COTELLIC

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EE02

Μηχανισμός δράσης

Η κομπιμετινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος, εκλεκτικός, αλλοστερικός, από του στόματος χορηγούμενος αναστολέας, ο οποίος αποκλείει το μονοπάτι της ενεργοποιούµενης από µιτογόνα πρωτεϊνικής κινάσης (mitogen-activated protein kinase /ΜΑΡΚ), στοχεύοντας την ενεργοποιούμενη από μιτογόνα, ελεγχόμενη από εξωκυττάριο σήμα κινάση (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase/ΜΕΚ) MEK 1 και ΜΕΚ 2, με αποτέλεσμα την αναστολή της φωσφορυλίωσης της ελεγχόμενης από εξωκυττάριο σήμα κινάσης (extracellular signal-regulated kinase/ERK) ERK 1 και ERK 2. Επομένως, η κομπιμετινίμπη αποκλείει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό που προκαλείται από το μονοπάτι MAPK μέσω της αναστολής του κόμβου σηματοδότησης MEK1/2. Σε προκλινικά μοντέλα, ο συνδυασμός κομπιμετινίμπης και βεμουραφενίμπης έδειξε ότι στοχεύοντας ταυτόχρονα μεταλλαγμένες πρωτεΐνες BRAFV600 και πρωτεΐνες MEK στα κύτταρα του μελανώματος, ο συνδυασμός των δύο προϊόντων αναστέλλει την επανενεργοποίηση του μονοπατιού MAPK μέσω των ΜΕΚ1/2, με αποτέλεσμα την ισχυρότερη αναστολή της ενδοκυττάριας σηματοδότησης και τον μειωμένο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και δεν υπάρχουν δεδομένα για την αποτελεσματικότητα του cobimetinib σε συνδυασμό με βεμουραφενίμπη σε ασθενείς με μετάσταση του κεντρικού νευρικού συστήματος. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με μη δερματικό κακόηθες μελάνωμα.

• Μελέτη GO28141 (coBRIM): Η μελέτη GO28141 είναι μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη Φάσης ΙΙΙ, η οποία αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του cobimetinib σε συνδυασμό με βεμουραφενίμπη συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με βεμουραφερίμπη συν εικονικό φάρμακο σε πρωτοθεραπευόμενους θετικούς στη μετάλλαξη BRAF V600 ασθενείς με ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο (Σταδίου IIIc) ή μεταστατικό μελάνωμα (Σταδίου IV). Μόνο ασθενείς με λειτουργικότητα κατά ECOG 0 και 1 εντάχθηκαν στη Μελέτη GO28141. Oι ασθενείς με λειτουργικότητα κατά ECOG 2 ή υψηλότερη αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Μετά από επιβεβαίωση της μετάλλαξης BRAF V600, χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία για ανίχνευση μετάλλαξη cobas® 4800 BRAF V600, 495 πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μελάνωμα, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε:
  • Εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως στις Ημέρες 1-21 κάθε κύκλου θεραπείας 28 ημερών και 960 mg βεμουραφενίμπης δύο φορές ημερησίως στις Ημέρες 1-28, ή
  • cobimetinib 60 mg μία φορά ημερησίως στις Ημέρες 1-21 κάθε κύκλου θεραπείας 28 ημερών και 960 mg βεμουραφενίμπης δύο φορές ημερησίως στις Ημέρες 1-28 Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή (INV) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή και την PFS, όπως αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη επιτροπή εξέτασης (independent review facility/IRF). Τα κύρια χαρακτηριστικά κατά την έναρξη περιελάμβαναν τα εξής: 58% των ασθενών ήταν άνδρες, η διάμεση ηλικία ήταν 55 έτη (εύρος 23 έως 88 ετών), το 60% είχε μεταστατικό μελάνωμα σταδίου M1c και το ποσοστό των ασθενών με αυξημένη LDH ήταν 46,3% στο σκέλος της κομπιμετινίμπης συν βεμουραφενίμπη και 43,0% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν βεμουραφενίμπη. Στη μελέτη GO28141, υπήρξαν 89 ασθενείς (18,1%) ηλικίας 65-74 ετών, 38 ασθενείς (7,7%) ηλικίας 75-84 ετών και 5 ασθενείς (1,0%) ηλικίας 85 ετών και άνω. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη Μελέτη GO28141 (coBRIM)

