PAZOPANIB
Παζοπανίμπη
Η παζοπανίμπη είναι ένα συνθετικό ινδαζολοϋλπυριμιδίνη και φτάνει σε σταθερές συγκεντρώσεις >15 μg/ml. Αυτή η συγκέντρωση είναι αρκετά υψηλή ώστε να παρατηρηθεί μέγιστη αναστολή της φωσφορυλίωσης του VEGFR2 και κάποια αντικαρκινική δράση (η απαιτούμενη συγκέντρωση για την …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η παζοπανίμπη είναι ένας αναστολέας πολλαπλών στοχεύσεων τυροσινικής κινάσης δεύτερης γενιάς έναντι των υποδοχέων αυξητικού ενδοθηλιακού παράγοντα των αγγείων-1, -2, και -3, του υποδοχέα αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια-άλφα, του υποδοχέα αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια-βήτα, και του c-kit. Αυτοί οι υποδοχείς-στόχοι αποτελούν μέρος της οδού αγγειογένεσης που διευκολύνει το σχηματισμό αγγείων του όγκου για την επιβίωση και ανάπτυξη του όγκου.
Οι εγκεφαλικές μεταστάσεις εμφανίζονται σε περισσότερο από το ένα τρίτο των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν HER2 ή είναι τριπλά αρνητικοί. /SRP: τριπλά αρνητικό = καρκίνοι του μαστού που στερούνται και των τριών κοινών στόχων χημειοθεραπείας: τον οιστρογονικό υποδοχέα, τον προγεστερονικό υποδοχέα και τον Her2/neu, τον υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2/ Η εγκεφαλική αποίκιση των καρκινικών κυττάρων συμβαίνει σε ένα μοναδικό περιβάλλον, που περιέχει μικρογλοία, ολιγοδενδροκύτταρα, αστροκύτταρα και νευρώνες. Παρόλο που έχει τεκμηριωθεί μια νευροφλεγμονώδης απόκριση στις εγκεφαλικές μεταστάσεις, η συμβολή της στην πρόοδο του καρκίνου και στη θεραπεία παραμένει ασαφής. Χρησιμοποιώντας ένα πειραματικό μοντέλο εγκεφαλικών μεταστάσεων, χαρακτηρίσαμε το εγκεφαλικό μεταστατικό μικροπεριβάλλον των εγκεφαλικά τροπικών, HER2-μεταλλαγμένων ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων του μαστού MDA-MB-231 (231-BR-HER2). Μια προηγουμένως μη αναγνωρισμένη υποπληθυσμός αστροκυττάρων που σχετίζονται με μεταστάσεις και εκφράζουν φωσφορυλιωμένο υποδοχέα αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια-βήτα (σε τυροσίνη 751· p751-PDGFRbeta) αναγνωρίστηκε γύρω από περιαγγειακές εγκεφαλικές μικρομεταστάσεις. Τα p751-PDGFRbeta(+) αστροκύτταρα αναγνωρίστηκαν επίσης σε ανθρώπινες εγκεφαλικές μεταστάσεις από οκτώ δείγματα κρανιοτομής και σε πρωτογενείς καλλιέργειες γλοιακών κυττάρων εμπλουτισμένων σε αστροκύτταρα. Προηγουμένως, αναφέρθηκε ότι η παζοπανίμπη, ένας πολυειδικός αναστολέας τυροσινικής κινάσης, απέτρεψε την ανάπτυξη μεγάλων εγκεφαλικών μεταστάσεων 231-BR-HER2 κατά 73%. /Σε αυτή τη μελέτη/ αξιολογήθηκε η επίδραση της παζοπανίμπης στο εγκεφαλικό νευροφλεγμονώδες μικροπεριβάλλον. Η θεραπεία με παζοπανίμπη οδήγησε σε μείωση 70% (P = 0,023) του πληθυσμού p751-PDGFRbeta(+) αστροκυττάρων, στη χαμηλότερη δόση των 30 mg/kg, δύο φορές την ημέρα. Συνολικά, τα δεδομένα αναγνωρίζουν έναν υποπληθυσμό ενεργοποιημένων αστροκυττάρων στο υποκλινικό περι-αγγειακό στάδιο των εγκεφαλικών μεταστάσεων και δείχνουν ότι αναστέλλονται από την παζοπανίμπη, υποδεικνύοντας την πιθανή της δράση στην πρόληψη της ανάπτυξης εγκεφαλικών μικρομεταστάσεων σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Η απορρόφηση της παζοπανίμπης σε ασθενείς με καρκίνο είναι αργή και ατελής. Σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, σε εύρος δόσης 50-2000 mg, η απορρόφηση είναι μη γραμμική. Σημαντική συσσώρευση παζοπανίμπης μπορεί επίσης να παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν 800 mg μία φορά την ημέρα για 22 ημέρες. Το σπάσιμο των δισκίων μπορεί να αυξήσει την έκθεση (αύξηση Cmax και AUC, ενώ το Tmax μειώνεται κατά 2 ώρες). Βιοδιαθεσιμότητα, από του στόματος δισκίο 800 mg, ασθενής με καρκίνο = 21%. Η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να είναι χαμηλή λόγω ατελούς απορρόφησης από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Το κύριο κυκλοφορούν συστατικό του φαρμάκου στο σύστημα είναι η παζοπανίμπη, και όχι οι μεταβολίτες της. Μέγιστη μέση πλασματική συγκέντρωση = 58,1 μg/mL· Μέσο AUC = 1037 μg · h/mL.
Απεκκρίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων (82,2%) και σε αμελητέο βαθμό μέσω των ούρων (<4%) σε ασθενείς με καρκίνο. Το μεγαλύτερο μέρος της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο. Περίπου το 10% της δόσης είναι οξειδωτικοί μεταβολίτες και αποβάλλονται κυρίως μέσω των κοπράνων.
Vd σταθερής κατάστασης, ενδοφλέβια χορήγηση 5 mg, ασθενής με καρκίνο = 11,1 L (εύρος 9,15 - 13,4)
CL, ασθενής με καρκίνο, ενδοφλέβια χορήγηση 5 mg = 4mL/min
Το ήμισυ της απορροφώμενης δόσης αποβάλλεται μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού.
Η συστηματική έκθεση στην παζοπανίμπη αυξάνεται όταν χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση παζοπανίμπης με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά ή χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά οδηγεί σε περίπου 2πλάσια αύξηση της AUC και Cmax. Επομένως, η παζοπανίμπη πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά από ένα γεύμα.
Η παζοπανίμπη απορροφάται από το στόμα με διάμεσο χρόνο επίτευξης μέγιστων συγκεντρώσεων 2 έως 4 ώρες μετά τη δόση. Η ημερήσια χορήγηση σε δόση 800 mg οδηγεί σε γεωμετρικό μέσο AUC και Cmax 1.037 ug hr/mL και 58,1 ug/mL (ισοδύναμο με 132 uM), αντίστοιχα. Δεν υπήρχε σταθερή αύξηση στην AUC ή Cmax σε δόσεις παζοπανίμπης άνω των 800 mg.
Η απέκκριση γίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων με νεφρική απέκκριση να αντιστοιχεί στο <4% της χορηγούμενης δόσης.
Η πρόσδεση της παζοπανίμπης σε ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος in vivo ήταν μεγαλύτερη από 99% χωρίς εξάρτηση από τη συγκέντρωση εντός του εύρους 10 έως 100 ug/mL.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την Παζοπανίμπη (8 σύνολο), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολίζεται από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP1A2 και CYP2C8. Οι μεταβολίτες είναι λιγότερο δραστικοί από την παζοπανίμπη (10 έως 20 φορές λιγότερο δραστικοί). Τρεις από τους μεταβολίτες της μπορούν να ανιχνευθούν στο σύστημα και αντιστοιχούν σε <10% της ραδιενέργειας του πλάσματος.
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η παζοπανίμπη μεταβολίζεται από το CYP3A4 με μικρή συμβολή από τα CYP1A2 και CYP2C8.
