ZYBAN(ζυμπαν)

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντικαταθλιπτικά, Κωδικός ATC: N06 AX12

Μηχανισμός δράσης

Η βουπροπιόνη είναι εκλεκτικός αναστολέας της νευρωνικής επαναπρόσληψης κατεχολαμινών (νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης) με αμελητέα δράση στην επαναπρόσληψη ινδολαμινών (σεροτονίνης). Δεν αναστέλλει την μονοαμινοξειδάση.

Ο μηχανισμός δράσης της βουπροπιόνης ως αντικαταθλιπτικού είναι άγνωστος. Ωστόσο, φαίνεται ότι η δράση αυτή ασκείται μέσω νοραδρενεργικών και/ή ντοπαμινεργικών μηχανισμών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Κλινική αποτελεσματικότητα Η αντικαταθλιπτική δράση της βουπροπιόνης μελετήθηκε σε ένα κλινικό πρόγραμμα που περιλάμβανε συνολικά 1155 ασθενείς σε Βουπροπιόνη XR και 1868 ασθενείς σε Βουπροπιόνη SR με Μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (ΜΚΔ). Επτά από τις μελέτες εξέτασαν την αποτελεσματικότητα του Βουπροπιόνη XR: 3 διεξήχθησαν στην ΕΕ με δόσεις έως 300 mg/ημέρα και 4 διεξήχθησαν στις ΗΠΑ με μία ευέλικτη δοσολογία μέχρι 450 mg/ημέρα. Επιπλέον, 9 μελέτες με το Βουπροπιόνη SR σε ΜΚΔ, θεωρήθηκαν υποστηρικτικές βάσει της βιοϊσοδυναμίας του Βουπροπιόνη XR (μία φορά την ημέρα) με το δισκίο SR (δύο φορές την ημέρα).

Το Βουπροπιόνη XR έδειξε στατιστική ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου, όπως μετρήθηκε από την βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας στην Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) σε 1 από τις 2 πανομοιότυπες μελέτες που χρησιμοποίησαν δόσεις από 150-300 mg. Τα ποσοστά ανταπόκρισης και υποχώρησης των συμπτωμάτων ήταν επίσης στατιστικά σημαντικά υψηλότερα με το Βουπροπιόνη XR συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Σε μία τρίτη μελέτη με ηλικιωμένους ασθενείς, δεν επιτεύχθηκε στατιστική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου, στη βασική παράμετρο, που ήταν η μέση μεταβολή από τις αρχικές τιμές στην MADRS (Last Observation Carried Forward end point), αν και παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές δράσεις σε δευτερογενή (Observed Case) ανάλυση.

Σημαντικό όφελος δείχθηκε στο πρωτεύον τελικό σημείο στις 2 από τις 4 Αμερικανικές μελέτες με το Βουπροπιόνη XR (300-450 mg). Από τις 2 θετικές μελέτες, η μία ήταν ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ΜΚΔ και μία ήταν μελέτη ελεγχόμενη με δραστική ουσία σε ασθενείς με ΜΚΔ.

Σε μία μελέτη πρόληψης της υποτροπής, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν σε 8 εβδομάδες οξείας αντιμετώπισης με ανοιχτή αγωγή Βουπροπιόνη SR (300 mg/ημέρα) τυχαιοποιήθηκαν σε Βουπροπιόνη SR ή εικονικό φάρμακο για επιπλέον 44 εβδομάδες. Το Βουπροπιόνη SR έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (P < 0.05) ως προς την εκτίμηση της πρωτεύουσας έκβασης. Η συχνότητα διατήρησης της δράσης κατά τη διάρκεια της περιόδου 44 εβδομάδων διπλής τυφλής παρακολούθησης, ήταν 64% και 48% για το Βουπροπιόνη SR και το εικονικό φάρμακο αντίστοιχα.

Κλινική ασφάλεια Το προοπτικά παρατηρηθέν ποσοστό των καρδιακών γενετικών ανωμαλιών σε εγκυμοσύνες με προγεννητική έκθεση σε βουπροπιόνη στο πρώτο τρίμηνο στο διεθνές μητρώο κυήσεων ήταν 9/675 (1,3%).

