RAMI-AMLO PLUS(ραμη-αμλο πλuσ)

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός δράσης της ραμιπρίλης Η ραμιπριλάτη, ο δραστικός μεταβολίτης του προφαρμάκου ραμιπρίλη, αναστέλλει το ένζυμο διπεπτιδυλκαρβοξυπεπτιδάση Ι (Μετατρεπτικό Ένζυμο της Αγγειοτενσίνης – ΜΕΑ). Το ένζυμο αυτό καταλύει τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι στην ισχυρά αγγειοσυσταλτική ουσία αγγειοτενσίνη ΙΙ, όπως επίσης και την αποικοδόμηση της ισχυρά αγγειοδιασταλτικής βραδυκινίνης. Ο μειωμένος σχηματισμός της αγγειοτενσίνης ΙΙ και η αναστολή της αποικοδόμησης της βραδυκινίνης οδηγούν στην αγγειοδιαστολή. Επειδή η αγγειοτασίνη ΙΙ διεγείρει επίσης την απελευθέρωση αλδοστερόνης, η ραμιπριλάτη προκαλεί μείωση της έκκρισης αλδοστερόνης.

Μηχανισμός δράσης της αμλοδιπίνης Η αμλοδιπίνη είναι ένας αναστολέας της εισόδου των ιόντων ασβεστίου της ομάδας της διυδροπυριδίνης (αναστολέας των βραδέων διαύλων ασβεστίου ή ανταγωνιστής των ιόντων ασβεστίου) και αναστέλλει την δια μέσου της κυτταρικής μεμβράνης είσοδο ιόντων ασβεστίου προς το εσωτερικό των καρδιακών κυττάρων και των λείων μυϊκών ινών. Ο μηχανισμός της αντιϋπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται σε άμεση επίδραση στη χαλάρωση των λείων μυϊκών ινών των αγγείων. Μειώνει το ολικό ισχαιμικό φορτίο διαστέλλοντας τα περιφερικά αρτηρίδια (μείωση μεταφορτίου) και τους κύριους κλάδους των στεφανιαίων αρτηριών και των στεφανιαίων αρτηριολίων, αυξάνοντας τη διανομή οξυγόνου στο μυοκάρδιο.

Μηχανισμός δράσης της υδροχλωροθειαζίδης Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα βενζοθειαζιδικό διουρητικό που δρα κυρίως στο περιφερικό σωληνάριο του νεφρού, αναστέλλοντας την επαναπορρόφηση του νατρίου και του χλωρίου στα άπω εσπειραμένα σωληνάρια. Η αυξημένη νεφρική αποβολή αυτών των ιόντων συνοδεύεται από αυξημένη αποβολή ούρων. Η αναστολή της επαναρρόφησης NaCl οδηγεί επίσης σε έμμεση διέγερση της επαναρρόφησης Ca2+. Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας μειώνεται η νεφρική αποβολή ασβεστίου. Οι πιθανοί μηχανισμοί της αντιυπερτασικής δράσης της περιλαμβάνουν την τροποποίηση του ισοζυγίου του νατρίου, τη μείωση του εξωκυττάριου όγκου ύδατος και πλάσματος, την αλλαγή στην αντίσταση των νεφρικών αγγείων, καθώς και τη μειωμένη ανταπόκριση στη νορεπινεφρίνη και την αγγειοτενσίνη II.

Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα

Αντιυπερτασικές ιδιότητες (Ραμιπρίλη) Η χορήγηση ραμιπρίλης προκαλεί σημαντική μείωση της περιφερικής αρτηριακής αντίστασης χωρίς αντιρροπιστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης εμφανίζεται 1-2 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση, με μέγιστη δράση 3-6 ώρες και παραμονή για 24 ώρες. Το μέγιστο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα συνεχούς αγωγής είναι ορατό μετά από 3-4 εβδομάδες. Ξαφνική διακοπή δεν προκαλεί ταχεία και απότομη αντανακλαστική αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Αντιυπερτασικές ιδιότητες (Αμλοδιπίνη) Σε ασθενείς με υπέρταση η άπαξ ημερήσια δόση εξασφαλίζει κλινικά σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης καθόλη τη διάρκεια του 24ώρου. Λόγω της βραδείας έναρξης της δράσης του φαρμάκου, δεν παρατηρείται απότομη υπόταση. Η αμλοδιπίνη δεν έχει συσχετισθεί με οποιαδήποτε ανεπιθύμητη μεταβολική επίδραση ή μεταβολές στα λιπίδια του ορού και είναι κατάλληλη για χρήση σε ασθενείς με άσθμα, διαβήτη και ουρική αρθρίτιδα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις (Υδροχλωροθειαζίδη) Η έναρξη της διούρησης εμφανίζεται περίπου 2 ώρες μετά τη λήψη, με μέγιστη δράση στις 4 ώρες και παραμονή για 6-12 ώρες. Η έναρξη του αντιυπερτασικού αποτελέσματος εμφανίζεται μετά από 3-4 ημέρες και μπορεί να διαρκέσει έως και μία εβδομάδα μετά τη διακοπή. Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα είναι δοσοεξαρτώμενο σε δόσεις από 12,5 mg/ημέρα έως 50-75 mg/ημέρα. Εάν ξεπεραστεί κάποια συγκεκριμένη δόση, το θεραπευτικό αποτέλεσμα παραμένει αμετάβλητο, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυξάνονται. Σε ασθενείς με νεφρογενή σακχαρώδη διαβήτη, η υδροχλωροθειαζίδη μειώνει την παραγωγή ούρων και αυξάνει την ωσμοτικότητα των ούρων. Δεν είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (Υδροχλωροθειαζίδη) Βάσει επιδημιολογικών μελετών, έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος, εξαρτώμενη από την αθροιστική δόση. Παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου, καθώς και για τον καρκίνο των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου).

