INLYTA

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX09.

Μηχανισμός δράσης

Το nintedanib είναι ένα μικρό μόριο, αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGFR) α και β, του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGFR) 1-3 και των VEGFR 1-3. Επιπρόσθετα, το nintedanib αναστέλλει τις κινάσες Lck (πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης ειδική για τα λεμφοκύτταρα), Lyn (πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης lyn), Src (πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης πρωτο-ογκογονιδίου src) και CSF1R (υποδοχέας παράγοντα της διέγερσης αποικιών 1). Το nintedanib δεσμεύεται ανταγωνιστικά στη θέση πρόσδεσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) αυτών των κινασών και εμποδίζει τις ακολουθίες ενδοκυτταρικής μεταφοράς σημάτων, οι οποίες έχει καταδειχθεί ότι συμμετέχουν στην παθογένεση της αναδιαμόρφωσης του ινωτικού ιστού στις διάμεσες πνευμονοπάθειες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στις in vitro μελέτες με χρήση ανθρώπινων κυττάρων, το nintedanib έχει καταδειχθεί ότι αναστέλλει διαδικασίες που θεωρούνται ότι συμμετέχουν στην εκκίνηση της παθογένεσης της ίνωσης, στην απελευθέρωση προ-ινωτικών διαμεσολαβητών από μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος και πόλωση των μακροφάγων σε εναλλακτικά ενεργοποιημένα μακροφάγα. Το nintedanib έχει καταδειχθεί ότι αναστέλλει θεμελιώδεις διεργασίες στην ίνωση οργάνων, στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ινοβλαστών και στη μετατροπή στον ενεργό φαινότυπο των μυοϊνοβλαστών, καθώς και στην έκκριση της εξωκυττάριας ουσίας. Σε μελέτες σε ζώα σε πολλαπλά μοντέλα IPF, SSc/SSc-ILD, ILD σχετιζόμενης με ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA) και ίνωσης άλλων οργάνων, το nintedanib έχει δείξει αντιφλεγμονώδεις και αντι-ινωτικές δράσεις στον πνεύμονα, στο δέρμα, στην καρδιά, στον νεφρό και στο ήπαρ. Το nintedanib άσκησε επίσης αγγειακή δράση. Μείωσε την απόπτωση των δερματικών μικροαγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων και εξασθένισε την πνευμονική αγγειακή αναδιαμόρφωση μειώνοντας τον πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων, το πάχος των πνευμονικών αγγειακών τοιχωμάτων και το ποσοστό των αποφραγμένων πνευμονικών αγγείων.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση: Το nintedanib έφτασε τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 2-4 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση ως καψάκιο μαλακής ζελατίνης κάτω από συνθήκες σίτισης (εύρος 0,5-8 ώρες). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης 100 mg ήταν 4,69% (90% CI: 3,615-6,078) σε υγιείς εθελοντές. Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα μειώνονται από επιδράσεις των μεταφορέων και σημαντικό μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η έκθεση στο nintedanib αυξήθηκε αναλογικά προς τη δόση στο εύρος δόσης 50-450 mg μία φορά την ημέρα και 150-300 mg δύο φορές την ημέρα. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν εντός μίας εβδομάδας χορήγησης το αργότερο. Μετά από την πρόσληψη τροφής, η έκθεση στο nintedanib αυξήθηκε κατά 20% περίπου σε σύγκριση με τη χορήγηση σε συνθήκες νηστείας (CI: 95,3-152,5%) και υπήρξε καθυστέρηση της απορρόφησης (διάμεσος tmax σε νηστεία: 2,00 ώρες, σε σίτιση: 3,98 ώρες). Σε μία μελέτη in vitro, η ανάμειξη των καψακίων nintedanib με μικρή ποσότητα πουρέ μήλου ή κρέμας σοκολάτας για έως 15 λεπτά δεν είχε κανέναν αντίκτυπο στη φαρμακευτική ποιότητα. Διόγκωση και παραμόρφωση των καψακίων λόγω της απορρόφησης νερού από το κέλυφος των καψακίων ζελατίνης παρατηρήθηκε σε μεγαλύτερο χρόνο έκθεσης στη μαλακή τροφή. Ως εκ τούτου, η λήψη των καψακίων με μαλακή τροφή δεν αναμένεται να μεταβάλει την κλινική επίδραση όταν λαμβάνονται αμέσως. Σε μελέτη σχετικής βιοδιαθεσιμότητας εφάπαξ δόσης του nintedanib σε υγιείς ενήλικες άνδρες, που χορηγήθηκε είτε ως ένα καψάκιο μαλακής ζελατίνης των 100 mg είτε ως τέσσερα καψάκια μαλακής ζελατίνης των 25 mg, η βιοδιαθεσιμότητα ήταν παρόμοια και στις δύο θεραπείες.