• Μελέτη NO25395 (BRIM7): Η αποτελεσματικότητα του cobimetinib αξιολογήθηκε στη Μελέτη Φάσης Ib, NO25395, η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, τη φαρμακοκινητική και την αποτελεσματικότητα του cobimetinib όταν προστίθεται στη βεμουραφενίμπη για τη θεραπεία των ασθενών με θετικό στη μετάλλαξη BRAFV600 (όπως ανιχνεύεται από τη δοκιμασία για μετάλλαξη cobas® 4800 BRAF V600) ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα. Στην εν λόγω μελέτη έλαβαν θεραπεία με cobimetinib και βεμουραφενίμπη 129 ασθενείς: 63 ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με αναστολέα BRAF (BRAFi) και 66 ασθενείς είχαν εμφανίσει προηγούμενη εξέλιξη της νόσου με την προηγούμενη θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Μεταξύ των 63 πρωτοθεραπευόμενων ασθενών με BRAFi, 20 ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για το προχωρημένο μελάνωμα με την πλειοψηφία αυτών (80%) να έχουν λάβει ανοσοθεραπεία. Τα αποτελέσματα του πρωτοθεραπευόμενου πληθυσμού με BRAFi από τη Μελέτη NO25395 ήταν γενικά συνεπή με αυτά της Μελέτης GO28141. Οι πρωτοθεραπευόμενοι με BRAFi-ασθενείς (n=63) πέτυχαν 87% ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της πλήρους ανταπόκρισης στο 16% των ασθενών. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 14,3 μήνες. Η διάμεση PFS για τους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με BRAFi ήταν 13,8 μήνες, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 20,6 μήνες. Μεταξύ των ασθενών που είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου με τη βεμουραφενίμπη (n=66), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 15%. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 6,8 μήνες. Η διάμεση PFS για τους ασθενείς που είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου με τη βεμουραφενίμπη ήταν 2,8 μήνες, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 8,1 μήνες. Στους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με αναστολέα BRAF, η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 28,5 μήνες (95% ΔΕ 23,3-34,6). Στους ασθενείς που είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου με τη θεραπεία με αναστολέα BRAF, η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 8,4 μήνες (95% ΔΕ 6,7-11,1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μια μελέτη φάσης Ι/ΙΙ, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, κλιμάκωσης της δόσης διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς (< 18 ετών, n=55) για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της φαρμακοκινητικής του cobimetinib. Η μελέτη συμπεριέλαβε παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους με γνωστή ή πιθανολογούμενη ενεργοποίηση του μονοπατιού RAS/RAF/MEK/ERK, για τους οποίους η καθιερωμένη θεραπεία έχει αποδειχθεί αναποτελεσματική ή μη ανεκτή ή για τους οποίους δεν υπάρχουν καθιερωμενες θεραπευτικές επιλογες ίασης. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με έως και 60 mg cobimetinib από του στόματος άπαξ ημερησίως τις Ημέρες 1-21 κάθε κύκλου 28 ημερών. Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης ήταν χαμηλό με μόνο 2 μερικές ανταποκρίσεις (3,6%).

