ICLUSIG

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA05 To ponatinib είναι ένας ισχυρός καθολικός αναστολέας της BCR-ABL με δομικά στοιχεία, όπως ένας τριπλός δεσμός άνθρακα-άνθρακα, που επιτρέπουν τη δέσμευση υψηλής συνάφειας στο εγγενές BCR-ABL και τις μεταλλαγμένες μορφές της κινάσης ABL. Το ponatinib αναστέλλει την ενεργότητα της τυροσινικής κινάσης της ABL και της μεταλλαγμένης μορφής T315I της ABL με τιμές IC50 της τάξης του 0,4 και του 2,0 nM, αντίστοιχα. Σε κυτταρικές δοκιμασίες, το ponatinib κατόρθωσε να υπερισχύσει της αντοχής στις ουσίες imatinib, dasatinib και nilotinib με μεσολάβηση από τις μεταλλάξεις της περιοχής κινάσης BCR-ABL. Σε προκλινικές μελέτες μεταλλαξιγένεσης, η τιμή 40 nM προσδιορίστηκε ως η συγκέντρωση του ponatinib που είναι επαρκής για να αναστείλει τη βιωσιμότητα των κυττάρων που εκφράζουν όλες τις εξεταζόμενες μεταλλαγμένες μορφές της BCR-ABL σε ποσοστό > 50% (συμπεριλαμβανομένης της T315I) καθώς και να καταστείλει την εμφάνιση μεταλλαγμένων κλώνων. Σε μια δοκιμασία επιταχυνόμενης μεταλλαξιγένεσης βάσει κυττάρων, δεν ανιχνεύτηκε καμία μετάλλαξη της BCR-ABL η οποία θα μπορούσε να επιφέρει αντοχή στην τιμή συγκέντρωσης 40 nM του ponatinib. Το ponatinib οδήγησε σε συρρίκνωση όγκου και παρατεταμένη επιβίωση στα ποντίκια που έφεραν όγκους που εξέφραζαν την εγγενή μορφή της BCR-ABL ή τη μεταλλαγμένη μορφή T315I της BCR-ABL. Σε δόσεις των 30 mg ή περισσότερο, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του ponatinib στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση συνήθως υπερβαίνουν τα 21 ng/ml (40 nM). Σε δόσεις των 15 mg ή περισσότερο, 32 από τους 34 ασθενείς (94%) έδειξαν μείωση κατά ≥ 50% της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης που μοιάζει με CRK (CRKL), ενός βιολογικού δείκτη της αναστολής της BCR-ABL, σε μονοπύρηνα κύτταρα στο περιφερικό αίμα. Το ponatinib αναστέλλει την ενεργότητα άλλων κλινικά σχετικών κινασών με τιμές IC50 κάτω από 20 nM και έχει επιδείξει κυτταρική ενεργότητα έναντι των RET, FLT3 και KIT και των μελών των οικογενειών κινάσης, FGFR, PDGFR και VEGFR.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Δοκιμή PACE Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Πονατινίμπη σε ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα τυροσινικής κινάσης (TKI) εκτιμήθηκαν σε μια διεθνή, πολυκεντρική δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης, μίας ομάδας. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν 45 mg Πονατινίμπη άπαξ ημερησίως με την πιθανότητα αποκλιμάκωσης της δόσης και διακοπής της δόσης ύστερα από συνέχιση και επανααποκλιμάκωση των δόσεων. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μία από έξι κοόρτες ανάλογα με τη φάση της νόσου (ΧΦ-ΧΜΛ, ΕΦ-ΧΜΛ, ή ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL), την αντοχή ή τη δυσανεξία (R/I) στο dasatinib ή το nilotinib και την παρουσία μετάλλαξης σε T315I. Ως αντοχή στην ΧΦ-ΧΜΛ ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (έως 3 μήνες), ελάχιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 6 μήνες) ή μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 12 μήνες) στη διάρκεια της θεραπείας με dasatinib ή nilotinib. Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που εμφάνισαν απώλεια ανταπόκρισης ή ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης κατά την απουσία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης ή εξέλιξη σε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ οποιαδήποτε στιγμή κατά τη θεραπεία με dasatinib ή nilotinib θεωρήθηκαν επίσης ανεκτικοί. Ως αντομή στην ΕΦ-ΧΜΛ και την ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί είτε μείζων αιματολογική ανταπόκριση (ΕΦ-ΧΜΛ έως 3 μήνες, ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL έως 1 μήνα), η απουσία μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης (οποιαδήποτε στιγμή) ή η ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης με απουσία μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης κατά τη θεραπεία με dasatinib ή nilotinib. Ως δυσανεξία ορίστηκε η διακοπή της θεραπείας με dasatinib ή nilotinib λόγω τοξικότητας παρά τη βέλτιστη διαχείριση, απουσία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης για ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ ή μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης για ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ ή Ph+ ALL. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στην ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (MCyR), που περιελάμβανε την πλήρη και τη μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR και PCyR) έως τους 12 μήνες. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) και η μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR). Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στην ΕΦ-ΧΜΛ και την ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η μείζων αιματολογική ανταπόκριση (MaHR), που ορίζεται είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) είτε ως απουσία ενδείξεων λευχαιμίας (NEL). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ΕΦ-ΧΜΛ και τη ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η MCyR και η MMR. Για όλους τους ασθενείς, πρόσθετα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν: η επιβεβαιωμένη MCyR, ο χρόνος έως την ανταπόκριση, η διάρκεια ανταπόκρισης, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση. Επίσης, διεξάχθηκαν post-hoc αναλύσεις για την αξιολόγηση της σχέσης των βραχυπρόθεσμων εκβάσεων κυτταρογενετικής (MCyR) και μοριακής (MMR) ανταπόκρισης με τις μακροπρόθεσμες εκβάσεις για τις PFS και OS, τη διατήρηση της ανταπόκρισης (MCyR και MMR) μετά από μειώσεις της δόσης και τις PFS και OS ανά κατάσταση επεισοδίου αρτηριακής απόφραξης. Στη δοκιμή εντάχθηκαν 449 ασθενείς από τους οποίους 444 ήταν κατάλληλοι για ανάλυση: 267 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n = 203, Κοόρτη T315I: n = 64), 83 ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n = 65, Κοόρτη T315I: n = 18), 62 ασθενείς με ΒΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n = 38, Κοόρτη T315I: n = 24) και 32 ασθενείς Ph+ ALL (Κοόρτη R/I: n = 10, Κοόρτη T315I: n = 22). Προηγούμενη MCyR ή καλύτερη ανταπόκριση (MCyR, MMR ή CMR) στο dasatinib ή το nilotinib επιτεύχθηκε μόνο στο 26% των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ ενώ προηγούμενη MaHR ή καλύτερη ανταπόκριση (MaHR, MCyR, MMR ή CMR) επιτεύχθηκε μόνο στο 21% και το 24% των ασθενών με ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ALL, αντίστοιχα. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά αναφοράς περιγράφονται παρακάτω στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6 Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της νόσου για τη δοκιμή PACE