Ραμιπρίλη

Απορρόφηση Η ραμιπρίλη χορηγούμενη από του στόματος απορροφάται ταχέως: η μέγιστη συγκέντρωση της ραμιπρίλης στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε μία ώρα. Η έκταση της απορρόφησης είναι τουλάχιστον 56% και δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ύπαρξη τροφής. Η βιοδιαθεσιμότητα του δραστικού μεταβολίτη ραμιπριλάτη μετά την από του στόματος χορήγηση 2,5 mg και 5 mg ραμιπρίλης είναι 45%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπριλάτης επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες. Η κατάσταση ισορροπίας των συγκεντρώσεων ραμιπριλάτης επιτυγχάνεται περίπου στην τέταρτη ημέρα της αγωγής.

Κατανομή Η σύνδεση της ραμιπρίλης με τις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 73% και εκείνη της ραμιπριλάτης περίπου 56%.

Μεταβολισμός Η ραμιπρίλη μεταβολίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου στη ραμιπριλάτη και στον εστέρα δικετοπιπεραζίνης, το δικετοπιπεραζινικό οξύ και στα γλυκουρονίδια της ραμιπρίλης και της ραμιπριλάτης.

Απέκκριση Η απέκκριση των μεταβολιτών είναι κυρίως νεφρική. Η συγκέντρωση ραμιπριλάτης στο πλάσμα μειώνεται με πολυφασικό τρόπο. Λόγω του ισχυρού, κεκορεσμένου δεσμού με το ΜΕΑ και του βραδέως διαχωρισμού της από το ένζυμο, η ραμιπριλάτη παρουσιάζει μία παρατεταμένη τελική φάση αποβολής σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις πλάσματος. Μετά από επαναλαμβανόμενες εφάπαξ ημερήσιες δόσεις ραμιπρίλης, ο «αποτελεσματικός» χρόνος ημιζωής για τις συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης ήταν 13 έως 17 ώρες για τις δόσεις των 5-10 mg και μεγαλύτερος για τις χαμηλότερες δόσεις των 1,25-2,5 mg.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία) Η νεφρική απέκκριση της ραμιπριλάτης είναι μειωμένη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και η απέκκριση της ραμιπριλάτης από τους νεφρούς συνδέεται αναλογικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης στο πλάσμα που μειώνονται πιο αργά από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία) Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ο μεταβολισμός της ραμιπρίλης σε ραμιπριλάτη καθυστέρησε λόγω μειωμένης δράσης των ηπατικών εστερασών και τα επίπεδα ραμιπρίλης στο πλάσμα αυξήθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης σε αυτούς τους ασθενείς, ωστόσο, δεν είναι διαφορετικές από αυτές που εμφανίζονται σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Γαλουχία Μία εφάπαξ από στόματος δόση 10 mg ραμιπρίλης επέφερε επίπεδα ραμιπρίλης και του μεταβολίτη της που δεν εντοπίζονταν στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, το αποτέλεσμα πολλαπλών δόσεων δεν είναι γνωστό.

Αμλοδιπίνη

Απορρόφηση, κατανομή, δέσμευση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος Μετά τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων από το στόμα, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλώς και δημιουργούνται μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου μεταξύ 6-12 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου υπολογίστηκε ότι κυμαίνεται μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου 21 l/Kg. Μελέτες in vitro απέδειξαν ότι περίπου 97,5% της κυκλοφορούσης αμλοδιπίνης δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η βιοδιαθεσιμότητα της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής.