Σε μία αναδροπική μελέτη δεν υπήρξε μεγαλύτερη αναλογία συγγενών δυσπλασιών ή καρδιαγγειακών δυσπλασιών σε περισσότερα από χίλια περιστατικά έκθεσης στη βουπροπιόνη κατά το πρώτο τρίμηνο συγκριτικά με τη χρήση άλλων αντικαταθλιπτικών.

Σε μια αναδροπική ανάλυση χρησιμοποιώντας δεδομένα από την Εθνική Μελέτη Πρόληψης Ελαττωματικών Γεννήσεων, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης μιας καρδιακής ανωμαλίας του χώρου εξόδου της αριστεράς κοιλίας στο βρέφος και αυτο-αναφερόμενης χρήσης βουπροπιόνης από τη μητέρα στην αρχή της εγκυμοσύνης. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ χρήσης βουπροπιόνης από τη μητέρα και κάθε άλλου είδους καρδιακού ελαττώματος ή με όλες τις κατηγορίες μαζί των ελαττωμάτων καρδιάς.

Μια περαιτέρω ανάλυση των δεδομένων από τη μελέτη του Ελαττωματικών Γεννήσεων του Κέντρου Επιδημιολογίας Slone δεν διαπίστωσε καμία στατιστικά σημαντική αύξηση των καρδιακών ανωμαλιών του χώρου εξόδου της αριστεράς κοιλίας με τη χρήση βουπροπιόνης από τη μητέρα. Ωστόσο, μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε για ελλείμματα κοιλιακού διαφράγματος μετά τη χρήση βουπροπιόνης μόνο κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου.

Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση των δισκίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης (450 mg/ημερησίως) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ως προς το διάστημα QTcF μετά από χορήγηση 14 ημερών σε σταθερή κατάσταση.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση 300 mg υδροχλωρικής βουπροπιόνης μία φορά την ημέρα ως δισκίο ελεγχόμενης αποδέσμευσης σε υγιείς εθελοντές, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) είναι περίπου 160 ng/ml και παρατηρήθηκαν κατά προσέγγιση στις 5 ώρες. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι τιμές της Cmax και της AUC της υδροξυβουπροπιόνης είναι περίπου 3 και 14 φορές μεγαλύτερες από αυτές της βουπροπιόνης αντίστοιχα. Η Cmax της θρεοϋδροβουπροπιόνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι παρόμοια με αυτή της βουπροπιόνης και η AUC περίπου 5 φορές υψηλότερη, ενώ οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ερυθροϋδρόξυβουρποπιόνης περίπου 5 φορές υψηλότερες, ενώ οι συγκεντρώσεις της ερυθροϋδρόξυβουρποπιόνης στο πλάσμα είναι συγκρίσιμες με αυτές της βουπροπιόνης. Τα μέγιστα επίπεδα υδροξυβουπροπιόνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 7 ώρες, ενώ αυτά της θρεοϋδροβουπροπιόνης και της ερυθροϋδροβουπροπιόνης επιτυγχάνονται σε 8 ώρες. Οι τιμές της AUC και της Cmax της βουπροπιόνης και των δραστικών μεταβολιτών της υδροξυβουπροπιόνη και θρεοϋδροβουπροπιόνη αυξάνουν ανάλογα με τη δόση, σε ένα εύρος δόσεων από 50-200 mg μετά από χορήγηση μίας δόσης και σε ένα εύρος δόσεων από 300-450 mg/ημέρα μετά από χρόνια δοσολογία.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της βουπροπιόνης δεν είναι γνωστή. Τα στοιχεία απέκκρισης με τα ούρα, ωστόσο, υποδεικνύουν ότι τουλάχιστον το 87% της δόσης βουπροπιόνης απορροφάται.

Η απορρόφηση των δισκίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης βουπροπιόνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ταυτόχρονη λήψη τροφής.

Κατανομή Η βουπροπιόνη κατανέμεται ευρύτατα, με φαινόμενο όγκο κατανομής περίπου 2000 L.

Η βουπροπιόνη, η υδροξυβουπροπιόνη και η θρεοϋδροβουπροπιόνη εμφανίζουν μέτριου βαθμού δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (κατά 84%, 77% και 42% αντίστοιχα).

