, ακολουθούμενη αμέσως από σισπλατίνη (Cis) 75 mg/ m² επί 30-60 λεπτά κάθε 3 εβδομάδες, είτε δοσεταξέλη 75 mg/ m² ως έγχυση 1 ώρας σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη (AUC 6 mg/ml-min) επί 30-60 λεπτά κάθε 3 εβδομάδες, είτε βινορελβίνη (V) 25 mg/ m² χορηγούμενη επί 6-10 λεπτά τις ημέρες 1, 8, 15, 22, ακολουθούμενη από σισπλατίνη 100 mg/ m² χορηγούμενη την ημέρα 1 των κύκλων, που επαναλαμβάνονταν κάθε 4 εβδομάδες.

Τα δεδομένα επιβίωσης, ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου και τα ποσοστά ανταπόκρισης για τις δύο ομάδες της μελέτης περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα:

TCis n = 408 VCis N = 404
Συνολική Επιβίωση (Κύριο καταληκτικό σημείο):
Διάμεση επιβίωση (μήνες) 11,3 10,1
Επιβίωση στο 1 έτος (%) 46 41
Επιβίωση στα 2 έτη (%) 21 14
Διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (εβδομάδες): 22,0 23,0
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (%): 31,6 24,5

*: Με διόρθωση για πολλαπλές συγκρίσεις και προσαρμογή για παράγοντες διαστρωμάτωσης (στάδιο της νόσου και περιοχή θεραπείας), με βάση τον πληθυσμό των αξιολογήσιμων ασθενών.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη μεταβολή του πόνου, τη συνολική βαθμολογία της ποιότητας ζωής μέσω του EuroQoL-5D, της Κλίμακας Συμπτωμάτων Καρκίνου του Πνεύμονα και των μεταβολών στην κατάσταση ικανότητας κατά Karnosfky. Τα αποτελέσματα σε αυτά τα καταληκτικά σημεία υποστήριζαν τα αποτελέσματα στα κύρια καταληκτικά σημεία.

Για τον συνδυασμό δοσεταξέλη/καρβοπλατίνη, δεν μπορούσε να αποδειχθεί ούτε ισοδύναμη ούτε μη-κατώτερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τη θεραπεία αναφοράς, τον συνδυασμό VCis.

Καρκίνος του προστάτη

Αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη σε ασθενείς με ανθεκτικό στις ορμόνες μεταστατικό καρκίνο του προστάτη σε μια τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη Φάσης ΙΙΙ. Συνολικά 1.006 ασθενείς με KPS ≥ 60 τυχαιοποιήθηκαν στις εξής ομάδες θεραπείας:

• Δοσεταξέλη 75 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες για 10 κύκλους. • Δοσεταξέλη 30 mg/m² χορηγούμενη εβδομαδιαίως για τις πρώτες 5 εβδομάδες σε έναν κύκλο 6 εβδομάδων για 5 κύκλους. • Μιτοξαντρόνη 12 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες για 10 κύκλους.

Και οι 3 αγωγές χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 5 mg δύο φορές την ημέρα, συνεχόμενα. Οι ασθενείς που έλαβαν δοσεταξέλη κάθε τρεις εβδομάδες επέδειξαν σημαντικά μεγαλύτερη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μιτοξαντρόνη. Η αύξηση της επιβίωσης που παρατηρήθηκε στην ομάδα της εβδομαδιαίας δοσεταξέλης δεν ήταν στατιστικά σημαντική σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου με μιτοξαντρόνη. Τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για τις ομάδες δοσεταξέλης έναντι της ομάδας ελέγχου συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Καταληκτικό σημείο Δοσεταξέλη κάθε 3 εβδομάδες Δοσεταξέλη κάθε εβδομάδα Μιτοξαντρόνη κάθε 3 εβδομάδες
Αριθμός ασθενών
Διάμεση επιβίωση (μήνες) 18,9
(17,0-21,2) 17,4
(15,7-19,0) 16,5
(14,4-18,6)
95% CI 0,761 (0,619-0,936) 0,912 (0,747-1,113) –
Λόγος κινδύνου †* 0,0094 0,3624 –
p-τιμή
Αριθμός ασθενών 153 154 157
Ποσοστό ανταπόκρισης PSA** (%): 45,4
(39,5-51,3) 47,9
(41,9-53,9) 31,7
(26,4-37,3)
95% CI 0,0005 <0,0001 –
p-τιμή*
Αριθμός ασθενών
Ποσοστό ανταπόκρισης του πόνου (%): 34,6
(27,1-42,7) 31,2
(24,0-39,1) 21,7
(15,5-28,9)
95% CI 0,0107 0,0798 –
p-τιμή*
Αριθμός ασθενών
Ποσοστό ανταπόκρισης του όγκου (%): 12,1
(7,2-18,6) 8,2
(4,2-14,2) 6,6
(3,0-12,1)
95% CI 0,1112 0,5853 –
p-τιμή*

