ALECENSA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01ED03.

Μηχανισμός δράσης

Το alectinib είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός και ισχυρός αναστολέας της ALK και της αναδιατεταγμένης κατά την διαμόλυνση (RET) τυροσινικής κινάσης. Σε προκλινικές μελέτες, η αναστολή της δράσης της ALK τυροσινικής κινάσης οδήγησε στον αποκλεισμό των καθοδικών μονοπατιών σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των διαβιβαστών σημάτων και ενεργοποιητών της μεταγραφής 3 (STAT 3) και κινάσης φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K)/πρωτεινικής κινάσης Β (AKT) και στην επαγωγή θανάτου των καρκινικών κυττάρων (απόπτωση). Το alectinib επέδειξε in vitro και in vivo δράση έναντι των μεταλλαγμένων μορφών του ALK ενζύμου, συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων που ευθύνονται για την αντοχή στο crizotinib. Ο κύριος μεταβολίτης του alectinib (Μ4) έχει δείξει παρόμοια in vitro ισχύ και δράση. Βάσει των προκλινικών δεδομένων, το alectinib δεν αποτελεί υπόστρωμα της P-gp ή της BCRP, οι οποίες είναι και οι δυο μεταφορείς εκροής στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, και επομένως έχουν τη δυνατότητα να διανέμεται εντός και να διατηρείται εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Επικουρική θεραπεία του χειρουργημένου ALK-θετικού ΜΜΚΠ Η αποτελεσματικότητα του Αλεκτινίμπη στην επικουρική θεραπεία ασθενών με ALK-θετικό ΜΜΚΠ μετά από πλήρη εξαίρεση του όγκου επιβεβαιώθηκε σε μια παγκόσμια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης κλινική δοκιμή Φάσης III (BO40336, ALINA). Οι επιλέξιμοι ασθενείς έπρεπε να έχουν ΜΜΚΠ Σταδίου ΙΒ (όγκοι ≥ 4 cm) - Σταδίου IIIA σύμφωνα με το Σύστημα Σταδιοποίησης της Ένωσης για τον Διεθνή Έλεγχο Καρκίνου/Αμερικανική Κοινή Επιτροπή για τον Καρκίνο (UICC/AJCC), 7η Έκδοση, με ALK-θετική νόσο που προσδιορίζεται από τοπικά διενεργούμενη δοκιμή ALK με σήμανση CE ή κεντρικά διενεργούμενη με τη δοκιμασία ανοσοϊστοχημείας (IHC) Ventana ALK (D5F3). Τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής ορίζουν ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής που περιλαμβάνονται στη θεραπευτική ένδειξη και αντικατοπτρίζουν τον πληθυσμό ασθενών με ΜΜΚΠ Σταδίου ΙΒ (όγκοι ≥ 4 cm) - IIIA σύμφωνα με τα κριτήρια σταδιοποίησης της 7ης Έκδοσης UICC/AJCC: Μέγεθος όγκου ≥ 4 cm, ή όγκοι οποιουδήποτε μεγέθους που είτε συνοδεύονται από κατάσταση N1 ή N2, ή όγκοι που είναι διεισδυτικοί στις θωρακικές δομές (εισβάλλουν άμεσα στον βρεγματικό υπεζωκότα, το θωρακικό τοίχωμα, το διάφραγμα, το φρενικό νεύρο, τον μεσοθωρακικό υπεζωκότα, το βρεγματικό περικάρδιο, το μεσοθωράκιο, την καρδιά, τα μεγάλα αγγεία, την τραχεία, το υποτροπιάζον λαρυγγικό νεύρο, τον οισοφάγο, το σπονδυλικό σώμα, την τρόπιδα), ή όγκοι που εμπλέκουν τον κύριο βρόγχο < 2 cm περιφερικά από την τρόπιδα αλλά χωρίς εμπλοκή της τρόπιδας, ή όγκοι που σχετίζονται με ατελεκτασία ή αποφρακτική πνευμονίτιδα ολόκληρου του πνεύμονα, ή όγκοι με ξεχωριστό(α) όζο(ους) στον ίδιο λοβό ή σε διαφορετικό ομόπλευρο λοβό με τον πρωτοπαθή. Η μελέτη δεν περιέλαβε ασθενείς που είχαν κατάσταση N2 με όγκους που εισβάλλουν επίσης στο μεσοθωράκιο, την καρδιά, τα μεγάλα αγγεία, την τραχεία, το υποτροπιάζον λαρυγγικό νεύρο, τον οισοφάγο, το σπονδυλικό σώμα, την τρόπιδα ή με ξεχωριστό(α) όζο(ους) σε διαφορετικό ομόπλευρο λοβό. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν Αλεκτινίμπη ή χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα μετά από εξαίρεση του όγκου. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά φυλή (Ασιατική και μη Ασιατική) και στάδιο της νόσου (IB, II και IIIA). Το Αλεκτινίμπη χορηγήθηκε στη συνιστώμενη από του στόματος δόση των 600 mg δύο φορές ημερησίως για συνολικά 2 χρόνια ή μέχρι την υποτροπή της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα χορηγήθηκε ενδοφλεβίως για 4 κύκλους, με κάθε κύκλο να διαρκεί 21 ημέρες, σύμφωνα με ένα από τα ακόλουθα σχήματα:

