PONATINIB
Πονατινίμπη
Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η πονατινίμπη είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών. Ο κύριος κυτταρικός στόχος της είναι η πρωτεΐνη της τυροσινικής κινάσης Bcr-Abl, η οποία είναι συνταγματικά ενεργή και προάγει την εξέλιξη της ΧΜΛ. Αυτή η πρωτεΐνη προκύπτει από το συντηγμένο γονίδιο Bcr και Abl – γνωστό ως χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας. Η πονατινίμπη είναι μοναδική καθώς είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στη θεραπεία ανθεκτικής ΧΜΛ, επειδή αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης των κινασών Abl και T315I. Ο μεταλλαγμένος τύπος T315I προσδίδει αντοχή στα κύτταρα, εμποδίζοντας άλλους αναστολείς Bcr-Abl να συνδεθούν με την κινάση Abl. Άλλοι στόχοι που αναστέλλει η πονατινίμπη περιλαμβάνουν μέλη των οικογενειών κινασών VEGFR, PDGFR, FGFR, Eph receptors και SRC, καθώς και KIT, RET, TIE2 και FLT3. Παρατηρήθηκε μείωση του μεγέθους του όγκου που εκφράζει εγγενή ή μεταλλαγμένη T315I BCR-ABL σε αρουραίους.
Η πονατινίμπη είναι αναστολέας κινάσης. Η πονατινίμπη ανέστειλε την in vitro δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης ABL και του μεταλλαγμένου T315I ABL με συγκεντρώσεις IC50 0,4 και 2,0 nM, αντίστοιχα. Η πονατινίμπη ανέστειλε την in vitro δραστηριότητα επιπρόσθετων κινασών με συγκεντρώσεις IC50 μεταξύ 0,1 και 20 nM, συμπεριλαμβανομένων μελών των οικογενειών κινασών VEGFR, PDGFR, FGFR, Eph receptors και SRC, καθώς και KIT, RET, TIE2 και FLT3. Η πονατινίμπη ανέστειλε τη βιωσιμότητα in vitro κυττάρων που εκφράζουν εγγενή ή μεταλλαγμένη BCR-ABL, συμπεριλαμβανομένου του T315I. Σε ποντίκια, η θεραπεία με πονατινίμπη μείωσε το μέγεθος των όγκων που εκφράζουν εγγενή ή μεταλλαγμένη T315I BCR-ABL σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου.
Οι μεταλλάξεις κερδοσκοπίας (gain-of-function) της μεμβρανικής υποδοχέας τυροσινικής κινάσης KIT, ιδίως η σημειακή μετάλλαξη D816V στον υποδοχέα KIT (gatekeeper), οδηγούν σε αυτοενεργοποίηση της κινάσης, εξέλιξη της νόσου και κακή πρόγνωση. Ο μεταλλαγμένος τύπος D816V KIT βρίσκεται στο ~80% των ασθενών με συστηματική μαστοκυττάρωση (SM) και είναι ανθεκτικός στους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKI) πρώτης και δεύτερης γενιάς. Σκοπός αυτής της έρευνας ήταν να διερευνηθεί εάν η πονατινίμπη (AP24534), ένας νέος αποτελεσματικός TKI έναντι του T315I Bcr-Abl, ήταν δραστικός έναντι του D816V KIT. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η πονατινίμπη ανέστειλε τη φωσφορυλίωση του KIT που φέρει τη μετάλλαξη V560G (ευαίσθητη στην ιματινίμπη) ή D816V (ανθεκτική στην ιματινίμπη) και τη σηματοδότηση που ακολουθεί (downstream signaling). Η πονατινίμπη ανέστειλε την ανάπτυξη κυττάρων που εκφράζουν D816V KIT in vitro και όγκων σε ξενόμοσχεύματα σε γυμνά ποντίκια. Η πονατινίμπη προκάλεσε απόπτωση, προκαλώντας την απελευθέρωση κυτοχρώματος c και AIF, και την κατάλυση του Mcl-1. Επιπλέον, η πονατινίμπη ανέστειλε τη φωσφορυλίωση της βήτα-κατενίνης στη θέση Y654, κατέστειλε τη μετατόπιση της βήτα-κατενίνης, ανέστειλε τη μεταγραφή και τη σύνδεση DNA του TCF και την έκφραση των στόχων του (π.χ. Axin2, c-Myc, και κυκλίνη D1). Επιπλέον, η πονατινίμπη ήταν ιδιαίτερα δραστική έναντι ξενoμοσχευμάτων όγκων D816V KIT σε γυμνά ποντίκια και παρέτεινε σημαντικά την επιβίωση ποντικών με επιθετική SM ή λευχαιμία μαστοκυττάρων, εμποδίζοντας τον πολλαπλασιασμό και τη διείσδυση μαστοκυττάρων με ανθεκτικό στην ιματινίμπη D814Y KIT.