Η βουπροπιόνη και οι ενεργοί μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η βουπροπιόνη και οι ενεργοί μεταβολίτες διέρχονται επίσης τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό και τον πλακούντα. Μελέτες με Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων σε υγιείς εθελοντές έδειξαν ότι η βουπροπιόνη διεισδύει στο ΚΝΣ και συνδέεται με το ντοπαμινεργικό μεταφορέα επαναπρόσληψης του ραβδωτού σώματος (περίπου κατά 25% σε δόση 150 mg δύο φορές την ημέρα).

Βιομετασχηματισμός Η βουπροπιόνη στον άνθρωπο μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό. Στο πλάσμα ανιχνεύονται τρεις φαρμακολογικά ενεργοί μεταβολίτες: η υδροξυβουπροπιόνη και τα αμινο-αλκοολικά ισομερή, η θρεοϋδροβουπροπιόνη και η ερυθροϋδροβουπροπιόνη. Αυτό ενδέχεται να έχει κλινική σημασία, δεδομένου ότι οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών στο πλάσμα είναι συγκρίσιμες ή και υψηλότερες από αυτές της βουπροπιόνης. Οι ενεργοί μεταβολίτες μεταβολίζονται περαιτέρω προς ανενεργά παράγωγα (ορισμένα από τα οποία δεν έχουν χαρακτηρισθεί πλήρως και ενδέχεται να αποτελούν μίγματα) που αποβάλλονται με τα ούρα.

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η βουπροπιόνη μεταβολίζεται προς τον βασικό ενεργό μεταβολίτη της υδροξυβουπροπιόνης κυρίως από το CYP2B6, ενώ τα CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 και 2E1 συμμετέχουν σε μικρότερο βαθμό. Αντίθετα, ο σχηματισμός της θρεοϋδροβουπροπιόνης περιλαμβάνει καρβονυλική αναγωγή, αλλά όχι τα ισοένζυμα του κυττοχρώματος P450 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Η πιθανότητα αναστολής του κυττοχρώματος P450 από τη θρεοϋδροβουπροπιόνη και την ερυθροϋδροβουπροπιόνη δεν έχει διερευνηθεί.

Η βουπροπιόνη και η υδροξυβουπροπιόνη είναι αναστολείς του ισοενζύμου CYP2D6, με τιμές Ki 21 και 13.3 μΜ αντίστοιχα (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Έχει αποδειχθεί ότι στα πειραματόζωα και με σχετικά μακροπρόθεσμη χορήγηση, η ίδια η βουπροπιόνη επάγει τον μεταβολισμό της. Στον άνθρωπο, δεν υπάρχουν ενδείξεις για ενζυμική επαγωγή της βουπροπιόνης ή της υδροξυβουπροπιόνης, με χορήγηση στις συνιστώμενες δόσεις επί 10 έως 45 ημέρες, είτε σε ασθενείς είτε σε υγιείς εθελοντές.

Απομάκρυνση Στον άνθρωπο μετά την χορήγηση 200 mg ραδιοεπισημασμένης C-βουπροπιόνης από το στόμα, το 87% και 10% της ραδιενεργής δόσης ανακτάται στα ούρα και στα κόπρανα αντίστοιχα. Το ποσοστό της ποσότητας της βουπροπιόνης που αποβάλλεται αυτούσια είναι μόνο 0.5 %, εύρημα συμβατό με τον εκτενή μεταβολισμό του φαρμάκου. Η ραδιοεπισημασμένη ποσότητα ανιχνεύεται στα ούρα με την μορφή ενεργών μεταβολιτών σε ποσοστό μικρότερο του 10%.

Η μέση φαινόμενη κάθαρση μετά από χορήγηση υδροχλωρικής βουπροπιόνης από το στόμα είναι περίπου 200 L/hr και η μέση ημιπερίοδος αποβολής είναι περίπου 20 ώρες.

Η ημιπερίοδος αποβολής της υδροξυβουπροπιόνης είναι περίπου 20 ώρες. Η ημιπερίοδος αποβολής της θρεοϋδροβουπροπιόνης και της ερυθροϋδροβουπροπιόνης είναι μεγαλύτερος (37 και 33 ώρες αντίστοιχα) και οι τιμές AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 8 και 1.6 φορές υψηλότερες αυτών της βουπροπιόνης αντίστοιχα. Η σταθεροποιημένη κατάσταση για τη βουπροπιόνη και τους μεταβολίτες της επιτυγχάνεται εντός 8 ημερών.