• Σισπλατίνη 75 mg/m2 την Ημέρα 1 συν βινορελβίνη 25 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8
• Σισπλατίνη 75 mg/m2 την Ημέρα 1 συν γεμσιταβίνη 1250 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8
• Σισπλατίνη 75 mg/m2 την ημέρα 1 συν πεμετρεξίδη 500 mg/m2 την ημέρα 1 Σε περίπτωση δυσανεξίας σε σχήμα με βάση τη σισπλατίνη, χορηγήθηκε καρβοπλατίνη αντί της σισπλατίνης στους παραπάνω συνδυασμούς σε δόση περιοχής κάτω από την καμπύλη ελεύθερης καρβοπλατίνης πλάσματος έναντι χρόνου (AUC) 5 mg/mL/min ή AUC 6 mg/mL/min. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) όπως αξιολογήθηκε από τον Ερευνητή. Η DFS ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία εμφάνισης οποιουδήποτε από τα ακόλουθα: πρώτη τεκμηριωμένη υποτροπή της νόσου, νέος πρωτοπαθής ΜΜΚΠ ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, οποιοδήποτε συνέβη πρώτο. Τα δευτερεύοντα και διερευνητικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και ο χρόνος έως την υποτροπή του ΚΝΣ ή τον θάνατο (CNS-DFS). Μελετήθηκαν συνολικά 257 ασθενείς: 130 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος Αλεκτινίμπη και 127 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος χημειοθεραπείας. Συνολικά, η διάμεση ηλικία ήταν 56 έτη (εύρος: 26 έως 87) και το 24% ήταν ≥ 65 ετών, το 52% ήταν γυναίκες, το 56% ήταν Ασιάτες, το 60% δεν ήταν ποτέ καπνιστές, το 53% είχε ECOG PS 0, το 10% των ασθενών είχε Στάδιο ΙΒ, το 36% είχε Στάδιο ΙΙ και το 54% είχε νόσο Σταδίου ΙΙΙΑ. Η ALINA έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη DFS για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Αλεκτινίμπη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία στους πληθυσμούς ασθενών Σταδίου II-IIIA και IB (≥ 4 cm)-IIIA (ITT). Τα δεδομένα της OS δεν ήταν ώριμα κατά τη στιγμή ανάλυσης της DFS με 2,3% θανάτων να αναφέρονται συνολικά. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης επιβίωσης ήταν 27,8 μήνες στο σκέλος του Alecenta και 28,4 μήνες στο σκέλος της χημειοθεραπείας.

Table 4 Αποτελέσματα DFS όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή στην ALINA

DFS = Επιβίωση Χωρίς Νόσο, ITT = Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, NE = Μη Εκτιμήσιμο, HR = Λόγος Κινδύνου *Στρωματοποιημένη ανά φυλή στα Στάδια II-IIIA, στρωματοποιημένη ανά φυλή και στάδιο στα Στάδια IB-IIIA.