Ο αναστολέας BCR-ABL ιματινίμπη έφερε επανάσταση στη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας. Ωστόσο, η αντοχή στα φάρμακα που προκαλείται από μεταλλάξεις στο πεδίο της κινάσης έχει καταστήσει αναγκαία την ανάπτυξη νέων αναστολέων ανθεκτικών σε μεταλλάξεις, πιο πρόσφατα έναντι της μετάλλαξης T315I. Η πονατινίμπη (AP24534) αναστέλλει τόσο την εγγενή όσο και τη μεταλλαγμένη BCR-ABL, συμπεριλαμβανομένης της T315I, δρώντας ως παν-αναστολέας BCR-ABL. Εδώ, πραγματοποιήσαμε μια συνδυασμένη κρυσταλλογραφική ανάλυση και ανάλυση σχέσης δομής-δραστηριότητας στην πονατινίμπη για να κατανοήσουμε αυτό το μοναδικό προφίλ. Ενώ ο αιθινυλικός σύνδεσμος είναι μια βασική ανασταλτική λειτουργία που αλληλεπιδρά με το gatekeeper, σχεδόν όλα τα άλλα συστατικά της πονατινίμπης παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην ανασταλτική της δραστηριότητα έναντι του T315I. Το εκτεταμένο δίκτυο βελτιστοποιημένων μοριακών επαφών στη λειτουργία δέσμευσης DFG-out οδηγεί σε υψηλή ισχύ και καθιστά τη δέσμευση λιγότερο ευάλωτη σε διαταραχές από μεμονωμένες σημειακές μεταλλάξεις. Ο ανασταλτικός μηχανισμός που επιδεικνύεται από την πονατινίμπη μπορεί να έχει ευρεία σημασία για το σχεδιασμό αναστολέων έναντι άλλων κινασών με μεταλλαγμένα κατάλοιπα gatekeeper.
Η πονατινίμπη είναι ένας νέος αναστολέας τυροσινικής κινάσης με ισχυρή δράση έναντι της BCR-ABL με μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένης της T315I, καθώς και έναντι της fms-like tyrosine kinase 3. Δοκιμάσαμε αλληλεπιδράσεις μεταξύ πονατινίμπης σε φαρμακολογικά σχετικές συγκεντρώσεις 50 έως 200 nmol/L και των πρωτεϊνών ABC (ATP-binding cassette) που σχετίζονται με MDR, ABCB1, ABCC1 και ABCG2. Η πονατινίμπη αύξησε την πρόσληψη υποστρωμάτων των ABCG2 και ABCB1, αλλά όχι της ABCC1, σε κύτταρα που υπερεξέφραζαν αυτές τις πρωτεΐνες, με μεγαλύτερη επίδραση στην ABCG2 από ό,τι στην ABCB1. Η πονατινίμπη ανέστειλε ισχυρά τη δέσμευση [(125)I]-IAAP στις ABCG2 και ABCB1, υποδεικνύοντας δέσμευση στις θέσεις υποστρωμάτων τους, με τιμές IC(50) 0,04 και 0,63 μmol/L, αντίστοιχα. Η πονατινίμπη διέγειρε την ATPαση της ABCG2 με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση και διέγειρε την ATPαση της ABCB1 σε χαμηλές συγκεντρώσεις, συμβατό με το ότι αποτελεί υπόστρωμα και των δύο πρωτεϊνών σε φαρμακολογικά σχετικές συγκεντρώσεις. Οι τιμές IC(50) της πονατινίμπης σε κύτταρα K562 που υπερεξέφραζαν BCR-ABL και μεταφέρθηκαν με ABCB1 και ABCG2 ήταν περίπου ίδιες και 2 φορές υψηλότερες από αυτές της K562, αντίστοιχα, συμβατό με το ότι η πονατινίμπη είναι υπόστρωμα και των δύο πρωτεϊνών, αλλά αναστέλλει τη δική της μεταφορά, και η αντοχή μειώθηκε επίσης σε μικρό βαθμό από την επαγόμενη από την πονατινίμπη κατάλυση της έκφρασης της ABCB1 και ABCG2 στην επιφάνεια των ανθεκτικών κυττάρων K562. Η πονατινίμπη σε φαρμακολογικά σχετικές συγκεντρώσεις προκάλεσε συνεργιστική κυτταροτοξικότητα με χημειοθεραπευτικά φάρμακα-υποστρώματα των ABCB1 και ABCG2 και αύξησε την απόπτωση που προκαλείται από αυτά τα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων της δαουνορουβικίνης, της μιτοξαντρόνης, της τοποτεκάνης και της φλαβιπاریδόλης, σε κύτταρα που υπερεξέφραζαν αυτές τις πρωτεΐνες μεταφοράς. Συνδυασμοί πονατινίμπης και χημειοθεραπευτικών φαρμάκων χρήζουν περαιτέρω δοκιμής.