• από τους 427 ασθενείς που ανέφεραν προηγούμενη θεραπεία TKI με dasatinib ή nilotinib β από τους ασθενείς με μία ή περισσότερες εντοπισθείσες κατά την εισαγωγή στη μελέτη μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL. Εντοπίστηκαν 37 μοναδικές μεταλλάξεις

Γενικά, το 55% των ασθενών εμφάνισε μία ή περισσότερες μεταλλάξεις της BCR-ABL στην περιοχή της κινάσης κατά την εισαγωγή και οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι εξής: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) και F359V (4%). Στο 67% των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ στην κοόρτη R/I, δεν παρατηρήθηκε καμία μετάλλαξη κατά την εισαγωγή στη μελέτη. Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 7, στον Πίνακα 8 και στον Πίνακα 9.

Πίνακας 7 Αποτελεσματικότητα του Πονατινίμπη σε ανθεκτικούς και δυσανεκτικούς ασθενείς με ΧΜΛ χρόνιας φάσης

α Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις Κοόρτες ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (MCyR), που συνδυάζει την πλήρη (κανένα ανιχνεύσιμο κύτταρο Ph+) και τη μερική (1% έως 35% κύτταρα Ph+) κυτταρογενετική ανταπόκριση. β Μετρήθηκε στο περιφερικό αίμα. Ορίζεται ως λόγος ≤ 0,1% της BCR-ABL προς τα μεταγραφήματα της ABL στη Διεθνή Κλίμακα (IS) [δηλαδή, ≤ 0,1% BCR-ABLIS. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν μεταγράφημα b2a2/b3a2 (p210)] στο περιφερικό αίμα, που μετρήθηκε με την ποσοτική μέθοδο ανάστροφης τρανσκριπτάσης - αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (qRT PCR). Καταληκτική ημερομηνία βάσης δεδομένων 06 Φεβρουαρίου 2017.

Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν λιγότερους προηγούμενους TKI πέτυχαν υψηλότερη κυτταρογενετική, αιματολογική και μοριακή ανταπόκριση. Από τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν προηγουμένως έναν, δύο, τρεις ή τέσσερις προηγούμενους TKI, το 75% (12/16), το 68% (66/97), το 44% (63/142) και 58% (7/12) πέτυχε MCyR ενώ λάμβανε Πονατινίμπη, αντίστοιχα. Η διάμεση ένταση δόσης ήταν 28 mg/ημέρα ή ποσοστό 63% της αναμενόμενης δόσης των 45 mg. Από τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ χωρίς καμία μετάλλαξη κατά την εισαγωγή, το 49% (66/136) πέτυχε MCyR. Για κάθε μετάλλαξη της BCR-ABL που ανιχνεύτηκε σε περισσότερους από έναν ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ κατά την εισαγωγή, επιτεύχθηκε MCyR μετά τη θεραπεία με Πονατινίμπη. Σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR, ο διάμεσος χρόνος έως την MCyR ήταν 2,8 μήνες (εύρος: 1,6 έως 11,3 μήνες) και σε ασθενείς που πέτυχαν MMR, ο διάμεσος χρόνος έως την MMR ήταν 5,5 μήνες (εύρος: 1,8 έως 55,5 μήνες). Κατά το χρόνο της επικαιροποιημένης αναφοράς με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών για όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς, οι διάμεσες διάρκειες των MCyR και MMR δεν είχαν ακόμη επιτευχθεί. Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier, το 82% (95% CI: [74%-88%]) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 32,2 μήνες) που πέτυχαν MCyR προβλέπεται ότι θα διατηρήσουν αυτήν την ανταπόκριση έως τους 48 μήνες και το 61% (95% CI: [51%-70%]) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MMR προβλέπεται ότι θα διατηρήσουν αυτήν την ανταπόκριση έως τους 36 μήνες. Η πιθανότητα όλων των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ να διατηρήσουν την MCyR και την MMR δεν μεταβλήθηκε περαιτέρω, όταν η ανάλυση επεκτάθηκε σε 5 έτη. Με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, το 3,4% (9/267) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ παρουσίασαν μετατροπή της νόσου τους σε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ. Για τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ συνολικά (N = 267), καθώς και για τους ασθενείς της ΧΦ-ΧΜΛ R/I Κοόρτης Α (N = 203) και τους ασθενείς της T315I Κοόρτης B (N = 64), η διάμεση OS δεν έχει ακόμα επιτευχθεί. Για τη συνολική ομάδα νόσου ΧΦ-ΧΜΛ, η πιθανότητα επιβίωσης στα 2, 3, 4 και 5 έτη εκτιμάται ίση με 86,0%, 81,2%, 76,9%, και 73,3%, αντίστοιχα, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1- Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΧΦ-ΧΜΛ (πληθυσμός που έλαβε θεραπεία)

[Διάγραμμα Kaplan-Meier]

Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR ή MMR ανταπόκριση εντός του πρώτου χρόνου θεραπείας είχαν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και συνολική επιβίωση (OS) σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν πέτυχαν τους στόχους της θεραπείας. Η επίτευξη MCyR στο χρονικό σημείο αναφοράς των 3 μηνών συσχετίζονταν έντονα και στατιστικά σημαντικά με τις PFS και OS (p< 0,0001 και p = 0,0006, αντίστοιχα). Επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα για τη συσχέτιση των PFS και OS με την MCyR στο χρονικό σημείο αναφοράς των 12 μηνών (p = < 0,0001 και p = 0,0012, αντίστοιχα).

Πίνακας 8 Αποτελεσματικότητα του Πονατινίμπη σε ανθεκτικούς ή δυσανεκτικούς ασθενείς με ΧΜΛ προχωρημένης φάσης

α Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις Κοόρτες ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η μείζων αιματολογική ανταπόκριση (MaHR), που συνδυάζει την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση και απουσία ενδείξεων λευχαιμίας. β CHR: WBC ≤ ULN ιδρύματος, ANC ≥ 1.000/mm3, αιμοπετάλια ≥ 100.000/mm3, χωρίς βλάστες ή προμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βλάστες μυελού των οστών ≤ 5%, < 5% μυελοκύτταρα συν μεταμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βασεόφιλα < 5% στο περιφερικό αίμα, όχι εξωμυελική συμμετοχή (συμπεριλαμβανομένης καμίας ηπατομεγαλίας ή σπληνομεγαλίας). γ Η MCyR συνδυάζει τόσο την πλήρη (χωρίς ανιχνεύσιμα κύτταρα Ph+) όσο και τη μερική (1% έως 35% κύτταρα Ph+) κυτταρογενετική ανταπόκριση. Καταληκτική ημερομηνία βάσης δεδομένων 06 Φεβρουαρίου 2017.

Η διάμεση ένταση της δόσης ήταν 32 mg/ημέρα στους ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ.