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της DFS όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή στον πληθυσμό ITT

Θεραπεία του προχωρημένου ALK-θετικού ΜΜΚΠ Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Αλεκτινίμπη μελετήθηκε σε μία παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη φάσης III (BO28984 ALEX) σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Πριν από την τυχαιοποίηση στη μελέτη, ήταν απαραίτητος ο κεντρικός έλεγχος για τη θετικής έκφρασης της ALK πρωτεΐνης με ανοσοϊστοχημεία Ventana anti ALK (D5F3) των δειγμάτων ιστού από όλους τους ασθενείς. Συνολικά 303 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη φάσης III, 151 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του crizotinib και 152 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του Αλεκτινίμπη, λαμβάνοντας Αλεκτινίμπη από του στόματος, τη συνιστώμενη δόση των 600 mg δυο φορές ημερησίως. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά τη Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG PS) (0/1 έναντι 2), η φυλή (ασιατική έναντι μη ασιατικής) και οι μεταστάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) κατά την αρχική εκτίμηση (ναι έναντι όχι) ήταν οι παράγοντες διαστρωμάτωσης κατά την τυχαιοποίηση. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν να καταδειχθεί η ανωτερότητα του Αλεκτινίμπη έναντι του crizotinib βάσει της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) έκδοση 1.1. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση και τα χαρακτηριστικά της νόσου για το σκέλος του Αλεκτινίμπη ήταν μέση ηλικία ασθενών τα 58 έτη (54 έτη για το crizotinib), 55% των ασθενών ήταν γυναίκες (58% για το crizotinib), 55% μη Ασιάτες (54% για το crizotinib), 61% χωρίς ιστορικό καπνίσματος (65% για crizotinib), 93% με ECOG PS 0 ή 1 (93% για crizotinib), 97% είχαν νόσο Σταδίου IV (96% για crizotinib), 90% ιστολογία αδενοκαρκινώματος (94% για crizotinib), 40% μεταστάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος κατά την αρχική εκτίμηση (38% για το crizotinib) και 17% είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη ακτινοθεραπεία του ΚΝΣ (14% για το crizotinib). Η μελέτη ικανοποίησε το πρωτεύον καταληκτικό της σημείο κατά την πρωταρχική ανάλυση παρουσιάζοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση στο εκτιμώμενο από τον ερευνητή PFS. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 5 και η καμπύλη Kaplan-Meier για το PFS κατά την εκτίμηση του ερευνητή παρουσιάζεται στην Εικόνα 2.

Πίνακας 5 Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας από τη μελέτη BO28984 (ALEX)

• Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία μέρος της ιεραρχικής δοκιμασίας ** Ανταγωνιστική ανάλυση κινδύνου εξέλιξης στο ΚΝΣ, συστηματική εξέλιξη και θάνατος ως ανταγωνιστικά γεγονότα *** 2 ασθενείς στο σκέλος του crizotinib και 6 ασθενείς στο σκέλος του alectinib είχαν CR CI = διάστημα εμπιστοσύνης. ΚΝΣ = κεντρικό νευρικό σύστημα. CR = πλήρης ανταπόκριση. DOR = διάρκεια ανταπόκρισης. HR = λόγος κινδύνου. IRC = Ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης. INV = ερευνητής. NE = μη εκτιμήσιμο. ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης. PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου Το όφελος για την PFS ήταν συνεπές τόσο για τους ασθενείς με μεταστάσεις του ΚΝΣ κατά την αρχική εκτίμηση [αναλογία κινδύνου, hazard ratio (HR) = 0,40, 95% διάστημα εμπιστοσύνης, confidence interval (CI): 0,25-0,64, διάμεσος PFS για Αλεκτινίμπη = μη εκτιμήσιμη, not estimable (NE), 95% CI: 9,2-NE, διάμεση PFS για crizotinib = 7,4 μήνες, 95% CI: 6,6-9,6) και χωρίς μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την αρχική εκτίμηση (HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,80, διάμεση PFS για Αλεκτινίμπη = NE, 95% CI: NE, NE, διάμεση PFS για το crizotinib = 14,8 μήνες, 95% CI:10,8-20,3), υπογραμμίζοντας το όφελος του Αλεκτινίμπη έναντι του crizotinib και στις δύο υποομάδες.

Εικόνα 2 Διάγραμμα Kaplan Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή (IΝV) στη μελέτη BO28984 (ALEX)

Ασθενείς που προηγουμένως έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με crizotinib Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Αλεκτινίμπη σε ALK-θετικούς με ΜΜΚΠ ασθενείς που προηγουμένως έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με crizotinib μελετήθηκε σε δυο κλινικές μελέτες Φάσης Ι/ΙΙ (NP28673 και NP28761).