Απορρόφηση

Μετά από την από του στόματος χορήγηση των 60 mg σε ασθενείς με καρκίνο, η κομπιμετινίμπη εμφάνισε μέτριο ρυθμό απορρόφησης με διάμεσο Tmax 2,4 ωρών. Η μέση Cmax και AUC0-24 σταθεροποιημένης κατάστασης ήταν 273 ng/mL και 4340 ng.h/mL, αντίστοιχα. Ο μέσος λόγος συσσώρευσης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν περίπου 2,4 φορές. Η κομπιμετινίμπη έχει γραμμική φαρμακοκινητική στο δοσολογικό εύρος των ~3,5 mg έως 100 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της κομπιμετινίμπης ήταν 45,9% (90% ΔΕ: 39,7%, 53,1%) σε υγιή άτομα. Πραγματοποιήθηκε μία μελέτη ισοζυγίου ανθρώπινης μάζας σε υγιή άτομα, και έδειξε ότι η κομπιμετινίμπη μεταβολίζεται εκτενώς και απεκκρίνεται στα κόπρανα. Το κλάσμα που απορροφήθηκε ήταν ~88% επιδεικνύοντας υψηλή απορρόφηση και μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η φαρμακοκινητική της κομπιμετινίμπης δεν μεταβλήθηκε όταν χορηγήθηκε σε κατάσταση σίτισης (γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά) συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας σε υγιή άτομα. Από τη στιγμή που η τροφή δεν μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική της κομπιμετινίμπης, μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η κομπιμετινίμπη είναι συνδεδεμένη κατά 94,8% με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro. Δεν παρατηρήθηκε επιλεκτική δέσμευση στα ανθρώπινα ερυθροκύτταρα (λόγος αίματος προς πλάσμα 0,93). Ο όγκος κατανομής ήταν 1.050 L στα υγιή άτομα με χορήγηση ενδοφλέβιας δόσης των 2 mg. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής ήταν 806 L σε ασθενείς με καρκίνο βάσει μίας ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η κομπιμετινίμπη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp in vitro. Δεν είναι γνωστή η μεταφορά διαμέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

Βιομετασχηματισμός

Η οξείδωση από το CYP3A και η γλυκουρονιδίωση από το UGT2B7 εμφανίζονται να είναι τα κύρια μονοπάτια του μεταβολισμού της κομπιμετινίμπης. Η κομπιμετινίμπη είναι το επικρατέστερο μόριο στο πλάσμα. Δεν παρατηρήθηκαν οξειδωτικοί μεταβολίτες υψηλότεροι από το 10% της συνολικής κυκλοφορούσας ραδιενέργειας ή ειδικοί για τον άνθρωπο μεταβολίτες στο πλάσμα. Το αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν στα κόπρανα και τα ούρα αιτιολογούσε το 6,6% και 1,6% της χορηγηθείσας δόσης, αντίστοιχα, καταδεικνύοντας ότι η κομπιμετινίμπη μεταβολίζεται κυρίως με ελάχιστη νεφρική αποβολή. Τα in vitro δεδομένα καταδεικνύουν ότι η κομπιμετινίμπη δεν είναι αναστολέας των OAT1, OAT3 ή OCT2.

Αποβολή

Η κομπιμετινίμπη και οι μεταβολίτες της χαρακτηρίστηκαν σε μία μελέτη ισοζυγίου μάζας σε υγιή άτομα. Κατά μέσο όρο, το 94% της δόσης ανακτήθηκε μέσα σε 17 ημέρες. Η κομπιμετινίμπη μεταβολίστηκε εκτενώς και αποβλήθηκε στα κόπρανα. Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 2 mg κομπιμετινίμπης, η μέση κάθαρση στο πλάσμα (CL) ήταν 10,7 L/ώρα. Η μέση φαινομενική CL μετά από την από του στόματος χορήγηση των 60 mg σε ασθενείς με καρκίνο ήταν 13,8 L/ώρα. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής μετά από την από του στόματος χορήγηση της κομπιμετινίμπης ήταν 43,6 ώρες (εύρος: 23,1 έως 69,6 ώρες). Επομένως, ενδέχεται να χρειαστούν έως και 2 εβδομάδες μετά από τη διακοπή της θεραπείας για να απομακρυνθεί πλήρως η κομπιμετινίμπη από τη συστηματική κυκλοφορία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Βάσει της ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού, το φύλο, η φυλή, η εθνικότητα, η αρχική κατάσταση ECOG, η ήπια και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της κομπιμετινίμπης. Η ηλικία και το σωματικό βάρος κατά την έναρξη εντοπίστηκαν ως στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές στην κάθαρση της κομπιμετινίμπης και στον όγκο κατανομής, αντίστοιχα. Ωστόσο, η ανάλυση ευαισθησίας υποδεικνύει ότι καμία από αυτές τις συμμεταβλητές δεν είχε κλινικά σημαντικό αντίκτυπο στην έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