Κατανομή: Το nintedanib ακολουθεί τουλάχιστον διφασική κινητική κατανομής. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, παρατηρήθηκε υψηλός όγκος κατανομής (Vss: 1.050 l, 45,0% gCV). Η in vitro πρωτεϊνική δέσμευση του nintedanib στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν υψηλή, με κλάσμα δέσμευσης 97,8%. Η αλβουμίνη του ορού θεωρείται ως η μείζονα πρωτεΐνη δέσμευσης. Το nintedanib κατανέμεται κατά κύριο λόγο στο πλάσμα με αναλογία αίματος προς πλάσμα 0,869.

Βιομετασχηματισμός: Η κύρια μεταβολική αντίδραση για το nintedanib είναι η υδρολυτική διάσπαση από εστεράσες που οδηγεί στο τμήμα ελεύθερου οξέος BIBF 1202. Το BIBF 1202 υφίσταται κατόπιν γλυκουρονιδίωση από ένζυμα της ουριδινο-5’-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης (UGT), δηλ. UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 και UGT 1A10 σε BIBF 1202 γλυκουρονίδιο. Μόνο ένας μικρός βαθμός του βιομετασχηματισμού του nintedanib αποτελείται από οδούς CYP, με το CYP 3A4 να είναι το κύριο ένζυμο που συμμετέχει. Ο μείζων εξαρτώμενος από το CYP μεταβολίτης δεν ήταν δυνατόν να ανιχνευτεί στο πλάσμα στη μελέτη ADME στον άνθρωπο. In vitro, ο εξαρτώμενος από το CYP μεταβολισμός ευθύνεται για περίπου το 5% σε σύγκριση με περίπου 25% της διάσπασης του εστέρα. Κανένα εκ των nintedanib, BIBF 1202 και BIBF 1202 γλυκουρονίδιο δεν ανέστειλαν ούτε προκάλεσαν επαγωγή των ενζύμων CYP σε προκλινικές μελέτες. Επομένως, αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων μεταξύ του nintedanib και των υποστρωμάτων του CYP, των αναστολέων του CYP ή των επαγωγέων του CYP δεν αναμένονται.

Αποβολή: Η ολική κάθαρση πλάσματος μετά την ενδοφλέβια έγχυση ήταν υψηλή (CL: 1.390 ml/min, 28,8% gCV). Η απέκκριση από τα ούρα αμετάβλητης δραστικής ουσίας εντός 48 ωρών ήταν περίπου το 0,05% της δόσης (31,5% gCV) μετά την από στόματος χορήγηση και περίπου το 1,4% της δόσης (24,2% gCV) μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η νεφρική κάθαρση ήταν 20 ml/min (32,6% gCV). Η κύρια οδός αποβολής της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενέργειας μετά την από στόματος χορήγηση [14C] nintedanib ήταν μέσω απέκκρισης με τα κόπρανα/χολικής απέκκρισης (93,4% της δόσης, 2,61% gCV). Η συμβολή της νεφρικής απέκκρισης στην ολική κάθαρση ήταν μικρή (0,649% της δόσης, 26,3% gCV). Η συνολική ανάκτηση θεωρήθηκε πλήρης (περίπου 90%) εντός 4 ημερών από τη χορήγηση. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του nintedanib ήταν μεταξύ 10 και 15 ωρών (gCV% περίπου 50%).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα: Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) του nintedanib μπορεί να θεωρηθεί γραμμική σε σχέση με τον χρόνο (δηλ. από τα δεδομένα εφάπαξ δόσης μπορούν να εξαχθούν τα δεδομένα πολλαπλών δόσεων). Η συσσώρευση μετά από πολλαπλή χορήγηση ήταν 1,04 φορές για τη Cmax και 1,38 φορές για την AUCτ. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις του nintedanib παρέμειναν σταθερές για πάνω από έναν χρόνο.

Μεταφορά: Το nintedanib είναι ένα υπόστρωμα της P-gp. Για το δυναμικό αλληλεπίδρασης του nintedanib με αυτόν τον μεταφορέα, βλ. Αλληλεπιδράσεις. Το nintedanib καταδείχθηκε ότι δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας των OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ή MRP-2 in vitro. Το nintedanib δεν ήταν επίσης υπόστρωμα του BCRP. Μόνο ένα ασθενές δυναμικό αναστολής στους OCT-1, BCRP και P-gp παρατηρήθηκε in vitro που θεωρείται μικρής κλινικής σημασίας. Το ίδιο ισχύει για το nintedanib ως υπόστρωμα του OCT-1.

Ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του nintedanib ήταν παρόμοιες σε υγιείς εθελοντές, ασθενείς με IPF, ασθενείς με άλλες χρόνιες ινωτικές ILD με προοδευτικό φαινότυπο, ασθενείς με SSc-ILD και ασθενείς με καρκίνο. Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής πληθυσμού (PopPK) σε ασθενείς με IPF και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) (N = 1.191) και περιγραφικές έρευνες, η έκθεση στο nintedanib δεν επηρεάστηκε από το φύλο (διορθωμένη ως προς το σωματικό βάρος), την ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (υπολογισμένη με βάση την κάθαρση κρεατινίνης), την κατανάλωση αλκοόλ ή το γονότυπο της P-gp. Αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού (PopPK) έδειξαν μέτριες επιδράσεις στην έκθεση σε nintedanib ανάλογα με την ηλικία, το σωματικό βάρος και τη φυλή.

Ηλικία: Η έκθεση στο nintedanib αυξήθηκε γραμμικά με την ηλικία. Η AUCτ,ss μειώθηκε κατά 16% για έναν ασθενή ηλικίας 45 ετών και αυξήθηκε κατά 13% για έναν ασθενή ηλικίας 76 ετών σχετικά με έναν ασθενή με τη διάμεση ηλικία των 62 ετών. Το ηλικιακό εύρος που καλύφθηκε από την ανάλυση ήταν από 29 έως 85 ετών. Περίπου το 5% του πληθυσμού ήταν ηλικίας άνω των 75 ετών. Με βάση το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού (PopPK), παρατηρήθηκε μια αύξηση στην έκθεση στο nintedanib περίπου 20-25% σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Με βάση την ανάλυση των φαρμακοκινητικών δεδομένων της μελέτης InPedILD, η από του στόματος χορήγηση του nintedanib σύμφωνα με τον δοσολογικό αλγόριθμο με βάση το βάρος οδήγησε σε έκθεση εντός του εύρους που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς. Το nintedanib δεν μελετήθηκε σε παιδιά και εφήβους με ηπατική δυσλειτουργία. Σε παιδιά και εφήβους με ινωτική ILD και ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A), η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μοντελοποίηση αποδεικνύει ότι οι συνιστώμενες μειώσεις της δόσης (βλ. Δοσολογία) θα οδηγούσαν σε έκθεση σύμφωνη με την έκθεση του nintedanib σε ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A) στην αντίστοιχη συνιστώμενη μειωμένη δόση.

Σωματικό βάρος: Παρατηρήθηκε αντίστροφη σχέση μεταξύ του σωματικού βάρους και της έκθεσης στο nintedanib. Η AUCτ,ss αυξήθηκε κατά 25% για έναν ασθενή 50 kg (5ο εκατοστημόριο) και μειώθηκε κατά 19% για έναν ασθενή 100 kg (95ο εκατοστημόριο) σχετικά με έναν ασθενή με το διάμεσο βάρος των 71,5 kg.

Φυλή: Η μέση έκθεση του πληθυσμού σε nintedanib ήταν κατά 33-50% υψηλότερη σε Κινέζους, Ταϊβανέζους και Ινδούς ασθενείς και κατά 16% υψηλότερη σε Ιάπωνες ασθενείς ενώ ήταν κατά 16-22% χαμηλότερη σε Κορεάτες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους (διορθωμένη ως προς το σωματικό βάρος). Τα δεδομένα από μαύρους ασθενείς ήταν πολύ περιορισμένα αλλά στο ίδιο εύρος όπως και για τους Καυκάσιους.

Ηπατική δυσλειτουργία: Σε μια ειδική μελέτη εφάπαξ δόσης φάσης Ι, η έκθεση στο nintedanib βάσει της Cmax και της AUC ήταν 2,2 φορές υψηλότερη σε εθελοντές με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A) και 7,6 φορές υψηλότερη (Cmax) / 8,7 φορές υψηλότερη (AUC) σε εθελοντές με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B), σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C) δεν έχουν μελετηθεί.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX09. ### Μηχανισμός δράσης Το nintedanib είναι ένα μικρό μόριο, αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX09. ### Μηχανισμός δράσης Το nintedanib είναι ένα μικρό μόριο, αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση: Το nintedanib έφτασε τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 2-4 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση ως καψάκιο μαλακής ζελατίνης κάτω από συνθήκες σίτισης (εύρος 0,5-8 ώρες). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης…