COLCHICINE/FARMASYN

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Παρασκευάσματα κατά της ουρικής αρθρίτιδας - Παρασκευάσματα με καμία επίδραση στον μεταβολισμό του ουρικού οξέος, κωδικός ΑΤC: Μ04ΑC01 Η κολχικίνη χρησιμοποιείται για να ανακουφίσει οξείες προσβολές ουρικής αρθρίτιδας και για την προφύλαξη οξειών προσβολών. Η κολχικίνη ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της χρόνιας ουρικής αρθρίτιδας και του οικογενούς μεσογειακού πυρετού.

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της κολχικίνης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Η κολχικίνη παράγει πιθανώς μια άμεση απόκριση σε προσβολές ουρικής αρθρίτιδας λόγω μείωσης στη φλεγμονώδη αντίδραση που προκαλείται από κρυστάλλους ουρικού οξέος. Η επίδραση αυτή συμβαίνει λόγω διαφορετικών ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της κινητικότητας των λευκοκυττάρων. Η κολχικίνη αναστέλλει τη φαγοκυττάρωση των μικροκρυστάλλων ουρικού οξέος, μειώνοντας έτσι την παραγωγή του γαλακτικού οξέος και διατηρώντας ένα κανονικό τοπικό pΗ. Η οξύτητα ενισχύει την καθίζηση των κρυστάλλων ουρικού οξέος, η οποία είναι η αιτία των προσβολών της ουρικής αρθρίτιδας. Η κολχικίνη δεν έχει αναλγητική δράση και καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ή την κάθαρση του ουρικού οξέος. Δείχνει επίσης αντιμιτωτική δραστηριότητα (αναστολή ή πρόληψη της κυτταρικής διαίρεσης στη μετάφαση και την ανάφαση). Η κολχικίνη παρουσιάζει άλλες φαρμακολογικές δραστηριότητες σε ζώα, όπου εξασθενεί τη νευρομυϊκή λειτουργία, ενισχύει τη δραστηριότητα του γαστρεντερικού με νευρογενή διέγερση, αυξάνει την ευαισθησία σε κεντρικά κατασταλτικά, βελτιώνει την απόκριση σε συμπαθομιμητικά, καταστέλλει το αναπνευστικό κέντρο, προκαλεί αγγειοσυστολή, προκαλεί υπέρταση από το κέντρο αγγειοκινητικής διέγερσης και μειώνει τη θερμοκρασία του σώματος.

Η πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη AGREE (Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation), αξιολόγησε το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στα ακόλουθα θεραπευτικά σχήματα με κολχικίνη:

• Ομάδα 1: Υψηλή δόση κολχικίνης (1,2 mg ακολουθούμενη από 0,6 mg/ώρα για 6 ώρες [συνολική δόση: 4,8 mg])
• Ομάδα 2: Χαμηλή δόση κολχικίνης (1,2 mg ακολουθούμενη από 0,6 mg/ώρα για 1 ώρα [1,8 mg])
• Ομάδα 3: Εικονικό φάρμακο Ένα σύνολο 184 ασθενών συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση με πρόθεση για θεραπεία. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, ορίζοντας ως ασθενή που ανταποκρίθηκε αυτόν που παρουσίασε μείωση > 50% στην αντίληψη του πόνου μέσα σε 24 ώρες από την πρώτη δόση του φαρμάκου χωρίς φάρμακα διάσωσης. Οι 28 από τους 74 ασθενείς στην ομάδα χαμηλής δόσης (37,8%), οι 17 από τους 52 ασθενείς στην ομάδα υψηλής δόσης (32,7%) και οι 9 από τους 58 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (15,5%) ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία (p=0,005 και p=0,034, αντίστοιχα, έναντι του εικονικού φαρμάκου). Κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ωρών της θεραπείας, 23 ασθενείς (31,1%) στην ομάδα χαμηλής δόσης (p=0,027 έναντι εικονικού φαρμάκου), 18 ασθενείς (34,6%) στην ομάδα υψηλής δόσης (p=0,103 έναντι εικονικού φαρμάκου) και 29 (ασθενείς 50%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου χρειάστηκαν φάρμακα διάσωσης. Η ομάδα χαμηλής δόσης έδειξε παρόμοιο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με λόγο πιθανοτήτων (OR) 1,5 (διάστημα εμπιστοσύνης 95% [95% CI] 0,7-3,2). Υψηλή δόση κολχικίνης συσχετίστηκε σημαντικά με διάρροια, έμετο και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με τη χρήση χαμηλής δόσης κολχικίνης ή με το εικονικό φάρμακο. Σαράντα ασθενείς στην ομάδα της υψηλής δόσης (76,9%) παρουσίασαν διάρροια (OR: 21,3, 95% CI 7,9 - 56,9), δέκα (19,2%) παρουσίασαν σοβαρή διάρροια και επιπλέον εννέα (17,3%) έμετο. Στην ομάδα χαμηλής δόσης, 23% των ασθενών παρουσίασαν διάρροια (OR: 1,9, 95% CI 0,8 - 4,8) και κανείς είτε σοβαρή διάρροια ή έμετο. Χαμηλές δόσεις κολχικίνης έδωσαν παρόμοιες μέγιστες τιμές συγκέντρωσης στο πλάσμα και αποτελεσματικότητας με αυτές των υψηλών δόσεων για τη θεραπεία των οξειών προσβολών της ουρικής αρθρίτιδας, με ένα παρόμοιο προφίλ ασφάλειας με το εικονικό φάρμακο.