Η παζοπανίμπη (Votrient) είναι ένας από του στόματος αναστολέας τυροσινικής κινάσης που εγκρίθηκε πρόσφατα για τη θεραπεία του νεφροκυτταρικού καρκινώματος και του σαρκώματος μαλακών μορίων. Σε αυτή τη μελέτη δύο μερών, … διερευνήθηκε ο μεταβολισμός, η κατανομή της (14)C-παζοπανίμπης και η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων παζοπανίμπης σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Στο μέρος Α, τρεις άνδρες έλαβαν έκαστος μία εφάπαξ από του στόματος δόση (14)C-παζοπανίμπης σε εναιώρημα (400 mg, 70 uCi). Δύο μεταβολίτες που προέρχονται από υδροξυλίωση και ένας από Ν-απομεθυλίωση ήταν, ,, κυκλοφορούντες, αλλά ήταν ελάσσονες, καθένας αντιστοιχώντας σε <5% της ραδιενέργειας του πλάσματος. …
Οι οδοί μεταβολισμού που παρατηρήθηκαν σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος και ηπατοκύτταρα ήταν μονοοξυλίωση, δι-οξυλίωση και πιθανώς οξείδωση σε καρβοξυλικό οξύ. Η γλυκουρονιδίωση ενός μονοοξυλιωμένου μεταβολίτη ανιχνεύθηκε επίσης σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα. Δεν παρατηρήθηκαν μοναδικοί ανθρώπινοι μεταβολίτες φάσης Ι σε επωάσεις μικροσωματίων ήπατος ή ηπατοκυττάρων. Ωστόσο, ένας μεταβολίτης φάσης ΙΙ, δηλαδή ένα γλυκουρονίδιο δυνητικά προερχόμενο από μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος, παρατηρήθηκε μόνο σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα. Ο υποτιθέμενος πρόδρομος του αναγνωρίστηκε in vivo ως σημαντικό συστατικό (<19%) στη χολή από πιθήκους με κανουλοποιημένο χοληδόχο πόρο. Συμπερασματικά, τα συνδυασμένα δεδομένα in vitro και in vivo μεταβολισμού δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ειδών στον μεταβολισμό.
Ο βαθμός μεταβολισμού της παζοπανίμπης ήταν χαμηλός σε επωάσεις μικροσωματίων ανθρώπινου ήπατος και ηπατοκυττάρων, καθώς και στις περισσότερες προκλινικές μελέτες σε είδη. Η παζοπανίμπη μεταβολιζόταν εκτενέστερα από κουνελιίσια και κανινικά ηπατοκύτταρα από ό,τι από άλλα μελετηθέντα είδη. Μετά από χορήγηση PO, η αμετάβλητη παζοπανίμπη ήταν το κυρίαρχο συστατικό στα κόπρανα από όλα τα είδη, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων.
Η παζοπανίμπη (Votrient) είναι ένας από του στόματος αναστολέας τυροσινικής κινάσης που εγκρίθηκε πρόσφατα για τη θεραπεία του νεφροκυτταρικού καρκινώματος και του σαρκώματος μαλακών μορίων. Σε αυτή τη μελέτη δύο μερών, … διερευνήθηκε ο μεταβολισμός, η κατανομή της (14)C-παζοπανίμπης και η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων παζοπανίμπης σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Στο μέρος Α, τρεις άνδρες έλαβαν έκαστος μία εφάπαξ από του στόματος δόση (14)C-παζοπανίμπης σε εναιώρημα (400 mg, 70 uCi). Η παζοπανίμπη ήταν το κυρίαρχο συστατικό που σχετίζεται με το φάρμακο στην κυκλοφορία. Δύο μεταβολίτες που προέρχονται από υδροξυλίωση και ένας από Ν-απομεθυλίωση ήταν επίσης κυκλοφορούντες, αλλά ήταν ελάσσονες, καθένας αντιστοιχώντας σε <5% της ραδιενέργειας του πλάσματος. …
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
35 ώρες. Η από του στόματος απορρόφηση δεν αποτελεί το ρυθμιστικό βήμα της απέκκρισης από το πλάσμα.
Η φαρμακοκινητική της παζοπανίμπης ή/και του διυδροχλωρικού της άλατος έχει μελετηθεί σε διάφορα ζωικά είδη. Ο τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής ήταν συγκρίσιμος μεταξύ των ζωικών ειδών (χρόνος ημιζωής = 2-6 ώρες) αλλά σημαντικά χαμηλότερος από αυτόν που παρατηρήθηκε σε ανθρώπους (χρόνος ημιζωής = 21-51 ώρες).
Η παζοπανίμπη έχει μέσο χρόνο ημιζωής 30,9 ώρες μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης των 800 mg.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
7RN5DR86CK
ΠΑΖΟΠΑΝΙΜΠΗ
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8
Η παζοπανίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της παζοπανίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A4, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2D6, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8.
ΠΑΖΟΠΑΝΙΜΠΗ
Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6 [MoA]; Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]