MEPIRID

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Φάρμακα για μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών: Σουλφοναμίδια, παράγωγα ουρίας. Κωδικός ATC: A10B B12.

Μηχανισμός δράσης

Η γλιμεπιρίδη είναι μια από του στόματος, δραστική υπογλυκαιμική ουσία που ανήκει στην ομάδα των σουλφονυλουριών. Χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις μη ινσουλινοεξαρτώμενου σακχαρώδη διαβήτη.

Η γλιμεπιρίδη δρα κυρίως με διέγερση της απελευθέρωσης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Όπως ισχύει και με τις άλλες σουλφονυλουρίες, η δράση αυτή έχει σχέση βασικά με την αυξημένη ανταπόκριση των β-παγκρεατικών κυττάρων στο φυσιολογικό διεγέρτη, τη γλυκόζη. Επιπλέον, η γλιμεπιρίδη φαίνεται ότι έχει έντονη εξωπαγκρεατική δράση, γεγονός που ισχύει και για τις άλλες σουλφονυλουρίες.

Έκκριση ινσουλίνης

Οι σουλφονυλουρίες ρυθμίζουν την έκκριση ινσουλίνης κλείνοντας τους ευαίσθητους στο ΑΤΡ διαύλους καλίου στη μεμβράνη των β-κυττάρων. Κλείνοντας τους διαύλους καλίου προκαλεί εκπόλωση των β-κυττάρων και καταλήγει μέσω διάνοιξης των διόδων ασβεστίου σε αυξημένη εισροή ασβεστίου στο κύτταρο. Αυτό οδηγεί στην έκκριση ινσουλίνης διαμέσου της εξωκυτώσεως.

Η γλιμεπιρίδη συνδέεται με γρήγορο ρυθμό ανταλλαγής με την πρωτεΐνη που βρίσκεται στη μεμβράνη των β-κυττάρων η οποία συνδέεται με τους ΑΤΡ ευαίσθητους διαύλους καλίου αλλά η οποία είναι διαφορετική από τις συνήθεις θέσεις σύνδεσης των σουλφονυλουριών.

Εξωπαγκρεατική δράση

Η εξωπαγκρεατική δράση έγκειται π.χ. στη βελτίωση της ευαισθησίας στους περιφερικούς ιστούς για την ινσουλίνη και στη μείωση της πρόσληψης ινσουλίνης από το ήπαρ.

Η πρόσληψη γλυκόζης από το αίμα στους περιφερικούς μυς και στο λιπώδη ιστό εμφανίζεται διαμέσου ειδικών πρωτεϊνών μεταφοράς στη μεμβράνη των κυττάρων. Η μεταφορά γλυκόζης σε αυτούς τους ιστούς είναι ο παράγοντας ο οποίος περιορίζει το ρυθμό χρήσης της. Η γλιμεπιρίδη αυξάνει πολύ γρήγορα τον αριθμό των ενεργών μεταφορέων της γλυκόζης στις μεμβράνες των μυϊκών κυττάρων και των κυττάρων του λιπώδους ιστού, καταλήγοντας έτσι σε διέγερση της πρόσληψης γλυκόζης.

Η γλιμεπιρίδη αυξάνει τη δραστικότητα της γλυκοζυλ-φωσφατιδυλινοσιτόλ-ειδικής φωσφολιπάσης C, η οποία πιθανόν να συνδέεται με τη λιπογένεση και τη γλυκογένεση που προκαλεί το φάρμακο σε απομονωμένα λιποκύτταρα και μυϊκά κύτταρα.

Η γλιμεπιρίδη αναστέλλει την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ αυξάνοντας την ενδοκυττάρια συγκέντρωση φρουκτόζης - 2,6 - διφωσφορικής η οποία στη συνέχεια αναστέλλει τη νεογλυκογένεση.