† Διαστρωματωμένος έλεγχος log-rank *Ουδός για στατιστική σημαντικότητα = 0,0175 **PSA: Ειδικό προστατικό αντιγόνο

Δεδομένου ότι η εβδομαδιαία δοσεταξέλη παρουσίασε ελαφρώς καλύτερο προφίλ ασφάλειας από ό,τι η δοσεταξέλη κάθε 3 εβδομάδες, είναι πιθανό ότι ορισμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από τη χορήγηση δοσεταξέλης κάθε εβδομάδα.

Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας ως προς τη Συνολική Ποιότητα Ζωής.

Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου

Πραγματοποιήθηκε μια πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της δοσεταξέλης για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, συμπεριλαμβανομένου αδενοκαρκινώματος της γαστροοισοφαγικής συμβολής, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο.

Συνολικά 445 ασθενείς με KPS> 70 έλαβαν θεραπεία είτε με δοσεταξέλη (T) (75 mg/m² την ημέρα 1) σε συνδυασμό με σισπλατίνη (C) (75 mg/m² την ημέρα 1) και 5-φθοριοουρακίλη (F) (750 mg/m² την ημέρα για 5 ημέρες) είτε σισπλατίνη (100 mg/m² την ημέρα 1) και 5-φθοριοουρακίλη (1.000 mg/m² την ημέρα για 5 ημέρες). Η διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας ήταν 3 εβδομάδες για την ομάδα TCF και 4 εβδομάδες για την ομάδα CF. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων που χορηγήθηκαν ανά ασθενή ήταν 6 (με εύρος 1-16) για την ομάδα TCF έναντι 4 (με εύρος 1-12) για την ομάδα CF. Ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο. Η μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ήταν 32,1% και σχετίστηκε με σημαντικά μεγαλύτερο TTP (p = 0,0004) υπέρ της ομάδας TCF. Η συνολική επιβίωση ήταν επίσης μεγαλύτερη (p = 0,0201) για την ομάδα TCF, με μείωση του κινδύνου θνητότητας 22,7%. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στη θεραπεία ασθενών με αδενοκαρκίνωμα του στομάχου TCF (n = 221) CF N = 224
Διάμεσος TTP (μήνες) (95% CI) 5,6 (4,86-5,91) 3,7 (3,45-4,47)
Λόγος κινδύνου (95% CI) 1,473 (1,189-1,825)
*p-τιμή 0,0004
Διάμεση επιβίωση (μήνες) 9,2 (8,38-10,58) 8,6 (7,16-9,46)
2-ετής εκτίμηση (%) 18,4 8,8
Λόγος κινδύνου (95% CI) 1,293 (1,041-1,606)
*p-τιμή 0,0201
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (CR+PR) (%) 36,7 25,4
p-τιμή 0,0106
Εξελισσόμενη νόσος ως βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (%) 16,7 25,9
  • Μη διαστρωματωμένος έλεγχος log-rank

Οι αναλύσεις υποομάδων ανά ηλικία, φύλο και φυλή ευνοούσαν σταθερά την ομάδα TCF έναντι της ομάδας CF. Μια ανάλυση επικαιροποίησης της επιβίωσης που πραγματοποιήθηκε με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 41,6 μηνών δεν έδειξε πλέον στατιστικά σημαντική διαφορά, αν και η διαφορά ήταν πάντα υπέρ της αγωγής TCF, και έδειξε ότι το όφελος της TCF έναντι της CF παρατηρείται σαφώς μεταξύ των 18 και 30 μηνών παρακολούθησης.