Πίνακας 9 Αποτελεσματικότητα του Πονατινίμπη σε ανθεκτικούς ή δυσανεκτικούς ασθενείς Ph+ ALL

α Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις Κοόρτες ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η μείζων αιματολογική ανταπόκριση (MaHR), που συνδυάζει την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση και απουσία ενδείξεων λευχαιμίας. β CHR: WBC ≤ ULN ιδρύματος, ANC ≥ 1.000/mm3, αιμοπετάλια ≥ 100,000/mm3, χωρίς βλάστες ή προμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βλάστες μυελού των οστών ≤ 5%, < 5% μυελοκύτταρα συν μεταμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βασεόφιλα < 5% στο περιφερικό αίμα, όχι εξωμυελική συμμετοχή (συμπεριλαμβανομένης καμίας ηπατομεγαλίας ή σπληνομεγαλίας). γ Η MCyR συνδυάζει τόσο την πλήρη (χωρίς ανιχνεύσιμα κύτταρα Ph+) όσο και τη μερική (1% έως 35% κύτταρα Ph+) κυτταρογενετική ανταπόκριση. Καταληκτική ημερομηνία βάσης δεδομένων 06 Φεβρουαρίου 2017

Η διάμεση ένταση της δόσης ήταν 44 mg/ημέρα στους ασθενείς με ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL. Ο διάμεσος χρόνος έως την MaHR σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ και Ph+ ALL ήταν 0,7 μήνες (εύρος: 0,4 έως 5,8 μήνες), 1,0 μήνας (εύρος 0,4 έως 3,7 μήνες) και 0,7 μήνες (εύρος: 0,4 έως 5,5 μήνες) αντίστοιχα. Κατά το χρόνο της επικαιροποιημένης αναφοράς με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών για όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς, η διάμεση διάρκεια της MaHR για ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 19,4 μήνες), ΒΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 2,9 μήνες) και Ph+ ALL (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 2,7 μήνες) εκτιμήθηκε ότι ήταν 12,9 μήνες (εύρος: 1,2 έως 68,4 μήνες), 6,0 μήνες (εύρος: 1,8 έως 59,6 μήνες) και 3,2 μήνες (εύρος: 1,8 έως 12,8 μήνες), αντίστοιχα. Για όλους τους ασθενείς στη δοκιμή φάσης 2 PACE, η σχέση έντασης της δόσης-ασφάλειας υπέδειξε ότι υπάρχει σημαντική αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού ≥ 3 (καρδιακή ανεπάρκεια, αρτηριακή θρόμβωση, υπέρταση, θρομβοπενία, παγκρεατίτιδα, ουδετεροπενία, εξάνθημα, αύξηση ALT, αύξηση AST, αύξηση λιπάσης, μυελοκαταστολή, αρθραλγία) άνω του δοσολογικού εύρους των 15 έως 45 mg μία φορά ημερησίως. Η ανάλυση της σχέσης έντασης της δόσης-ασφάλειας στη δοκιμή φάσης 2 PACE οδήγησε στο συμπέρασμα ότι μετά από προσαρμογή των συμμεταβλητών, η συνολική ένταση της δόσης σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με αυξημένο κίνδυνο αρτηριακής απόφραξης, με λόγο πιθανοτήτων περίπου ίσο με 1,6 για κάθε αύξηση των 15 mg. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της ανάλυσης λογιστικής παλινδρόμησης των δεδομένων από ασθενείς της δοκιμής φάσης 1, υποδεικνύουν την ύπαρξη σχέσης ανάμεσα στη συστημική έκθεση (AUC) και την εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής θρόμβωσης. Αναμένεται συνεπώς ότι η μείωση της δόσης θα επιφέρει μείωση του κινδύνου εμφάνισης επεισοδίων αγγειακής απόφραξης. Ωστόσο, η ανάλυση υπέδειξε ότι μπορεί να επέλθει «μεταφορά» των υψηλότερων δόσεων, ώστε να χρειαστεί να περάσουν αρκετοί μήνες προτού η μείωση του κινδύνου λόγω της μειωμένης δόσης γίνει αντιληπτή. Άλλες συμμεταβλητές που υποδεικνύουν την ύπαρξη στατιστικά σημαντικής σχέσης με την εμφάνιση επεισοδίων αγγειακής απόφραξης σε αυτή την ανάλυση είναι το ιατρικό ιστορικό ισχαιμίας και η ηλικία.

Μείωση της δόσης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ Στη δοκιμή φάσης 2 PACE, συστήθηκε μείωση των δόσεων μετά από την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε αυτήν τη δοκιμή ενσωματώθηκαν πρόσθετες συστάσεις για την προοπτική μείωση της δόσης σε όλους τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ με απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών, με στόχο τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης επεισοδίων αγγειακής απόφραξης. Με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 48 μηνών και περίπου 2 χρόνια μετά τη σύσταση για προοπτική μείωση της δόσης, συνέχιζαν ακόμα 110 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ. Για την πλειοψηφία αυτών των ασθενών που συνέχιζαν (82/110 ασθενείς, 75%) αναφέρθηκε ότι λάμβαναν 15 mg στην τελευταία δόση, ενώ 24/110 ασθενείς (22%) λάμβαναν 30 mg και 4/110 (4%) λάμβαναν 45 mg. Κατά τον χρόνο εκκίνησης του κλεισίματος της μελέτης (ελάχιστη παρακολούθηση 64 μηνών και περισσότερα από 3 έτη μετά τη σύσταση για προοπτική μείωση της δόσης), 99 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ συνέχιζαν και 77 (78%) από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν 15 mg ως την τελευταία τους δόση στη μελέτη.