NP28673 Η μελέτη NP28673 ήταν μία ενός σκέλους Φάσης Ι/ΙΙ, πολυκεντρική μελέτη που διεξάχθηκε σε ALK-θετικούς ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, οι οποίοι είχαν εμφανίσει προηγουμένως εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με crizotinib. Εκτός από crizotinib, οι ασθενείς μπορεί να είχαν λάβει και προηγούμενη αγωγή με χημειοθεραπεία. Συνολικά 138 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στο φάσης ΙΙ σκέλος της μελέτης και έλαβαν Αλεκτινίμπη από του στόματος, στη συνιστώμενη δόση 600 mg δυο φορές ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του Αλεκτινίμπη βάσει του Ποσοστού Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με την εκτίμηση της κεντρικής Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRC) χρησιμοποιώντας τα RECIST έκδοση 1.1 στο συνολικό πληθυσμό (με και χωρίς προηγούμενη έκθεση σε κυτταροτοξικές χημειοθεραπείες). Το συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν να αξιολογηθεί το ORR σύμφωνα με την κεντρική αξιολόγηση της IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1 σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε κυτταροτοξικές χημειοθεραπείες. Μικρότερο όριο εμπιστοσύνης για το εκτιμώμενο ORR πάνω από το προκαθορισμένο όριο του 35% θα μπορούσε να επιτύχει στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών ήταν συνεπή με αυτά του ALK-θετικού πληθυσμού με ΜΜΚΠ. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης ήταν 67% Καυκάσιοι, 26% Ασιάτες, 56% γυναίκες, και η διάμεση ηλικία ήταν τα 52 έτη. Η πλειονότητα των ασθενών δεν είχε ιστορικό καπνίσματος (70%). Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0 ή 1 στο 90,6% των ασθενών και 2 στο 9,4% των ασθενών. Κατά την ένταξη στη μελέτη, το 99% των ασθενών είχε νόσο σταδίου IV, το 61% είχε εγκεφαλικές μεταστάσεις και στο 96% των ασθενών οι όγκοι ταξινομήθηκαν ως αδενοκαρκινώματα. Μεταξύ των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, το 20% των ασθενών είχε προηγουμένως παρουσιάσει εξέλιξη της νόμου υπό θεραπεία με crizotinib μόνο, και το 80% είχε εμφανίσει εξέλιξη νόσου υπό θεραπεία με crizotinib και τουλάχιστον μια αγωγή χημειοθεραπείας.

Μελέτη NP28761 Η μελέτη NP28761 ήταν μία πολυκεντρική μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ ενός σκέλους που διεξήχθη σε ALK-θετικούς ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, οι οποίοι είχαν προηγουμένως εμφανίσει εξέλιξη νόσου υπό θεραπεία με crizotinib. Εκτός από το crizotinib, οι ασθενείς μπορεί να είχαν λάβει και προηγούμενη αγωγή με χημειοθεραπεία. Συνολικά, 87 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στο Φάσης ΙΙ σκέλος της μελέτης και έλαβαν Αλεκτινίμπη από του στόματος, στη συνιστώμενη δόση των 600 mg δυο φορές ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του Αλεκτινίμπη κατά ORR σύμφωνα με την εκτίμηση της κεντρικής IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1. Μικρότερο όριο εμπιστοσύνης για το εκτιμώμενο ORR πάνω από το προκαθορισμένο όριο του 35% θα μπορούσε να επιτύχει στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών ήταν συμβατά με αυτά του ΜΜΚΠ ALK-θετικού πληθυσμού. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης ήταν 84% Καυκάσιοι, 8% Ασιάτες, 55% γυναίκες. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 54 έτη. Η πλειονότητα των ασθενών δεν είχε ιστορικό καπνίσματος (62%). Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0 ή 1 στο 89,7% των ασθενών και 2 στο 10,3% των ασθενών. Κατά την ένταξη στη μελέτη, το 99% των ασθενών είχε νόσο σταδίου IV, το 60% είχε εγκεφαλικές μεταστάσεις και στο 94% των ασθενών οι όγκοι ταξινομήθηκαν ως αδενοκαρκινώματα. Μεταξύ των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, το 26% των ασθενών είχε εμφανίσει προηγουμένως εξέλιξη νόσου υπό θεραπεία μόνο με crizotinib, και το 74% είχε εμφανίσει εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με crizotinib και υπό τουλάχιστον μια αγωγή χημειοθεραπείας. Τα κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις μελέτες NP28673 και NP28761 συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Η περίληψη της συγκεντρωτικής ανάλυσης των καταληκτικών σημείων στο ΚΝΣ παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τις μελέτες NP28673 και NP28761