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της πονατινίμπης είναι άγνωστη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της πονατινίμπης παρατηρούνται εντός 6 ωρών μετά τη χορήγηση του Iclusig από του στόματος. Η τροφή δεν επηρεάζει την απορρόφηση. Η υδατοδιαλυτότητα της πονατινίμπης εξαρτάται από το pH, με υψηλότερο pH να οδηγεί σε χαμηλότερη διαλυτότητα. Όταν χορηγούνται 45 mg πονατινίμπης σε ασθενείς με καρκίνο, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι είναι οι εξής: Cmax = 73 ng/mL; AUC = 1253 ng•hr/mL;
Η πονατινίμπη αποβάλλεται κυρίως με τα κόπρανα. Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση [14C]-σημασμένης πονατινίμπης, περίπου το 87% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και περίπου το 5% στα ούρα.
Μετά από χορήγηση από του στόματος 45 mg πονατινίμπης μία φορά ημερησίως για 28 ημέρες σε ασθενείς με καρκίνο, ο όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας είναι 1223 L. Η πονατινίμπη είναι ασθενές υπόστρωμα για την P-gp και την ABCG2.
Η πονατινίμπη δεσμεύεται κατά >99% στις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (CV%) του φαινομενικού όγκου κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας είναι 1223 λίτρα (102%) μετά από χορήγηση από του στόματος Iclusig 45 mg μία φορά ημερησίως για 28 ημέρες σε ασθενείς με καρκίνο. Η πονατινίμπη είναι ασθενές υπόστρωμα τόσο για την P-gp όσο και για την ABCG2 [γνωστή και ως BCRP] in vitro. Η πονατινίμπη δεν αποτελεί υπόστρωμα για τις οργανικές μεταφορείς ανιόντων (OATP1B1, OATP1B3) και τον οργανικό μεταφορέα κατιόντων 1 (OCT1) in vitro.
Η έκθεση αυξήθηκε κατά περίπου 90% (διάμεση τιμή) (εύρος: 20% έως 440%) μεταξύ της πρώτης δόσης και της υποτιθέμενης κατάστασης ισορροπίας. Η πονατινίμπη αποβάλλεται κυρίως με τα κόπρανα. Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση (14C)-σημασμένης πονατινίμπης, περίπου το 87% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και περίπου το 5% στα ούρα.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της πονατινίμπης είναι άγνωστη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της πονατινίμπης παρατηρούνται εντός 6 ωρών μετά τη χορήγηση του Iclusig από του στόματος. Μετά την κατανάλωση γεύματος υψηλής ή χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά από 22 υγιείς εθελοντές, οι εκθέσεις της πονατινίμπης στο πλάσμα (AUC και Cmax) δεν διέφεραν σε σύγκριση με τις συνθήκες νηστείας. Η υδατοδιαλυτότητα της πονατινίμπης εξαρτάται από το pH, με υψηλότερο pH να οδηγεί σε χαμηλότερη διαλυτότητα.
