AXITINIB TEVA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EK01

Μηχανισμός δράσης

Η αξιτινίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης των υποδοχέων των αγγειακών ενδοθηλιακών αυξητικών παραγόντων VEGFR-1, VEGFR-2 και VEGFR-3. Αυτοί οι υποδοχείς εμπλέκονται στην παθολογική αγγειογένεση, στην αύξηση του όγκου και στη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Έχει δειχθεί ότι η αξιτινίμπη αναστέλλει ισχυρά τον μεσολαβούμενο από το VEGF πολλαπλασιασμό και επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η αξιτινίμπη ανέστειλε τη φωσφορυλίωση του VEGFR-2 στην αγγείωση των ξενοµοσχευµατικών όγκων που εξέφραζε το στόχο in vivo και προκάλεσε καθυστέρηση της αύξησης του όγκου, υποστροφή του όγκου και αναστολή της εμφάνισης μεταστάσεων σε πολλά πειραματικά μοντέλα καρκίνου.

Επίδραση στο διάστημα QTc

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά διασταυρούμενη μελέτη, χορηγήθηκε σε 35 υγιή άτομα εφάπαξ από στόματος δόση αξιτινίμπης (5 mg) μόνη ή σε συνδυασμό με 400 mg κετοκοναζόλης για 7 ημέρες. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι όταν η έκθεση της αξιτινίμπης στο πλάσμα ήταν έως και δύο-φορές μεγαλύτερη από τα θεραπευτικά επίπεδα που αναμενόταν μετά από δόση 5 mg, δεν προκλήθηκε κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αξιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3. Ασθενείς (Ν = 723) με προχωρημένο RCC που παρουσίασαν πρόοδο της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη συστηματική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των σχημάτων που περιείχαν σουνιτινίμπη, μπεβασιζουμάμπη, τεμσιρόλιμους ή κυτοκίνη, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) να λάβουν αξιτινίμπη (N = 361) ή σοραφενίμπη (N = 362). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS), αξιολογήθηκε μέσω τυφλοποιημένου, ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και την ολική επιβίωση (OS).

Από τους ασθενείς που εισήχθησαν σε αυτήν τη μελέτη, 389 ασθενείς (53,8%) είχαν λάβει μία προηγούμενη θεραπεία με σουνιτινίμπη, 251 ασθενείς (34,7%) είχαν λάβει μία προηγούμενη θεραπεία με κυτοκίνες (ιντερλευκίνη-2 ή ιντερφερόνη-α), 59 ασθενείς (8,2%) είχαν λάβει μία προηγούμενη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και 24 ασθενείς (3,3%) είχαν λάβει μία προηγούμενη θεραπεία με τεμσιρόλιμους. Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της νόσου ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων που έλαβαν αξιτινίμπη και σοραφενίμπη ως προς την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), τη γεωγραφική περιοχή και την προηγούμενη θεραπεία.

Στο συνολικό πληθυσμό των ασθενών και τις δύο κύριες υποομάδες (προηγούμενης θεραπείας με σουνιτινίμπη και προηγούμενης θεραπείας με κυτοκίνες) παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα για την αξιτινίμπη έναντι του σοραφενίμπη για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της PFS (βλ. Πίνακα 2 και Σχήματα 1, 2 και 3). Το μέγεθος του αποτελέσματος στη διάμεση PFS ήταν διαφορετικό για τις υποομάδες με βάση την προηγούμενη θεραπεία. Δύο από τις υποομάδες ήταν πολύ μικρές για να δώσουν αξιόπιστα αποτελέσματα (προηγούμενης θεραπείας με τεμσιρόλιμους ή μπεβασιζουμάμπη). Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των σκελών ως προς την OS στο συνολικό πληθυσμό ή στις υποομάδες με προηγούμενη θεραπεία.