Γενικά

Σε υγιή άτομα η ελάχιστη αποτελεσματική από του στόματος χορηγούμενη δόση είναι περίπου 0,6 mg. Η δράση της γλιμεπιρίδης είναι δοσοεξαρτώμενη και αναπαραγώγιμη. Η φυσιολογική ανταπόκριση στην οξεία σωματική άσκηση, ήτοι μείωση της έκκρισης ινσουλίνης υπάρχει ακόμη υπό τη γλιμεπιρίδη. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά ως προς τη δράση ανεξάρτητα από το αν το φαρμακευτικό προϊόν χορηγήθηκε 30 λεπτά ή αμέσως πριν από το γεύμα. Στους διαβητικούς δυνατόν να επιτευχθεί καλός μεταβολικός έλεγχος για 24 ώρες με μια εφάπαξ δόση.

Μολονότι ο υδροξυ-μεταβολίτης της γλιμεπιρίδης έχει προκαλέσει μικρή αλλά σημαντική μείωση στη γλυκόζη του ορού σε υγιή άτομα, ευθύνεται μόνον ένα μικρό τμήμα από την ολική δράση του φαρμάκου.

Συνδυασμένη αγωγή με μετφορμίνη

Σε μια μελέτη έχει αναφερθεί βελτιωμένη μεταβολική ρύθμιση κατά την ταυτόχρονη αγωγή με γλιμεπιρίδη συγκρινόμενη με αυτή που παρατηρήθηκε κατά τη χορήγηση μόνο μετφορμίνης, σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν ρυθμιστεί ικανοποιητικά με τη μέγιστη δόση μετφορμίνης.

Συνδυασμένη αγωγή με ινσουλίνη

Είναι περιορισμένα τα στοιχεία από τη συνδυασμένη αγωγή με ινσουλίνη. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν ρυθμιστεί ικανοποιητικά με τη μέγιστη δόση γλιμεπιρίδης, μπορεί να αρχίσει ταυτόχρονη αγωγή με ινσουλίνη. Σε δύο μελέτες με το συνδυασμό επιτεύχθηκε η ίδια βελτίωση της μεταβολικής ρύθμισης όπως με μόνη την ινσουλίνη. Παρ’ όλα αυτά, στη συνδυασμένη αγωγή απαιτήθηκε μικρότερη κατά μέσο όρο δόση ινσουλίνης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός Μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη (χορήγηση γλιμεπιρίδης μέχρι 8 mg την ημέρα ή χορήγηση μετφορμίνης μέχρι 2.000 mg ημερησίως), διάρκειας 24 εβδομάδων διεξήχθη σε 285 παιδιά (ηλικίας 8-17 ετών) με διαβήτη τύπου 2. Τόσο με τη γλιμεπιρίδη όσο και με τη μετφορμίνη παρουσιάστηκε σημαντική μείωση της HbA1c (γλιμεπιρίδη -0,95 (se 0,41), μετφορμίνη -1,39 (se 0,40)) έναντι των αρχικών τιμών. Ωστόσο, η γλιμεπιρίδη δεν πέτυχε τα κριτήρια μη κατωτερότητας έναντι της μετφορμίνης ως προς τη μέση μεταβολή της HbA1c έναντι των αρχικών τιμών. Η διαφορά από τις θεραπείες ήταν 0,44% υπέρ της μετφορμίνης. Το ανώτατο όριο (1,05) του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για τη διαφορά δεν βρισκόταν κάτω από 0,3% του εύρους της μη κατωτερότητας. Μετά από την αγωγή με γλιμεπιρίδη, δεν εντοπίστηκε κάποιο νέο θέμα ασφάλειας στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες ασθενείς που έχουν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Δεν διατίθενται μακροχρόνιας διάρκειας στοιχεία αναφορικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Απορρόφηση

Η βιοδιαθεσιμότητα της γλιμεπιρίδης μετά την από του στόματος χορήγηση είναι πλήρης. Η λήψη τροφής δεν έχει εμφανή επίδραση στην απορρόφηση, μόνο ο ρυθμός απορρόφησης είναι ελαφρώς μειωμένος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό (Cmax) επιτυγχάνονται 2,5 ώρες περίπου μετά την από του στόματος λήψη (κατά μέσο όρο 0,3 μg/ml κατά τη διάρκεια πολλαπλών δόσεων 4 mg ημερησίως) και υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ δόσης και Cmax και AUC (περιοχή καμπύλης μεταξύ χρόνου/συγκέντρωσης).