• Φύλο: Το φύλο δεν έχει επίδραση στην έκθεση της κομπιμετινίμπης, βάσει της ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού που περιελάμβανε 210 γυναίκες και 277 άνδρες.
• Ηλικιωμένοι: Η ηλικία δεν έχει επίδραση στην έκθεση της κομπιμετινίμπης, βάσει της ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού που περιελάμβανε 133 ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Βάσει των προκλινικών δεδομένων και της μελέτης ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους, η κομπιμετινίμπη κυρίως μεταβολίζεται, με ελάχιστη νεφρική αποβολή. Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η οποία χρησιμοποίησε δεδομένα από 151 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης (CRCL) 60 έως κάτω από 90 mL/λεπτό), 48 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CRCL 30 έως λιγότερο από 60 mL/λεπτό), και 286 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CRCL μεγαλύτερη από ή ίση με 90 mL/λεπτό) έδειξε ότι η CRCL δεν είχε καμία ουσιαστική επίδραση στην έκθεση της κομπιμετινίμπης. Η ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει την έκθεση στην κομπιμετινίμπη βάσει της ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα για το cobimetinib σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική της κομπιμετινίμπης αξιολογήθηκε σε 6 άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A), σε 6 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B), σε 6 άτομα με ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (Child Pugh C) και σε 10 υγιή άτομα. Οι συστηματικές εκθέσεις στη συνολική κομπιμετινίμπη μετά από μία δόση ήταν παρόμοιες στα άτομα με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συγκριτικά με τα υγιή άτομα, ενώ τα άτομα με ηπατική δυσλειτoυργία βαριάς μορφής είχαν χαμηλότερες εκθέσεις στη συνολική κομπιμετινίμπη (AUC0-∞ διάμεσος γεωμετρικός λόγος 0,69 συγκριτικά με τα υγιή άτομα), το οποίο δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό. Οι εκθέσεις στη μη δεσμευμένη κομπιμετινίμπη ήταν παρόμοιες μεταξύ των ατόμων με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ενώ τα άτομα με ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής είχαν περίπου 2 φορές υψηλότερες εκθέσεις (βλ. Δοσολογία).
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Η μέγιστη ανεκτή δόση (maximum tolerated dose, MTD) σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο για τα σκευάσματα δισκίου και εναιωρήματος δηλώθηκε σε 0,8 mg/kg/ημέρα και 1,0 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα. Οι γεωμετρικές μέσες εκθέσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση (CV%) σε παιδιατρικούς ασθενείς στη δηλωμένη MTD του 1,0 mg/kg/ημέρα (σκεύασμα εναιωρήματος) ήταν Cmax,ss 142 ng/mL (79,5%) και AUC0-24,ss 1862 ng.h/mL (87,0%), που είναι περίπου 50% χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές σε ενήλικες ασθενείς στη δόση των 60 mg άπαξ ημερησίως.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EE02 ### Μηχανισμός δράσης Η κομπιμετινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος, εκλεκτικός, αλλοστερικός, από του στόματος χορηγούμενος αναστολέας, ο…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EE02 ### Μηχανισμός δράσης Η κομπιμετινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος, εκλεκτικός, αλλοστερικός, από του στόματος χορηγούμενος αναστολέας, ο…

Απορρόφηση Μετά από την από του στόματος χορήγηση των 60 mg σε ασθενείς με καρκίνο, η κομπιμετινίμπη εμφάνισε μέτριο ρυθμό απορρόφησης με διάμεσο Tmax 2,4 ωρών. Η μέση Cmax και AUC0-24 σταθεροποιημένης κατάστασης ήταν 273 ng/mL και **4340…