Πίνακας 2. Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα

CI = Διάστημα εμπιστοσύνης, HR = Σχετικός κίνδυνος (αξιτινίμπη/σοραφενίμπη), ITT: Πρόθεση για θεραπεία, NE: δε μπορεί να εκτιμηθεί, NS: μη στατιστικά σημαντικό, ORR: Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS: Ολική επιβίωση, PFS: Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση. α Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την υποτροπή της νόσου ή το θάνατο ανεξαρτήτως αιτιολογίας, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Ημερομηνία αποκοπής: 03 Ιουνίου 2011. β Κατόπιν αξιολόγησης με ανεξάρτητο ακτινολογικό έλεγχο βάσει των Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης επί Συμπαγών Όγκων (RECIST). γ Μονόπλευρη τιμή-p από δοκιμασία log-rank της θεραπείας στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση ικανότητας κατά ECOG και την προηγούμενη θεραπεία. δ Ημερομηνία αποκοπής: 01 Νοεμβρίου 2011. ε Ημερομηνία αποκοπής: 31 Αυγούστου 2010. στ Για το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) χρησιμοποιείται ο λόγος κινδύνου. Ένας λόγος κινδύνου > 1 έδειξε μεγαλύτερη πιθανότητα ανταπόκρισης στο σκέλος θεραπείας με αξιτινίμπη, ενώ ένας λόγος κινδύνου < 1 έδειξε μεγαλύτερη πιθανότητα ανταπόκρισης στο σκέλος θεραπείας με σοραφενίμπη. ζ Μονόπλευρη τιμή-p από δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel της θεραπείας στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση ικανότητας κατά ECOG και την προηγούμενη θεραπεία. η Μονόπλευρή τιμή-p από δοκιμασία log-rank της θεραπείας στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση ικανότητας κατά ECOG. θ Μονόπλευρη τιμή-p από δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel της θεραπείας στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση ικανότητας κατά ECOG.

Σχήμα 1. Καμπύλη ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης κατά Kaplan-Meier βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για το συνολικό πληθυσμό

Axitinib (N=361) Διάμεσο 6,8 μήνες Sorafenib (N=362) Διάμεσο 4,7 μήνες Σχετικός Κίνδυνος = 0,67 95% CI [0,56, 0,81] Τιμή p < 0,0001

Σχήμα 2. Καμπύλη ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης κατά Kaplan-Meier βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για την υποομάδα προηγούμενης θεραπείας με σουνιτινίμπη

Axitinib (N=194) Διάμεσο 4,8 μήνες Sorafenib (N=195) Διάμεσο 3,4 μήνες Σχετικός Κίνδυνος = 0,74 95% CI [0,58, 0,94] Τιμή p = 0,0063

Σχήμα 3. Καμπύλη ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης κατά Kaplan-Meier βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για την υποομάδα προηγούμενης θεραπείας με κυτοκίνες

Axitinib (N=126) Διάμεσο 12,0 μήνες Sorafenib (N=125) Διάμεσο 6,6 μήνες Σχετικός Κίνδυνος = 0,52 95% CI [0,38, 0,72] Τιμή p < 0,0001

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την αξιτινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του νεφροκυτταρικού καρκινώματος και της νεφρικής πυέλου (εξαιρώντας το νεφροβλάστωμα, τη νεφροβλαστωμάτωση, το διαυγοκυταρρικό σάρκωμα, το μεσοβλαστικό νέφρωμα, το νεφρικό μυελικό καρκίνωμα και το ραβδοειδή όγκο του νεφρού) (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Μετά την από στόματος χορήγηση των δισκίων αξιτινίμπης, η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 58% σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αξιτινίμπης στο πλάσμα κυμαίνεται από 2,5 έως 6,1 ώρες. Η χορήγηση αξιτινίμπης σε δόση των 5 mg δύο φορές την ημέρα προκάλεσε μικρότερη από διπλάσια συσσώρευση σε σύγκριση με τη χορήγηση εφάπαξ δόσης. Βάσει του σύντομου χρόνου ημίσειας ζωής της αξιτινίμπης αναμένεται να επιτευχθεί σταθερή κατάσταση εντός 2 έως 3 ημερών από την αρχική δόση.