Η πονατινίμπη κατανεμήθηκε εξίσου στα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBCs) και στο πλάσμα, και δεν έδειξε προτιμησιακή κατανομή στα ερυθρά αιμοσφαίρια σε αίμα ποντικού, αρουραίου, πιθήκου ή ανθρώπου. Ραδιενέργεια που προερχόταν από το φάρμακο βρέθηκε στον εγκέφαλο, με Tmax τις 48 ώρες.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την Πονατινίμπη (σύνολο 6), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
99% δεσμευμένο στις πρωτεΐνες του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Τουλάχιστον το 64% μιας δόσης πονατινίμπης υφίσταται μεταβολισμό φάσης Ι και φάσης ΙΙ. Οι CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό οι CYP2C8, CYP2D6 και CYP3A5 εμπλέκονται στον μεταβολισμό φάσης Ι της πονατινίμπης in vitro. Η πονατινίμπη μεταβολίζεται επίσης από εστεράσες ή/και αμιδάσες.
In vivo, η πονατινίμπη υδρολύθηκε από μη ειδικές εστεράσες ή αμιδάσες στον αμιδικό δεσμό σε οξύ και ανιλίνη. Η AP24600 ήταν ο κύριος μεταβολίτης σε πλάσμα αρουραίου και ανθρώπου, αλλά ήταν ίχνος μεταβολίτη στο πλάσμα πιθήκου. Στο πλάσμα αρουραίου, πιθήκου και ανθρώπου, ο μεταβολίτης υδρόλυσης αμιδίου AP24600 ήταν 263%, <1% και 58,4% των επιπέδων πονατινίμπης. Σε αρουραίους, ο μεταβολισμός της πονατινίμπης ήταν κυρίως στον N-δεσμεθυλιωμένο μεταβολίτη AP24567, ο οποίος απεκκρίθηκε με τα κόπρανα, και στην AP24600 (και τους μεταβολίτες της) που απεκκρίθηκε στα ούρα. Στα κόπρανα πιθήκου, η ραδιενέργεια που σχετιζόταν με το φάρμακο υπήρχε κυρίως ως η μητρική ένωση ή ως N-δεσμεθυλιωμένη πονατινίμπη (M42), υδροξυ-πονατινίμπη (M31), διπλή λακτάμη στην περιοχή της πιπεραζίνης (M35) και N-οξείδιο πονατινίμπης (M36). Στα κόπρανα ανθρώπου, η πονατινίμπη αποτελούσε το 23,7% της ραδιενέργειας και υπήρχε εκτεταμένος μεταβολισμός της πονατινίμπης. Άλλοι μεταβολίτες που αναγνωρίστηκαν στα κόπρανα ανθρώπου ήταν η υδροξυ-πονατινίμπη, η N-δεσμεθυλιωμένη πονατινίμπη και διάφοροι δευτερεύοντες μεταβολίτες που προέκυπταν από δύο ή περισσότερες τροποποιήσεις.
Τουλάχιστον το 64% μιας δόσης πονατινίμπης υφίσταται μεταβολισμό φάσης Ι και φάσης ΙΙ. Οι CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό οι CYP2C8, CYP2D6 και CYP3A5 εμπλέκονται στον μεταβολισμό φάσης Ι της πονατινίμπης in vitro. Η πονατινίμπη μεταβολίζεται επίσης από εστεράσες ή/και αμιδάσες.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Μετά από χορήγηση από του στόματος 45 mg πονατινίμπης μία φορά ημερησίως για 28 ημέρες σε ασθενείς με καρκίνο, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι 24 ώρες (εύρος 12 - 66 ώρες).
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της πονατινίμπης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια δόση ήταν 9,7 ώρες σε αρουραίους και 5,3 ώρες σε πιθήκους.
Ο γεωμετρικός μέσος όρος (εύρος) του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής της πονατινίμπης ήταν περίπου 24 (12 έως 66) ώρες μετά από χορήγηση Iclusig 45 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως για 28 ημέρες σε ασθενείς με καρκίνο.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
4340891KFS
PONATINIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμός Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης
Η πονατινίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της πονατινίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.