Το αδιάλυτο κέλυφος του δισκίου παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορεί να παραμείνει ανέπαφο κατά την διέλευση από το γαστρεντερικό και να αποβληθεί από τα κόπρανα.

Ειδικές ομάδες ασθενών: Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Ενδέχεται να μειώνεται ο ρυθμός απομάκρυνσης της βουπροπιόνης και των δραστικών κύριων μεταβολιτών της σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Περιορισμένα στοιχεία από ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου ή με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δείχνουν ότι αυξήθηκε η έκθεση στη βουπροπιόνη και/ή στους μεταβολίτες της (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της βουπροπιόνης και των κυριότερων μεταβολιτών της δε διαφέρει στατιστικά σημαντικά σε άτομα με ήπια έως μέτριας βαρύτητας κίρρωση από αυτή των υγιών εθελοντών, αν και η μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών είναι μεγαλύτερη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική κίρρωση η Cmax και η AUC της βουπροπιόνης αυξήθηκαν σημαντικά (μέση διαφορά περίπου 70% και 3πλάσια αντίστοιχα) και είχαν μεγαλύτερη μεταβλητότητα σε σχέση με τις τιμές τους σε υγιείς εθελοντές. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής ήταν επίσης μεγαλύτερος (περίπου κατά 40%). Για την υδροξυβουπροπιόνη, η μέση Cmax ήταν χαμηλότερη (περίπου κατά 70%), η μέση AUC έτεινε να είναι μεγαλύτερη (περίπου κατά 30%), η μέση Tmax ήταν αργότερα (περίπου κατά 20 ώρες) και οι μέσοι χρόνοι ημίσειας ζωής ήταν μεγαλύτεροι (περίπου 4πλάσιοι) από ό,τι σε υγιείς εθελοντές. Για τη θρεοϋδροβουπροπιόνη και την ερυθροϋδροβουπροπιόνη, η μέση Cmax έτεινε να είναι χαμηλότερη (περίπου κατά 30%), η μέση AUC έτεινε να είναι μεγαλύτερη (περίπου κατά 50%) η μέση Tmax ήταν αργότερα (περίπου κατά 20 ώρες) και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής μεγαλύτερος (περίπου κατά 2πλάσιος) από ό,τι σε υγιείς εθελοντές (βλ. Αντενδείξεις).

Ηλικιωμένα άτομα Τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών στους ηλικιωμένους ποικίλουν. Μία μελέτη με εφάπαξ χορήγηση έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της βουπροπιόνης και των μεταβολιτών της δεν διαφέρει μεταξύ των ηλικιωμένων και των ατόμων μικρότερης ηλικίας. Μία άλλη φαρμακοκινητική μελέτη με εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις έδειξε ότι η βουπροπιόνη και οι μεταβολίτες της ενδέχεται να αθροίζονται σε μεγαλύτερο βαθμό στους ηλικιωμένους. Από την κλινική εμπειρία δεν προκύπτουν διαφορές ως προς την ανοχή, μεταξύ ηλικιωμένων και νεώτερων ασθενών, αλλά το ενδεχόμενο μεγαλύτερης ευαισθησίας στους ηλικιωμένους ασθενείς δεν μπορεί να αποκλεισθεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

In vitro αποδέσμευση βουπροπιόνης με αλκοόλ Δοκιμασίες in-vitro έδειξαν ότι σε υψηλές συγκεντρώσεις αλκοόλ (έως 40%), η βουπροπιόνη αποδεσμεύεται γρηγορότερα από τη μορφή της ελεγχόμενης αποδέσμευσης (έως 20% διαλύονται σε 2 ώρες) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντικαταθλιπτικά, Κωδικός ATC: N06 AX12 ### Μηχανισμός δράσης Η βουπροπιόνη είναι εκλεκτικός αναστολέας της νευρωνικής επαναπρόσληψης κατεχολαμινών (νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης) με αμελητέα δράση στην…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση 300 mg υδροχλωρικής βουπροπιόνης μία φορά την ημέρα ως δισκίο ελεγχόμενης αποδέσμευσης σε υγιείς εθελοντές, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) είναι περίπου 160 ng/ml και…