Κατανομή

Η γλιμεπιρίδη έχει πολύ μικρό όγκο κατανομής (περίπου 8,8 λίτρα) ο οποίος είναι περίπου ίδιος με το χώρο κατανομής της λευκωματίνης, υψηλή δέσμευση με τις πρωτεΐνες (>99%) και χαμηλή κάθαρση (περίπου 48 ml/λεπτό). Σε ζώα η γλιμεπιρίδη αποβάλλεται στο γάλα. Η γλιμεπιρίδη μεταφέρεται στον πλακούντα. Η δίοδος από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό είναι μικρή.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η μέση επικρατέστερη ημιπερίοδος ζωής στον ορό, που είναι σχετική με τις συγκεντρώσεις στον ορό κάτω μετά από πολλαπλές δόσεις είναι περίπου 5-8 ώρες. Μετά από χορήγηση υψηλών δόσεων παρατηρήθηκαν ελαφρώς μεγαλύτερες ημιπερίοδοι ζωής.

Μετά από εφάπαξ δόση ραδιοεπισημασμένης γλιμεπιρίδης ανιχνεύθηκε 58% της ραδιοδραστικότητας στα ούρα και 35% στα κόπρανα. Δεν ανιχνεύθηκε αναλλοίωτη ουσία στα ούρα. Δύο μεταβολίτες -πιθανόν αποτέλεσμα ηπατικού μεταβολισμού- (το κυρίως ένζυμο είναι το CYP2C9) αναγνωρίσθηκαν στα ούρα και στα κόπρανα: το υδρόξυ παράγωγο και το καρβόξυ παράγωγο. Μετά την από του στόματος χορήγηση γλιμεπιρίδης, οι τελικές ημιπερίοδοι ζωής αυτών των μεταβολιτών ήταν 3-6 και 5-6 ώρες, αντίστοιχα.

Σύγκριση μεταξύ μεμονωμένων και πολλαπλών εφάπαξ ημερήσιων δόσεων δεν αποκάλυψαν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική και η ενδοατομική μεταβλητότητα ήταν πολύ μικρή. Δεν υπήρξε σχετική συσσώρευση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική ήταν παρόμοια σε άνδρες και σε γυναίκες καθώς επίσης σε νέους και υπερήλικες (άνω των 65 ετών) ασθενείς. Σε ασθενείς με μικρή κάθαρση κρεατινίνης υπήρχε τάση για αύξηση της κάθαρσης της γλιμεπιρίδης και για μείωση των μέσων συγκεντρώσεων στον ορό, πιθανότατα ως αποτέλεσμα της ταχύτερης αποβολής εξαιτίας της μικρότερης δέσμευσης με τις πρωτεΐνες. Η νεφρική αποβολή των δύο μεταβολιτών ήταν μειωμένη. Γενικά, σε τέτοιους ασθενείς δεν πρέπει να αναμένεται κάποιος περαιτέρω κίνδυνος συσσώρευσης.

Η φαρμακοκινητική σε 5 μη διαβητικούς ασθενείς μετά από χειρουργική επέμβαση της χοληφόρου οδού ήταν παρόμοια με εκείνη των υγιών ατόμων.

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μια μελέτη σε μη νήστεις, όπου διερευνήθηκε η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η ανοχή μιας εφάπαξ δόσης του 1 mg γλιμεπιρίδης σε 30 παιδιατρικούς ασθενείς (4 παιδιά ηλικίας 10-12 ετών και 26 παιδιά ηλικίας 12-17 ετών) με διαβήτη τύπου 2 φάνηκε ότι η μέση τιμή των AUC(0-last), Cmax και t είναι παρόμοια με εκείνη που είχε παρατηρηθεί στους ενήλικες.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών: Σουλφοναμίδια, παράγωγα ουρίας. Κωδικός ATC: A10B B12. ### Μηχανισμός δράσης Η γλιμεπιρίδη είναι μια από του στόματος, δραστική υπογλυκαιμική ουσία που…

Απορρόφηση Η βιοδιαθεσιμότητα της γλιμεπιρίδης μετά την από του στόματος χορήγηση είναι πλήρης. Η λήψη τροφής δεν έχει εμφανή επίδραση στην απορρόφηση, μόνο ο ρυθμός απορρόφησης είναι ελαφρώς μειωμένος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό (Cmax)…