Απορρόφηση και κατανομή

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις αξιτινίμπης στο πλάσμα επιτυγχάνονται γενικώς μέσα σε 4 ώρες από την από στόματος χορήγηση αξιτινίμπης, ενώ ο διάμεσος Τmax κυμαίνεται από 2,5 έως 4,1 ώρες. Η χορήγηση αξιτινίμπης με ένα γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά οδήγησε σε 10% χαμηλότερη έκθεση σε σύγκριση με την ολονύκτια νηστεία. Ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και υψηλής θερμοκρασίας αξία οδήγησε σε 19% υψηλότερη έκθεση σε σύγκριση με την ολονύκτια νηστεία. Η αξιτινίμπη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. Δοσολογία).

Η μέση Cmax και AUC αυξήθηκαν αναλογικά στο δοσολογικό εύρος μεταξύ 5 και 10 mg αξιτινίμπης. Η in vitro δέσμευση της αξιτινίμπης στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος είναι > 99% με επιλεκτική δέσμευση στη λευκωματίνη και μέτρια δέσμευση στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Στη δόση των 5 mg δύο φορές την ημέρα σε κατάσταση σίτισης, η γεωμετρική μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και η 24ωρη AUC ήταν 27,8 ng/mL και 265 ng.h/mL, αντίστοιχα, σε ασθενείς με προχωρημένο RCC. Η γεωμετρική μέση κάθαρση από του στόματος και ο γεωμετρικός μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής ήταν 38 λίτρα/ώρα και 160 λίτρα, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η αξιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ από το CYP3A4/5 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP1A2, CYP2C19 και UGT1A1.

Μετά από χορήγηση ραδιενεργού δόσης αξιτινίμπης 5 mg από το στόμα, 30-60% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και 23% στα ούρα. Η αμετάβλητο αξιτινίμπη, που αντιστοιχούσε στο 12% της δόσης, ήταν το κύριο συστατικό που ταυτοποιήθηκε στα κόπρανα. Στα ούρα δεν ανιχνεύτηκε αμετάβλητη αξιτινίμπη, ενώ το καρβοξυλικό οξύ και οι σουλφοξειδικοί μεταβολίτες αντιστοιχούσαν στο μεγαλύτερο ποσοστό ραδιενέργειας στα ούρα. Στο πλάσμα, ο Ν-γλυκουρονιδικός μεταβολίτης ήταν το κύριο ραδιενεργό συστατικό (50% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας) και την αμετάβλητη αξιτινίμπη και ο σουλφοξειδικός μεταβολίτης αντιστοιχούσαν στο 20% περίπου της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας το καθένα.

Οι σουλφοξειδικοί και Ν-γλυκουρονιδικοί μεταβολίτες παρουσιάζουν περίπου 400 και 8000 φορές μικρότερη in vitro ισχύ, αντίστοιχα, έναντι του VEGFR-2 σε σύγκριση με την αξιτινίμπη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι, φύλο και φυλή Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμών σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο (συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου RCC) και υγιείς εθελοντές δείχνουν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου, του βάρους σώματος, της φυλής, της νεφρικής λειτουργίας, του γονότυπου του UGT1A1 ή του γονότυπου του CYP2C19.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η αξιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας < 18 ετών.

Ηπατική δυσλειτουργία In vitro και in vivo δεδομένα δείχνουν ότι η αξιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ. Σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η συστηματική έκθεση μετά από εφάπαξ δόση αξιτινίμπης ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) και υψηλότερη (περίπου διπλάσια) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh). Η αξιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) και δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται στον πληθυσμό αυτό (βλ. Δοσολογία για συστάσεις προσαρμογής της δόσης).

Νεφρική δυσλειτουργία Στα ούρα δεν ανιχνεύτηκε αμετάβλητη αξιτινίμπη. Η αξιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 1,5 φορές πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια (ULN) ή εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/λεπτό. Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμών έδειξαν ότι η κάθαρση της αξιτινίμπης δεν μεταβλήθηκε σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία και έτσι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της αξιτινίμπης.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EK01 ### Μηχανισμός δράσης Η αξιτινίμπη είναι ένας **ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης των υποδοχέων των αγγειακών…