Βιομεταβολισμός/αποβολή Η τελική ημιπερίοδος ζωής της αποβολής από το πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο ποσοστό στο ήπαρ, μετατρεπόμενη σε αδρανείς μεταβολίτες και αποβάλλεται στα ούρα σε ποσοστό 10% υπό αναλλοίωτη μορφή και 60% υπό μορφή μεταβολιτών.

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια παρουσιάζουν μειωμένη κάθαρση της αμλοδιπίνης, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής της AUC κατά περίπου 40-60%.

Χρήση σε Ηλικιωμένους Ο χρόνος επιτεύξεως των μέγιστων συγκεντρώσεων της αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ασθενών. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειωθεί με αποτέλεσμα την αύξηση της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) και του τελικού χρόνου ημιζωής της αποβολής του φαρμάκου στους υπερήλικες ασθενείς. Η αύξηση της AUC και της ημιπεριόδου ζωής της αποβολής του φαρμάκου σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν αναμενόμενη για την υπό μελέτη ηλικιακή ομάδα ασθενών.

Υδροχλωροθειαζίδη

Απορρόφηση Μετά από μια από στόματος δόση υδροχλωροθειαζίδης, η απορρόφηση είναι ταχεία (Tmax περίπου 2 ώρες). Η αύξηση της μέσης AUC είναι γραμμική και ανάλογη της δόσης στο θεραπευτικό εύρος. Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης έχει ελάχιστη κλινική σημασία. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης είναι 70% μετά από χορήγηση από το στόμα. Σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης διαταράσσεται. Η συνεχόμενη χορήγηση δε μεταβάλλει τον μεταβολισμό της υδροχλωροθειαζίδης.

Κατανομή Η υδροχλωροθειαζίδη συσσωρεύεται στα ερυθροκύτταρα. Έχει αναφερθεί δέσμευση πρωτεΐνης πλάσματος περίπου 40-70%, και ένας φαινόμενος όγκος κατανομής υπολογίζεται σε 4-8 L/kg. Ο χρόνος ημιζωής ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό από το ένα άτομο στο άλλο: είναι μεταξύ 6 και 25 ωρών.

Μεταβολισμός Η υδροχλωροθειαζίδη υφίσταται αμελητέο ηπατικό μεταβολισμό και δεν έχει αποδειχθεί ότι επάγει ή αναστέλλει οποιαδήποτε ισοένζυμα του CYP450.

Αποβολή Η υδροχλωροθειαζίδη αποβάλλεται από το πλάσμα κυρίως ως αναλλοίωτη, με χρόνο ημιζωής περίπου 6 έως 15 ώρες στην τελική φάση αποβολής. Σε 72 ώρες, το 60 έως 80% μιας μεμονωμένης δόσης από το στόμα αποβάλλεται στα ούρα, 95% αναλλοίωτη. Σε νεφρική και καρδιακή ανεπάρκεια, η κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης από τους νεφρούς μειώνεται και αυξάνεται η ημιζωή διάθεσης. Το ίδιο ισχύει και για τους ηλικιωμένους, με περαιτέρω αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα.

Ηπατική Ανεπάρκεια Δεν έχουν σημειωθεί σχετικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης σε κίρρωση του ήπατος. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ηπατικό κώμα ή προκώμα. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο με προσοχή σε ασθενείς με προοδευτική ηπατική ασθένεια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μηχανισμός δράσης Μηχανισμός δράσης της ραμιπρίλης Η ραμιπριλάτη, ο δραστικός μεταβολίτης του προφαρμάκου ραμιπρίλη, αναστέλλει το ένζυμο διπεπτιδυλκαρβοξυπεπτιδάση Ι (Μετατρεπτικό Ένζυμο της Αγγειοτενσίνης – ΜΕΑ). Το ένζυμο αυτό καταλύει τη…

Μηχανισμός δράσης Μηχανισμός δράσης της ραμιπρίλης Η ραμιπριλάτη, ο δραστικός μεταβολίτης του προφαρμάκου ραμιπρίλη, αναστέλλει το ένζυμο διπεπτιδυλκαρβοξυπεπτιδάση Ι (Μετατρεπτικό Ένζυμο της Αγγειοτενσίνης – ΜΕΑ). Το ένζυμο αυτό καταλύει τη…

Ραμιπρίλη Απορρόφηση Η ραμιπρίλη χορηγούμενη από του στόματος απορροφάται ταχέως: η μέγιστη συγκέντρωση της ραμιπρίλης στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε μία ώρα. Η έκταση της απορρόφησης είναι τουλάχιστον 56% και δεν επηρεάζεται σημαντικά από την…