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DOR = διάρκεια ανταπόκρισης, IRC = ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης, NE = μη αξιολογήσιμος, ORR = Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης, PFS= Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση, RE = αξιολογήσιμη ανταπόκριση a 16 ασθενείς δεν είχαν μετρήσιμη νόσο στην αρχική εκτίμηση σύμφωνα με την IRC και δεν συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό με αξιολογήσιμη ανταπόκριση κατά IRC. b 20 ασθενείς δεν είχαν μετρήσιμη νόσο στην αρχική εκτίμηση σύμφωνα με την IRC και δεν συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό με αξιολογήσιμη ανταπόκριση κατά IRC Τα αποτελέσματα ORR για τις μελέτες NP28673 και NP28761 ήταν συνεπή σε όλες τις υποομάδες των ασθενών, ανάλογα με τα βασικά χαρακτηριστικά κατά την ένταξή τους στη μελέτη, όπως η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, η μετάσταση στο ΚΝΣ και η προηγούμενη λήψη χημειοθεραπείας, ιδίως εάν ληφθεί υπόψη ο μικρός αριθμός των ασθενών σε ορισμένες υποομάδες.

Πίνακας 7 Περίληψη της συγκεντρωτικής ανάλυσης των καταληκτικών σημείων αναφορικά με το ΚΝΣ από τις μελέτες NP28673 και NP28761