Φαρμακοκινητικές

Η κολχικίνη απορροφάται από το στόμα με μία κατά προσέγγιση βιοδιαθεσιμότητα της τάξης του 45%. Περίπου το 39% συνδέεται με την αλβουμίνη, χωρίς άμεση σχέση με τη συγκέντρωση. Προσδένεται σε όλους τους ιστούς, κυρίως τον εντερικό βλεννογόνο, το ήπαρ, τους νεφρούς και τον σπλήνα, αλλά όχι στο μυοκάρδιο, στους σκελετικούς μυς ή στους πνεύμονες. Έχει αναφερθεί ότι η κολχικίνη διαπερνά τον πλακούντα, με τα επίπεδα στο πλάσμα του εμβρύου να είναι περίπου 15% σε σχέση με τα επίπεδα που ανιχνεύονται στη μητέρα. Η συγκέντρωση στο ανθρώπινο μητρικό γάλα είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε στο πλάσμα της μητέρας. Ο μέσος όγκος κατανομής κυμαίνεται από 2 έως 8 l/kg. Κολχικίνη βιομετατρέπεται εν μέρει στο ήπαρ με απομεθυλίωση σε δύο κύριους μεταβολίτες, στη 2-Ο-δεμεθυλοκολχικίνη και 3-Ο-δεμεθυλοκολχικίνη, και έναν ελάσσονα μεταβολίτη, τη 10-Ο-δεμεθυλοκολχικίνη. Το CYP3A4 εμπλέκεται στη βιομετατροπή της κολχικίνης. Τα επίπεδα των δυο κύριων μεταβολιτών στο πλάσμα είναι λιγότερο από το 5% αυτών της κολχικίνης. Η φαρμακολογική δραστηριότητα αυτών των μεταβολιτών είναι άγνωστη. Η κολχικίνη και οι μεταβολίτες της υπεισέρχονται στην εντεροηπατική κυκλοφορία. Η κάθαρση μειώνεται σημαντικά και ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Τα ευρήματα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια παρουσιάζουν υψηλή μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών. Η νεφρική κάθαρση της κολχικίνης έχει υπολογιστεί σε 0,727 l/h/kg σε ασθενείς με καλή νεφρική λειτουργία. Η νεφρική κάθαρση ήταν μειωμένη κατά 75% σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Η κολχικίνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής σε υγιείς εθελοντές (ηλικίας μεταξύ 25 και 28 ετών) που αναφέρθηκε στη βιβλιογραφία, κυμαίνεται από 26,6 έως 31,2 ώρες. Η κολχικίνη είναι ένα υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Δεν έχουν αναφερθεί βασισμένες στο φύλο φαρμακοκινητικές διαφορές. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν περιγραφεί. Σύμφωνα με μια μελέτη που δημοσιεύθηκε σε ηλικιωμένους ασθενείς, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και η AUC ήταν διπλάσιες από εκείνες στα νεαρά άτομα. Αυτή η διαφορά θα μπορούσε να εξηγηθεί από μειωμένη νεφρική λειτουργία στους πρώτους.

• Ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Στους ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα, η colchicine φαίνεται να διακόπτει τον κύκλο εναπόθεσης κρυστάλλων μονοοινικού ουρατικού νατρίου στους αρθρικούς ιστούς και την επακόλουθη φλεγμονώδη απόκριση…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Παρασκευάσματα κατά της ουρικής αρθρίτιδας - Παρασκευάσματα με καμία επίδραση στον μεταβολισμό του ουρικού οξέος, κωδικός ΑΤC: Μ04ΑC01 Η κολχικίνη χρησιμοποιείται για να ανακουφίσει οξείες προσβολές ουρικής…

Φαρμακοκινητικές Η κολχικίνη απορροφάται από το στόμα με μία κατά προσέγγιση βιοδιαθεσιμότητα της τάξης του 45%. Περίπου το 39% συνδέεται με την αλβουμίνη, χωρίς άμεση σχέση με τη συγκέντρωση. Προσδένεται σε όλους τους ιστούς, κυρίως τον εντερικό…