Συνολικά, τα αποτελέσματα για την ποιότητα ζωής (QoL) και το κλινικό όφελος έδειξαν σταθερά βελτίωση υπέρ της ομάδας TCF. Οι ασθενείς που έλαβαν TCF είχαν μεγαλύτερο χρόνο έως την οριστική επιδείνωση της συνολικής κατάστασης της υγείας κατά 5% στο ερωτηματολόγιο QLQ-C30 (p = 0,0121) και μεγαλύτερο χρόνο έως την οριστική επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης κατά Karnofsky (p = 0,0088), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν CF.

Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου

• Εισαγωγική χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (TAX323)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στην εισαγωγική θεραπεία ασθενών με πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου (SCCHN) εκτιμήθηκαν σε μια φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη μελέτη (TAX323). Στη μελέτη αυτή, 358 ασθενείς με μη-εγχειρήσιμο, τοπικά προχωρημένο SCCHN, και με κατάσταση απόδοσης κατά ΠΟΥ 0 ή 1, τυχαιοποιήθηκαν σε μία από δύο ομάδες θεραπείας. Οι ασθενείς στην ομάδα της δοσεταξέλης έλαβαν δοσεταξέλη (T) 75 mg/m² ακολουθούμενη από σισπλατίνη (P) 75 mg/m² ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη (F) 750 mg/m² την ημέρα, ως συνεχή έγχυση, για 5 ημέρες. Η αγωγή αυτή χορηγείτο κάθε τρεις εβδομάδες για 4 κύκλους σε περίπτωση που παρατηρείτο έστω και ελάσσων ανταπόκριση (≥ 25% μείωση του δισδιάστατα μετρούμενου μεγέθους του όγκου) μετά από 2 κύκλους. Στο τέλος της χημειοθεραπείας, με ελάχιστο μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων και μέγιστο μεσοδιάστημα 7 εβδομάδων, οι ασθενείς των οποίων η νόσος δεν είχε εμφανίσει εξέλιξη έλαβαν ακτινοθεραπεία (RT) σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του ερευνητικού ιδρύματος επί 7 εβδομάδες (TPF/RT). Οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου έλαβαν σισπλατίνη (P) 100 mg/m² ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη (F) 1.000 mg/m² την ημέρα επί 5 ημέρες. Η αγωγή αυτή χορηγείτο κάθε τρεις εβδομάδες για 4 κύκλους σε περίπτωση που παρατηρείτο έστω και ελάσσων ανταπόκριση (≥ 25% μείωση του δισδιάστατα μετρούμενου μεγέθους του όγκου) μετά από 2 κύκλους. Στο τέλος της χημειοθεραπείας, με ελάχιστο μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων και μέγιστο μεσοδιάστημα 7 εβδομάδων, οι ασθενείς των οποίων η νόσος δεν είχε εμφανίσει εξέλιξη έλαβαν ακτινοθεραπεία (RT) σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του ερευνητικού ιδρύματος επί 7 εβδομάδες (TPF/RT). Τοπικο-περιοχική θεραπεία με ακτινοβολία χορηγείτο είτε με καθιερωμένο κλάσμα (1,8 Gy - 2,0 Gy μία φορά την ημέρα, 5 ημέρες την εβδομάδα για συνολική δόση 66 έως 70 Gy) είτε με επιταχυνόμενες/υπερκλασματοποιημένες αγωγές ακτινοθεραπείας (δύο φορές την ημέρα, με ελάχιστο μεσοδιάστημα μεταξύ των κλασμάτων 6 ωρών, 5 ημέρες την εβδομάδα για 7 εβδομάδες). Η σύσταση ήταν συνολικά 70 Gy για τις επιταχυνόμενες αγωγές και 74 Gy για τα υπερκλασματοποιημένα σχήματα. Η χειρουργική αφαίρεση επιτρεπόταν μετά τη χημειοθεραπεία, πριν ή μετά την ακτινοθεραπεία. Οι ασθενείς της ομάδας TPF έλαβαν αντιβιοτική προφύλαξη με σιπροφλοξασίνη 500 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα επί 10 ημέρες, ξεκινώντας από την ημέρα 5 του κάθε κύκλου, ή ισοδύναμο. Το κύριο καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα TPF σε σύγκριση με την ομάδα PF, p = 0,0042 (διάμεση PFS: 11,4 έναντι 8,3 μηνών, αντίστοιχα) με συνολικό διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 33,7 μηνών. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα TPF σε σύγκριση με την ομάδα PF (διάμεση OS: 18,6 έναντι 14,5 μηνών, αντίστοιχα) με 28% μείωση του κινδύνου θνητότητας, p = 0,0128. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα:

Αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στην εισαγωγική θεραπεία ασθενών με μη-εγχειρήσιμο τοπικά προχωρημένο SCCHN [Ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ)] Δοσεταξέλη+Cis+5-FU n = 177 Cis+5-FU n = 181
Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (μήνες) (95% CI) 11,4 (10,1-14,0) 8,3 (7,4-9,1)
Προσαρμοσμένος Λόγος Κινδύνου (95% CI) *p-τιμή 0,70 (0,55-0,89)
Διάμεση επιβίωση (μήνες) (95% CI) 18,6 (15,7-24,0) 14,5 (11,6-18,7)
Λόγος κινδύνου (95% CI) **p-τιμή 0,72 (0,56-0,93)
Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία (%) (95% CI) 67,8 (60,4-74,6) 53,6 (46,0-61,0)
***p-τιμή 0,006
Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση στη θεραπεία της μελέτης [χημειοθεραπεία +/- ακτινοθεραπεία] (%) (95% CI) 72,3 (65,1-78,8) 58,6 (51,0-65,8)
***p-τιμή 0,006
Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία ± ακτινοθεραπεία (μήνες) (95% CI) n = 128 15,7 (13,4-24,6) n = 106 11,7 (10,2-17,4)
Λόγος κινδύνου (95% CI) **p-τιμή 0,72 (0,52-0,99)

Ένας Λόγος Κινδύνου μικρότερος από 1 ευνοεί τον συνδυασμό δοσεταξέλη+σισπλατίνη+5-FU

  • Μοντέλο κατά Cox (προσαρμογή για τη θέση του Πρωτοπαθούς όγκου, τα κλινικά στάδια Τ και Ν και την PS κατά ΠΟΥ) ** Έλεγχος log-rank *** Έλεγχος χ

Παράμετροι της ποιότητας ζωής

Οι ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με TPF εμφάνισαν σημαντικά μικρότερη επιδείνωση της Συνολικής βαθμολογίας υγείας σε σύγκριση με αυτούς που αντιμετωπίστηκαν με PF (p = 0,01, με χρήση της κλίμακας EORTC QLQ-C30).

Παράμετροι κλινικού οφέλους

Οι υποκλίμακες για τον καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου της κλίμακας της κατάστασης ικανότητας (PSS-HN), οι οποίες έχουν σχεδιαστεί για να μετρούν τη δυνατότητα κατανόησης του λόγου, την ικανότητα κατανάλωσης τροφής δημοσίως και το πόσο φυσιολογική είναι η δίαιτα, ήταν σημαντικά υπέρ της θεραπείας TPF έναντι της PF. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης κατά ΠΟΥ ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα TPF σε σύγκριση με την ομάδα PF. Η βαθμολογία έντασης του πόνου βελτιώθηκε στη διάρκεια της θεραπείας και στις δύο ομάδες, υποδηλώνοντας επαρκή αντιμετώπιση του πόνου.