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DOR= διάρκεια ανταπόκρισης, IRC = ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών του Αλεκτινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τον καρκίνο του πνεύμονα (μικροκυτταρικό και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα) (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του alectinib και του κύριου ενεργού μεταβολίτη του (M4) έχουν χαρακτηριστεί σε ALK-θετικούς ασθενείς με ΜΜΚΠ και υγιή άτομα. Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, ο γεωμετρικός μέσος (συντελεστής μεταβλητότητας%) σε σταθερή κατάσταση Cmax, Cmin και AUC0-12hr για το alectinib ήταν περίπου 665 ng/mL (44,3%), 572 ng/mL (47,8%) και 7430 ngh/mL (45,7%), αντίστοιχα. Ο γεωμετρικός μέσος σταθερής κατάστασης Cmax, Cmin και AUC0-12hr για το M4 ήταν περίπου 246 ng/mL (45,4%), 222 ng/mL (46,6%) και 2810 ngh/mL (45,9%), αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Μετά από την από του στόματος χορήγηση 600 mg δύο φορές ημερησίως σε συνθήκες σίτισης σε ALK-θετικούς ασθενείς με ΜΜΚΠ, το alectinib απορροφήθηκε επιτυγχάνοντας Tmax μετά από περίπου 4 έως 6 ώρες. Η σταθερή κατάσταση του alectinib επιτυγχάνεται σε διάστημα 7 ημερών με συνεχή δοσολογία 600 mg δύο φορές ημερησίως. Ο λόγος συσσώρευσης για δοσολογικό σχήμα 600 mg 2 φορές ημερησίως ήταν κατά προσέγγιση 6-πλάσιος. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποστηρίζει αναλογικότητα ως προς τη δόση για το alectinib σε όλο το εύρος δόσης των 300 έως 900 mg σε συνθήκες σίτισης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των καψακίων alectinib ήταν 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%) σε συνθήκες σίτισης σε υγιή άτομα. Μετά από την εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 600 mg με ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλής θερμιδικής αξίας γεύμα, η έκθεση σε alectinib και Μ4 αυξήθηκε κατά περίπου 3 φορές σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Το alectinib και ο κύριος μεταβολίτης του M4 δεσμεύονται ισχυρά στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (>99%), ανεξαρτήτως της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας. Ο μέσος in vitro λόγος συγκέντρωσης ανθρώπινου αίματος-προς-πλάσμα του alectinib και του M4 είναι 2.64 και 2.50, αντίστοιχα, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) του alectinib μετά από ενδοφλέβια (IV) χορήγηση ήταν 475 L, γεγονός που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Βάσει in vitro δεδομένων, το alectinib δεν είναι υπόστρωμα της P-gp. Το alectinib και το M4 δεν είναι υποστρώματα της BCRP ή του οργανικού πολυπεπτιδίου μεταφοράς ανιόντων (ΟΑΤΡ) 1B1/B3.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες μεταβολισμού in vitro έδειξαν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο CYP ισοένζυμο που διαμεσολαβεί στο μεταβολισμό του alectinib και του κύριου ενεργού μεταβολίτη του M4, και εκτιμάται ότι συμβάλλει κατά 40-50% στον μεταβολισμό του alectinib. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους έδειξαν ότι το alectinib και το M4 ήταν οι κύριες ομάδες που κυκλοφορούσαν στο πλάσμα, με το 76% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Ο γεωμετρικός μέσος λόγος μεταβολίτη/μητρικής ουσίας σε σταθερή κατάσταση είναι 0,399. Ο μεταβολίτης Μ1b εντοπίστηκε ως ήσσων μεταβολίτης από in vitro και σε ανθρώπινο πλάσμα σε υγιή άτομα. Ο σχηματισμός του μεταβολίτη M1b και του ήσσονος ισομερούς Μ1a είναι πιθανό να καταλύεται από συνδυασμό CYP ισοενζύμων (συμπεριλαμβανομένων ισοενζύμων εκτός του CYP3A) και ενζύμων αλδεΰδης δεϋδρογενάσης (ALDH). In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι ούτε το alectinib ούτε ο μείζων ενεργός μεταβολίτης (M4) αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ή CYP2D6 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Το alectinib δεν ανέστειλε τα OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ή OCT2 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις in vitro.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 14C-επισημασμένου alectinib σε υγιή άτομα, η πλειονότητα της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (μέση ανάκτηση 97,8%) με ελάχιστη αποβολή στα ούρα (μέση ανάκτηση 0,46%). Στα κόπρανα, το 84% και 5,8% της δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητο alectinib ή M4, αντίστοιχα. Βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η φαινομενική κάθαρση (CL/F) του alectinib ήταν 81,9 L/ώρα. Ο γεωμετρικός μέσος του χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής εκτιμάται ότι ήταν για το alectinib 32,5 ώρες. Οι αντίστοιχες τιμές για το M4 ήταν 217 L/ώρα και 30,7 ώρες, αντίστοιχα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Νεφρική δυσλειτουργία Αμελητέες ποσότητες του alectinib και του δραστικού μεταβολίτη M4 απεκκρίνονται αμετάβλητες στα ούρα (< 0,2% της δόσης). Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η έκθεση στο alectinib και στο M4 ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική του alectinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Καθώς η αποβολή του alectinib γίνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού στο ήπαρ, η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του alectinib και/ή του κύριου μεταβολίτη του M4 στο πλάσμα. Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η έκθεση στο alectinib και στο M4 ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά την εφάπαξ χορήγηση από του στόματος δόσης 300 mg alectinib σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C), η Cmax της alectinib ήταν ίδια και η AUCinf ήταν 2,2 φορές αυξημένες σε σύγκριση με τις ίδιες παραμέτρους στα αντίστοιχα υγιή άτομα. Τα M4 Cmax και AUCinf ήταν 39% και 34% χαμηλότερα αντίστοιχα, με αποτέλεσμα η συνδυασμένη έκθεση του alectinib και του M4 (AUCinf) ήταν 1,8 φορές αυξημένη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα. Η μελέτη της ηπατικής δυσλειτουργίας συμπεριλάμβανε επίσης μια ομάδα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β) και σε αυτήν την ομάδα παρατηρήθηκε μέτρια αυξημένη έκθεση σε alectinib σε σύγκριση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα. Ωστόσο, τα άτομα της ομάδας Child Pugh B δεν υπέφεραν από μη φυσιολογική χολερυθρίνη, λευκωματίνη ή χρόνο προθρομβίνης, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να μην είναι πλήρως αντιπροσωπευτικοί ασθενείς μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας με μειωμένη μεταβολική ικανότητα.

Επιδράσεις ηλικίας, σωματικού βάρους, φυλής και φύλου Η ηλικία, το σωματικό βάρος, η φυλή και το φύλο δεν είχαν καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση του alectinib και του M4.Το εύρος του σωματικού βάρους των ασθενών που εντάχθηκαν στις κλινικές μελέτες είναι 36,9-123 κιλά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ακραίο σωματικό βάρος (>130 κιλά) (βλ. Δοσολογία).