Ασφάλεια Στη δοκιμή φάσης 2 PACE, 86 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR στη δόση των 45 mg, και 45 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR μετά από μείωση της δόσης στα 30 mg, κυρίως για λόγους εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Επεισόδια αγγειακής απόφραξης εμφανίστηκαν σε 44 από τους 131 αυτούς ασθενείς. Τα περισσότερα από αυτά τα περιστατικά εμφανίστηκαν στη δόση κατά την οποία ο ασθενής πέτυχε MCyR, ενώ λιγότερα περιστατικά εμφανίστηκαν μετά από μείωση της δόσης.

Πίνακας 10 Πρώτες ανεπιθύμητες ενέργειες αγγειακής απόφραξης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR στα 45 mg ή στα 30 mg (εξαγωγή δεδομένων 7 Απριλίου 2014)

Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των πρώτων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν 351, 611, και 605 ημέρες, αντίστοιχα. Μετά από προσαρμογή για την έκθεση, η συχνότητα εμφάνισης πρώτων επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν υψηλότερη τα πρώτα δύο χρόνια παρακολούθησης και μειώνονταν με μειούμενη ένταση ημερήσιας δόσης (μετά από σύσταση για προοπτική μείωσης της δόσης). Σε αυτόν τον κίνδυνο αρτηριακής απόφραξης ενδέχεται να συμβάλλουν επίσης και παράγοντες άλλοι από τη δόση.

Αποτελεσματικότητα Διατίθενται δεδομένα για τη δοκιμή φάσης 2 PACE σχετικά με τη διατήρηση της ανταπόκρισης (MCyR και MMR) για όλους τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που υπέστησαν μείωση της δόσης για οποιαδήποτε αιτία. Ο Πίνακας 11 περιλαμβάνει αυτά τα δεδομένα για τους ασθενείς που πέτυχαν MCyR και MMR στα 45 mg. Παρόμοια δεδομένα διατίθενται για τους ασθενείς που πέτυχαν MCyR και MMR στα 30 mg. Η πλειονότητα των ασθενών που υπέστησαν μείωση της δόσης διατήρησαν την ανταπόκριση (MCyR και MMR) κατά τη διάρκεια της επί του παρόντος διαθέσιμης παρακολούθησης. Ένα ποσοστό ασθενών δεν υπέστη μείωση της δόσης, βάσει της ατομικής αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου.

Πίνακας 11 Διατήρηση της ανταπόκρισης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR ή MMR στα 45 mg (εξαγωγή δεδομένων 6 Φεβρουαρίου 2017)

Η αντιλευχαιμική ενεργότητα του Πονατινίμπη εκτιμήθηκε επίσης σε μια μελέτη κλιμάκωσης δόσης φάσης 1 που περιλάμβανε 65 ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL. Η μελέτη έχει ολοκληρωθεί. Από τους 43 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, 31 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 55,5 μήνες (εύρος από 1,7 έως 91,4 μήνες). Κατά το χρόνο της αναφοράς, 25 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν σε MCyR (η διάμεση διάρκεια MCyR δεν είχε επιτευχθεί).

Τυχαιοποιημένη Δοκιμή Ανοιχτής επισήμανσης Φάσης 2 OPTIC Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Πονατινίμπη αξιολογήθηκαν στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC, μια δοκιμή βελτιστοποίησης της δόσης. Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν ΧΦ-ΧΜΛ, των οποίων η νόσος θεωρήθηκε ανθεκτική σε τουλάχιστον 2 προηγούμενους αναστολείς της κινάσης ή έχουν τη μετάλλαξη T315I. Ως αντοχή στη ΧΦ-ΧΜΛ κατά τη λήψη προηγούμενου αναστολέα της κινάσης ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (έως 3 μήνες), ελάχιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 6 μήνες) ή μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 12 μήνες), ή ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL1 ή νέα κλωνική εξέλιξη. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν > 1% BCR-ABL1IS (μέσω αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο) κατά την ένταξη στη δοκιμή. Οι ασθενείς έλαβαν μία από τις τρεις αρχικές δόσεις: 45 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως, 30 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως ή 15 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς που έλαβαν την αρχική δόση των 45 mg ή 30 mg είχαν υποχρεωτική μείωση της δόσης στα 15 mg άπαξ ημερησίως μετά από την επίτευξη ≤ 1% BCR-ABL1IS. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν μια μοριακή ανταπόκριση βάσει της επίτευξης του ≤ 1% BCR-ABL1IS στους 12 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έφτασαν στο χρονικό σημείο (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) των 12 μηνών με το κύριο καταληκτικό σημείο ανάλυσης δεδομένων. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για την κοόρτη των 45 mg (N = 94) ήταν 77,9 μήνες (95% CI: 72,4, 84,0). Μόνο τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη συνιστώμενη αρχική δόση των 45 mg περιγράφονται παρακάτω. Συνολικά 282 ασθενείς έλαβαν Πονατινίμπη: 94 έλαβαν αρχική δόση 45 mg, 94 έλαβαν αρχική δόση 30 mg και 94 έλαβαν αρχική δόση 15 mg. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης περιγράφονται στον Πίνακα 12 για ασθενείς που έλαβαν αρχική δόση 45 mg.

Πίνακας 12 Δημογραφικά και Νοσολογικά Χαρακτηριστικά για τη δοκιμή OPTIC

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 13. Το κύριο καταληκτικό σημείο επιτεύχθηκε σε ασθενείς που έλαβαν αρχική δόση 45 mg. Συνολικά, το 44% των ασθενών είχαν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL, κατά την ένταξη στη μελέτη, με την πιο συχνή να είναι η T315I (27%). Η ανάλυση υποομάδων ασθενών, βάσει της αρχικής κατάστασης της μετάλλαξης T315I, εμφάνισε παρόμοιες τιμές ≤ 1% BCR-ABL1IS στους 2 μήνες σε ασθενείς με και χωρίς T315I T315I(βλ. Πίνακα 13 παρακάτω). Δεν εντοπίστηκαν μεταλλάξεις κατά την ένταξη στη μελέτη για το 54% των ασθενών που έλαβαν την αρχική δόση των 45 mg. Με διάμεση παρακολούθηση 6,5 ετών στους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, η αναλογία ασθενών που εμφάνισαν μετατροπή της νόσους τους σε είτε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ ήταν 11,7% και 3,2% αντιστοίχως.

Πίνακας 13 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν Πονατινίμπη με αρχική δόση 45 mg στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC

(α) Ως πληθυσμός ITT (N = 93) ορίζονται οι ασθενείς που είχαν μεταγραφήματα b2a2/b3a2 BCR ABL1. (β) Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ποσοστό ≤ 1% BCR-ABL1IS στους 12 μήνες. Ορίζεται ως ποσοστό ≤ 1% BCR ABL προς μεταγραφήματα ABL στη Διεθνή Κλίμακα (IS) [(δηλ., ≤ 1% BCR-ABLIS, οι ασθενείς πρέπει να έχουν το μεταγράφημα b2a2/b3a2 (p210)], σε περιφερικό αίμα που μετρήθηκε από ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης της ανεστραμμένης τρανσκριπτάσης (qRT PCR). (γ) Το 98,3% CI υπολογίζεται με τη χρήση της μεθόδου ακριβούς διωνυμικής κατανομής (Clopper-Pearson). (δ) Από τους 93 ασθενείς, δύο ασθενείς δεν έλαβαν αξιολόγηση μεταλλάξεων στην αρχική επίσκεψη και αποκλείστηκαν από την ανάλυση ανταπόκρισης ανά μετάλλαξη. (ε) Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν MCyR στους 12 μήνες που συνδυάζει δύο πλήρεις (χωρίς ανιχνεύσιμα κύτταρα Ph+) και μερικές (1% έως 35% κύτταρα Ph+ σε τουλάχιστον 20 μεταφάσεις) κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις. (στ) Η ανάλυση βασίζεται στον κυτταρογενετικό πληθυσμό ITT (N = 91), που ορίζεται ως οι ασθενείς που έλαβαν κυτταρογενετική αξιολόγηση κατά την αρχική επίσκεψη με τουλάχιστον 20 εξετασμένες μεταφάσεις. Ένας ασθενής που είχε πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση στην αρχική επίσκεψη αποκλείστηκε από την ανάλυση. (ζ) Από τους 91 ασθενείς, ένας ασθενής δεν έλαβε αξιολόγηση μεταλλάξεων στην αρχική επίσκεψη και αποκλείστηκε από την ανάλυση ανταπόκρισης ανά μετάλλαξη.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλαμβάνουν την πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR) στους 12 μήνες, τη μείζονα μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 και 24 μήνες, την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση στους 3 μήνες, τον χρόνο ανταπόκρισης, τη διάρκεια ανταπόκρισης, τη συντήρηση της ανταπόκρισης, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Η επιπρόσθετη αξιολόγηση περιλάμβανε τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης σε κάθε επίσκεψη ασθενούς, σε διαστήματα 3 μηνών για 36 μήνες, βάσει της επίτευξης ≤ 1% BCR-ABL1IS.