• Εισαγωγική χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από χημειο-ακτινοθεραπεία (TAX324)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στην εισαγωγική θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου (SCCHN) εκτιμήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτή, φάσης ΙΙΙ μελέτη (TAX324). Στη μελέτη αυτή, 501 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο SCCHN, και με κατάσταση ικανότητας κατά ΠΟΥ 0 ή 1, τυχαιοποιήθηκαν σε μία από δύο ομάδες θεραπείας. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε ασθενείς με τεχνικά μη-εγχειρήσιμη νόσο, ασθενείς με χαμηλή πιθανότητα χειρουργικής ίασης και ασθενείς που αποσκοπούσαν στη διατήρηση οργάνου. Η εκτίμηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας αφορούσε μόνο τα καταληκτικά σημεία επιβίωσης, ενώ η επιτυχία της διατήρησης οργάνου δεν εξετάστηκε επισήμως. Οι ασθενείς στην ομάδα της δοσεταξέλης έλαβαν δοσεταξέλη (T) 75 mg/m² με ενδοφλέβια έγχυση την ημέρα 1, ακολουθούμενη από σισπλατίνη (P) 100 mg/m² χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών έως τριών ωρών, ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 5-φθοριοουρακίλης (F) 1.000 mg/m²/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 4. Οι κύκλοι επαναλαμβάνονταν κάθε 3 εβδομάδες, για 3 κύκλους. Όλοι οι ασθενείς που δεν είχαν εξελισσόμενη νόσο έπρεπε να λάβουν χημειο-ακτινοθεραπεία (CRT) σύμφωνα με το πρωτόκολλο (TPF/CRT). Οι ασθενείς στη συγκριτική ομάδα έλαβαν σισπλατίνη (P) 100 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών έως τριών ωρών την ημέρα 1, ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 5-φθοριοουρακίλης (F) 1.000 mg/m²/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 5. Οι κύκλοι επαναλαμβάνονταν κάθε 3 εβδομάδες, για 3 κύκλους. Όλοι οι ασθενείς που δεν είχαν εξελισσόμενη νόσο έπρεπε να λάβουν χημειο-ακτινοθεραπεία (CRT) σύμφωνα με το πρωτόκολλο (PF/CRT).

Οι ασθενείς και στις δύο ομάδες θεραπείες έπρεπε να λάβουν 7 εβδομάδες CRT μετά από εισαγωγική χημειοθεραπεία με ελάχιστο μεσοδιάστημα 3 εβδομάδων και όχι αργότερα από 8 εβδομάδες μετά την έναρξη του τελευταίου κύκλου (ημέρα 22 έως ημέρα 56 του τελευταίου κύκλου). Στη διάρκεια της ακτινοθεραπείας, χορηγήθηκε καρβοπλατίνη (AUC 1,5) εβδομαδιαίως ως ενδοφλέβια έγχυση μίας ώρας για μέγιστο αριθμό 7 δόσεων. Η ακτινοθεραπεία χορηγήθηκε με εξοπλισμό υπερ-υψηλής τάσης (megavoltage), με χρήση ημερήσιας κλασματοποίησης (2 Gy την ημέρα, 5 ημέρες την εβδομάδα για 7 εβδομάδες, για συνολική δόση 70-72 Gy). Χειρουργική αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς θέσης της νόσου και/ή του τραχήλου μπορούσε να ληφθεί υπόψη οποιαδήποτε στιγμή μετά την ολοκλήρωση της CRT. Όλοι οι ασθενείς στην ομάδα της δοσεταξέλης έλαβαν προφυλακτική αντιβίωση. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης, η συνολική επιβίωση (OS) ήταν σημαντικά μεγαλύτερη (έλεγχος log-rank, p = 0,0058) στην ομάδα που περιείχε δοσεταξέλη, σε σύγκριση με την PF (διάμεση OS: 70,6 έναντι 30,1 μηνών, αντίστοιχα), με 30% μείωση του κινδύνου θνητότητας, σε σύγκριση με την PF [λόγος κινδύνου (HR) = 0,70, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) = 0,54-0,90] με συνολικό διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 41,9 μηνών. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο, η PFS, έδειξε 29% μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου και βελτίωση της διάμεσης PFS κατά 22 μήνες (35,5 μήνες με την TPF και 13,1 με την PF). Η διαφορά αυτή ήταν επίσης στατιστικά σημαντική, με HR 0,71, 95% CI 0,56-0,90, έλεγχος log-rank p = 0,004. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα:

Αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στην εισαγωγική θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο SCCHN [Ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ)] Δοσεταξέλη + Cis + 5-U n = 225 Cis + 5-FU n = 246
Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI) 70,6 (49,0-ΝΑ) 30,1 (20,9-51,5)
Λόγος κινδύνου (95% CI) *p-τιμή 0,70 (0,54-0,90)
Διάμεση PFS (μήνες) (95% CI) 35,5 (19,3-ΝΑ) 13,1 (10,6-20,2)
Λόγος κινδύνου (95% CI) **p-τιμή 0,71 (0,56-0,90)
Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (CR+PR) στη χημειοθεραπεία (%) (95% CI) 71,8 (65,8-77,2) 64,2 (57,9-70,2)
***p-τιμή 0,070
Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (CR+PR) στη θεραπεία της μελέτης [χημειοθεραπεία +/- χημειο-ακτινοθεραπεία] (%) (95% CI) 76,5 (70,8-81,5) 71,5 (65,5-77,1)
***p-τιμή 0,209

Ένας Λόγος Κινδύνου μικρότερος από 1 ευνοεί τον συνδυασμό δοσεταξέλη+σισπλατίνη+φθοριοουρακίλη

  • μη προσαρμοσμένος έλεγχος log-rank ** μη προσαρμοσμένος έλεγχος log-rank, χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις *** Έλεγχος χ, χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις NA - δεν εφαρμόζεται
biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-DOCETAXEL-ACTAVIS
expand_more

Απορρόφηση

Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης έχει εκτιμηθεί σε ασθενείς με καρκίνο μετά από χορήγηση 20-115 mg/m² σε μελέτες Φάσης Ι. Το κινητικό προφίλ της δοσεταξέλης είναι δοσοεξαρτώμενο και συμφωνεί με ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο τριών διαμερισμάτων, με ημίσεια ζωή για την α, β και γ φάση 4 λεπτών, 36 λεπτών και 11,1 ωρών, αντίστοιχα. Η όψιμη φάση οφείλεται, εν μέρει, σε μια σχετικά βραδεία εκρροή της δοσεταξέλης από το περιφερικό διαμέρισμα.

Κατανομή

Μετά τη χορήγηση μιας δόσης 100 mg/m² χορηγούμενης ως έγχυση μίας ώρας, λήφθηκε μέσο μέγιστο επίπεδο πλάσματος 3,7 µg/ml με αντίστοιχη AUC 4,6 h.µg/ml. Οι μέσες τιμές για τη συνολική κάθαρση σώματος και τον όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης ήταν 21 l/h/m² και 113 l, αντίστοιχα. Η διατομική μεταβλητότητα στη συνολική κάθαρση σώματος ήταν περίπου 50%. Η δοσεταξέλη συνδέεται σε ποσοστό μεγαλύτερο από 95% με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα.

Αποβολή

Πραγματοποιήθηκε μελέτη της C-δοσεταξέλης σε τρεις ασθενείς με καρκίνο. Η δοσεταξέλη αποβλήθηκε τόσο στα ούρα όσο και στα κόπρανα μέσω μεσολαβούμενου από το κυτόχρωμα Ρ450 οξειδωτικού μεταβολισμού της τριτοταγούς βουτυλικής εστερομάδας, μέσα σε επτά ημέρες, ενώ η αποβολή στα ούρα και στα κόπρανα αντιπροσώπευε το 6% και το 75% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας, αντίστοιχα. Περίπου το 80% της ραδιενέργειας που ανακτάται στα κόπρανα απεκκρίνεται μέσα στις πρώτες 48 ώρες ως ένας μείζων αδρανής μεταβολίτης, 3 ελάσσονες αδρανείς μεταβολίτες και πολύ μικρές ποσότητες αμετάβλητου φαρμακευτικού προϊόντος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία και φύλο

Πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με τη δοσεταξέλη σε 577 ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που εκτιμήθηκαν από το μοντέλο βρίσκονταν πολύ κοντά σε αυτές που εκτιμήθηκαν από μελέτες Φάσης Ι. Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης δεν μεταβλήθηκε από την ηλικία ή το φύλο του ασθενούς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε έναν μικρό αριθμό ασθενών (n = 23) με κλινικά βιοχημικά δεδομένα που υποδήλωναν ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ALT, AST ≥ 1,5 φορά το ULN σχετιζόμενη με αλκαλική φωσφατάση ≥ 2,5 φορές το ULN), η συνολική κάθαρση ήταν κατά μέσον όρο 27% μικρότερη (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατακράτηση υγρών

Η κάθαρση της δοσεταξέλης δεν τροποποιήθηκε σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια κατακράτηση υγρών και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή κατακράτηση υγρών.

Συνδυασμένη θεραπεία

Δοξορουβικίνη

Όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό, η δοσεταξέλη δεν επηρεάζει την κάθαρση της δοξορουβικίνης και τα επίπεδα πλάσματος της δοξορουβικινόλης (ενός μεταβολίτη της δοξορουβικίνης). Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης, της δοξορουβικίνης και της κυκλοφωσφαμίδης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγησή τους.

Καπεσιταβίνη

Μελέτη Φάσης Ι που εκτιμούσε την επίδραση της καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης και το αντίστροφο δεν έδειξε καμία επίδραση της καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης (Cmax και AUC) και καμία επίδραση της δοσεταξέλης στη φαρμακοκινητική ενός σχετικού μεταβολίτη της καπεσιταβίνης, του 5’-DFUR.

Σισπλατίνη

Η κάθαρση της δοσεταξέλης χορηγούμενης σε συνδυαστική θεραπεία με σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη ήταν παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε μετά από μονοθεραπεία. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της σισπλατίνης χορηγούμενης σύντομα μετά από έγχυση δοσεταξέλης είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε με τη σισπλατίνη μόνη της.

Σισπλατίνη και 5-φθοριουρακίλη

Η συνδυασμένη χορήγηση δοσεταξέλης, σισπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλης σε 12 ασθενείς με συμπαγείς όγκους δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική κάθε μεμονωμένου φαρμακευτικού προϊόντος.

Πρεδνιζόνη και δεξαμεθαζόνη

Μελετήθηκε η επίδραση της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης χορηγούμενης με πρότυπη προθεραπεία με δεξαμεθαζόνη σε 42 ασθενείς.

Πρεδνιζόνη

Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

Δοσοεξαρτώμενο, τριφασική εξάλειψη: κατανομή 4 λεπτά· βήτα 36 λεπτά· τελικά 11.1 ώρες.
DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

Περίπου 94% συνδέεται με πρωτεΐνες, κυρίως στην α1-acid glycoprotein, αλβουμίνη και λιποπρωτεΐνες.
DrugBank

Απέκκριση

Κόπρανα
DrugBank
science

Scientific Profile

CID
148124
Μοριακός τύπος
C43H53NO14
Μοριακό βάρος
807.9
IUPAC
[(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-acetyloxy-1,9,12-trihydroxy-15-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]oxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-en-2-yl] benzoate
InChIKey
ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N
Κατάταξη MeSH

Κατηγοριοποίηση MeSH Φαρμακολογίας

  • Παράγοντες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
  • Παράγοντες που αλληλεπιδρούν με τη ΣΩΛΗΝΙΝΗ (TUBULIN) για να αναστείλουν ή να προάγουν τον πολυμερισμό των ΜΙΚΡΟΣΩΛΗΝΙΔΙΩΝ.

Σχετικά Εργαλεία