• Στους 12 μήνες, 34% (31/91) και 17% (16/93) των ασθενών πέτυχαν CCyR και MMR, αντιστοίχως. Στους 24 μήνες, 34% (32/93) των ασθενών πέτυχαν MMR. Η διάμεση διάρκεια της MMR δεν είχε επιτευχθεί σε αυτό το χρονικό σημείο.
• Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με ponatinib ήταν 31 μήνες.
• Από τους 45 ασθενείς που έλαβαν μείωση της δόσης από 45 mg σε 15 mg μετά την επίτευξη ≤ 1% BCR-ABL1IS, 25 ασθενείς (55,6%) διατήρησαν την ανταπόκρισή τους στη μειωμένη δόση για τουλάχιστον ένα έτος. Από αυτούς τους 25 ασθενείς, 16 ασθενείς (64%) διατήρησαν την ανταπόκρισή τους στα 15 mg για περισσότερο από 60 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (MR2) δεν επιτεύχθηκε. Οι πιθανότητες συντήρησης της MR2 στους 60 μήνες ήταν 68,8% (95% CI, 53,9, 79,8).
• Τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης (≤ 1% BCR-ABLIS) έως τους 60 μήνες ήταν 64,0% (95% CI, 42,5, 82,0) στους ασθενείς με τη μετάλλαξη T315I και 59,1% (95% CI, 46,3, 71,0) στους ασθενείς χωρίς τη μετάλλαξη T315I.
• Τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης (≤ 1% BCR-ABL1IS) στους 12 μήνες ήταν μικρότερα στους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με ≤ 2 προηγούμενους TKI, σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν λάβει ≥ 3 προηγούμενους TKI (40% έναντι 48%), αντιστοίχως).

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Η πιθανότητα παράτασης του διαστήματος QT με το Πονατινίμπη αξιολογήθηκε σε 39 ασθενείς με λευχαιμία οι οποίοι ελάμβαναν 30 mg, 45 mg ή 60 mg Πονατινίμπη μία φορά ημερησίως. Τρία διαδοχικά ΗΚΓ συλλέχθηκαν στην αρχική επίσκεψη αναφοράς και σε σταθερή κατάσταση για να εκτιμηθεί η επίδραση του ponatinib στο διάστημα QT. Δεν ανιχνεύτηκε καμία κλινικά σημαντική αλλαγή στο μέσο διάστημα QTc (δηλαδή, > 20 ms) μετά τις αρχικές τιμές αναφοράς της μελέτης. Επιπλέον, τα μοντέλα φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής δεν δείχνουν καμία σχέση έκθεσης-αντίδρασης, με εκτιμώμενη μέση αλλαγή του QTcF -6,4 ms (ανώτερο διάστημα εμπιστοσύνης -0,9 ms) σε Cmax για την ομάδα των 60 mg.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων αποποιήθηκε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Πονατινίμπη σε παιδιά από τη γέννηση έως και λιγότερο από 1 έτους με ΧΜΛ και Ph+ ALL. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση της υποβολής αποτελεσμάτων μελετών με το Πονατινίμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έτους έως λιγότερο από 18 ετών με ΧΜΛ και Ph+ ALL (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του ponatinib παρατηρούνται σχεδόν 4 ώρες μετά την χορήγηση από το στόμα. Εντός του εύρους κλινικά σχετικών δόσεων που εκτιμήθηκαν σε ασθενείς (15 mg έως 60 mg), το ponatinib εμφάνισε ανάλογες προς τη δόση αυξήσεις των Cmax και AUC. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές έκθεσης (CV%) Cmax και AUC(0-τ) που επιτεύχθηκαν με ponatinib 45 mg ημερησίως στη σταθερή κατάσταση ήταν 77 ng/ml (50%) και 1296 ng-hr/ml (48%), αντίστοιχα. Ύστερα από ένα γεύμα υψηλών και χαμηλών λιπαρών, οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα (Cmax και AUC) δεν ήταν διαφορετικές συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας. Το Πονατινίμπη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Η συγχορήγηση του Πονατινίμπη με ισχυρό αναστολέα της απέκκρισης γαστρικού οξέος είχε ως αποτέλεσμα μικρή μείωση της τιμής Cmax του ponatinib, χωρίς μείωση της τιμής AUC0-∞.

Κατανομή

Το ponatinib δεσμεύεται εξαιρετικά (> 99%) σε πρωτεΐνες πλάσματος in vitro. Ο λόγος αίματος/πλάσματος του ponatinib είναι 0,96. Το ponatinib δεν εκτοπίζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση ιβουπροφένης, νιφεδιπίνης, προπρανολόλης, σαλικυλικού οξέος ή βαρφαρίνης. Σε ημερήσιες δόσεις των 45 mg, ο γεωμετρικός μέσος (CV%) εμφανής όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 1101 l (94%) γεγονός που υποδεικνύει ότι το ponatinib κατανέμεται εκτεταμένα στην εξωαγγειακή περιοχή. Μελέτες in vitro υπέδειξαν ότι το ponatinib δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αποτελεί ασθενές υπόστρωμα τόσο για την P-gp όσο και για την πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού, BCRP. Το ponatinib δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα ανθρώπινα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων OATP1B1, OATP1B3 και για τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων OCT-1.

Βιομετασχηματισμός

Το ponatinib μεταβολίζεται σε ανενεργό καρβοξυλικό οξύ από εστεράσες ή/και αμιδάσες και μεταβολίζεται από το CYP3A4 σε N-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη που είναι 4 φορές λιγότερο ενεργός από το ponatinib. Το καρβοξυλικό οξύ και ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης αποτελούν το 58% και το 2% των κυκλοφορούντων επιπέδων του ponatinib, αντίστοιχα. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στον ορό, το ponatinib δεν ανέστειλε τα OATP1B1 ή OATP1B3, OCT1 ή OCT2, τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων OAT1 ή OAT3 ή την αντλία εξόδου χολικών αλάτων (BSEP) in vitro. Επομένως, δεν είναι πιθανό να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της αναστολής εξαιτίας του ponatinib των υποστρωμάτων για τους μεταφορείς αυτούς. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι είναι απίθανο να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της αναστολής εξαιτίας του ponatinib του μεταβολισμού των υποστρωμάτων για τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ή CYP2D6. Μια in vitro μελέτη σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα υπέδειξε ότι είναι απίθανο να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της επαγωγής εξαιτίας του ponatinib του μεταβολισμού των υποστρωμάτων για τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A.

Αποβολή

Ύστερα από μονές και πολλαπλές δόσεις 45 mg του Πονατινίμπη, η τελική ημίσεια ζωή αποβολής του ponatinib ήταν 22 ώρες και οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν τυπικά εντός 1 εβδομάδας συνεχούς χορήγησης της δόσης. Με δοσολογία ημερήσιας δόσης, οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα αυξάνονται κατά 1,5 φορά περίπου μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης. Παρόλο που οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα αυξήθηκαν σε επίπεδα σταθερής κατάστασης μέσα από συνεχή χορήγηση της δόσης, μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού προβλέπει περιορισμένη αύξηση της φαινομενικής από στόματος κάθαρσης μέσα στις δύο πρώτες εβδομάδες συνεχούς χορήγησης, γεγονός που δεν θεωρείται κλινικά σχετικό. Το ponatinib αποβάλλεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Ύστερα από μία από του στόματος δόση του επισημασμένου με [14C] ponatinib, περίπου το 87% της ραδιενεργού δόσης ανακτάται στα κόπρανα και περίπου το 5% στα ούρα. Το αναλλοίωτο ponatinib ανέρχεται σε ποσοστό 24% και σε λιγότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα και τα ούρα αντίστοιχα, ενώ το υπόλοιπο της δόσης συνίσταται σε μεταβολίτες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Το Πονατινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Παρόλο που η νεφρική απέκκριση δεν αποτελεί σημαντική οδό αποβολής του ponatinib, δεν έχει προσδιοριστεί η πιθανότητα επίδρασης στη νεφρική απέκκριση της μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Μία εφάπαξ δόση 30 mg ponatinib χορηγήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική διαταραχή, καθώς και σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η τιμή Cmax του ponatinib σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των υγιών εθελοντών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία οι τιμές Cmax και AUC0-∞ του ponatinib ήταν χαμηλότερες και η ημίσεια ζωή αποβολής του ponatinib από το πλάσμα ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αλλά δεν υπήρχε σημαντική διαφορά από κλινικής άποψης συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεδομένα in vitro δεν κατέδειξαν καμία διαφορά στη δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος σε δείγματα πλάσματος υγιών εθελοντών και εθελοντών με ηπατική βλάβη (ήπια, μέτρια και βαριά). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική του ponatinib μεταξύ υγιών εθελοντών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ασθενών με διάφορους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας. Δεν απαιτείται μείωση της δόσης έναρξης του Πονατινίμπη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Συνιστάται προσοχή όταν το Πονατινίμπη χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Το Πονατινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε δόσεις πάνω από 30 mg σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α, Β και C κατά Childs-Pugh).

Εγγενείς παράγοντες που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του ponatinib

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής και του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική του ponatinib. Μια ολοκληρωμένη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που ολοκληρώθηκε για το ponatinib υποδεικνύει ότι η ηλικία μπορεί να είναι παράγοντας πρόβλεψης της μεταβλητότητας της φαινομενικής από στόματος κάθαρσης του ponatinib (CL/F). Το φύλο, η φυλή και το σωματικό βάρος δεν ήταν παράγοντες πρόβλεψης για την επεξήγηση της μεταβλητότητας της φαρμακοκινητικής του ponatinib μεταξύ ασθενών.

Απορρόφηση Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του ponatinib παρατηρούνται σχεδόν 4 ώρες μετά την χορήγηση από το στόμα. Εντός του εύρους κλινικά σχετικών δόσεων που εκτιμήθηκαν σε ασθενείς (15 mg έως 60 mg), το ponatinib εμφάνισε ανάλογες προς τη δόση αυξήσεις…