LORLATINIB
Λορλατινίμπη
Με βάση δεδομένα από τη μελέτη B7461001, παρατηρήθηκαν σχέσεις έκθεσης-απόκρισης για υπερχοληστερολαιμία Βαθμού 3 ή 4 και για οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή 4 σε εκθέσεις σε κατάσταση ισορροπίας που επιτεύχθηκαν με τη συνιστώμενη δοσολογία, με υψηλότερη πιθανότητα …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Με βάση δεδομένα από τη μελέτη B7461001, παρατηρήθηκαν σχέσεις έκθεσης-απόκρισης για υπερχοληστερολαιμία Βαθμού 3 ή 4 και για οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή 4 σε εκθέσεις σε κατάσταση ισορροπίας που επιτεύχθηκαν με τη συνιστώμενη δοσολογία, με υψηλότερη πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών με αυξανόμενη έκθεση σε λορλατινίμπη.
Σε 295 ασθενείς που έλαβαν λορλατινίμπη στην συνιστώμενη δοσολογία των 100 mg μία φορά ημερησίως και είχαν μέτρηση ΗΚΓ στην ίδια μελέτη B7461001, η μέγιστη μέση μεταβολή από την αρχική γραμμή για το διάστημα PR τους ήταν 16,4 ms (άνω διάστημα εμπιστοσύνης 90% [CI] 19,4 ms).
Μεταξύ των 284 ασθενών με διάστημα PR <200 ms στην αρχική γραμμή, το 14% εμφάνισε παράταση του διαστήματος PR ≥200 ms μετά την έναρξη της χρήσης λορλατινίμπης.
Η παράταση του διαστήματος PR συνέβη με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση και ο κολποκοιλιακός αποκλεισμός συνέβη στο 1% των ασθενών.
Τέλος, σε 275 ασθενείς που έλαβαν λορλατινίμπη στη συνιστώμενη δοσολογία στο τμήμα εκτίμησης δραστικότητας της Μελέτης B7461001, δεν ανιχνεύθηκαν μεγάλες μέσες αυξήσεις από την αρχική γραμμή στο διάστημα QTcF (δηλ., >20 ms).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μη Μικροκυτταρικός Καρκίνος του Πνεύμονα (NSCLC)
Ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύει έως και το 85% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα παγκοσμίως και παραμένει μια ιδιαίτερα δύσκολα θεραπεύσιμη κατάσταση. Η γονιδιακή αναδιάταξη της κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) είναι μια γενετική αλλοίωση που οδηγεί στην ανάπτυξη NSCLC σε ορισμένους ασθενείς. Κανονικά, η ALK είναι ένας φυσικός ενδογενής υποδοχέας τυροσινικής κινάσης που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του εγκεφάλου και επιδεικνύει δραστηριότητα σε διάφορους ειδικούς νευρώνες στο νευρικό σύστημα.
Δράση Λορλατινίμπης
Στη συνέχεια, η λορλατινίμπη είναι ένας αναστολέας κινάσης με in vitro δραστηριότητα έναντι της ALK και άλλων στόχων που σχετίζονται με υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, συμπεριλαμβανομένων των ROS1, TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 και ACK.
Η λορλατινίμπη επέδειξε in vitro δραστηριότητα έναντι πολλαπλών μεταλλαγμένων μορφών του ενζύμου ALK, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μεταλλάξεων που ανιχνεύθηκαν σε όγκους κατά τη στιγμή της εξέλιξης της νόσου σε κριζοτινίμπη και άλλους αναστολείς ALK.
Επιπλέον, η λορλατινίμπη έχει την ικανότητα να διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, επιτρέποντάς της να φτάσει και να θεραπεύσει προοδευτικές ή επιδεινούμενες εγκεφαλικές μεταστάσεις.
Η συνολική αντικαρκινική δράση της λορλατινίμπης σε in vivo μοντέλα φαίνεται να είναι εξαρτώμενη από τη δόση και συσχετίζεται με την αναστολή της φωσφορυλίωσης της ALK.
Αν και πολλοί ασθενείς με ALK-θετικό μεταστατικό NSCLC ανταποκρίνονται σε αρχικές θεραπείες με αναστολείς τυροσινικής κινάσης, τέτοιοι ασθενείς συχνά εμφανίζουν επίσης εξέλιξη του όγκου.
Ωστόσο, διάφορες κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν με λορλατινίμπη έχουν αποδείξει τη χρησιμότητά της για την πρόκληση ύφεσης του όγκου σε ασθενείς με ALK-θετικό μεταστατικό NSCLC που εμφανίζουν εξέλιξη του όγκου παρά την τρέχουσα ή την προηγούμενη χρήση αναστολέων τυροσινικής κινάσης πρώτης και δεύτερης γενιάς, όπως κριζοτινίμπη, αλεκτινίμπη ή κερτινίμπη.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση
Ο διάμεσος χρόνος Tmax της λορλατινίμπης ήταν 1,2 ώρες (0,5 έως 4 ώρες) μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg και 2 ώρες (0,5 έως 23 ώρες) μετά από 100 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως σε κατάσταση ισορροπίας.
Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 81% (90% CI 75,7%, 86,2%) μετά από χορήγηση από του στόματος σε σύγκριση με ενδοφλέβια χορήγηση.
Η χορήγηση λορλατινίμπης με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας (περίπου 1000 θερμίδες με 150 θερμίδες από πρωτεΐνη, 250 θερμίδες από υδατάνθρακες και 500 έως 600 θερμίδες από λίπος) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λορλατινίμπης.
Απεκώκρηξη
Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg ραδιοσημασμένης λορλατινίμπης, το 48% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα (<1% ως αμετάβλητο) και το 41% στα κόπρανα (περίπου 9% ως αμετάβλητο).
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας (Vss) ήταν 305 L (28%) μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση.
Κάθαρση
Η μέση κάθαρση από του στόματος (CL/F) ήταν 11 L/h (35%) μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg και αυξήθηκε σε 18 L/h (39%) σε κατάσταση ισορροπίας, υποδηλώνοντας αυτοεπαγωγή.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Εργαστηριακά (in vitro), η λορλατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από CYP3A4 και UGT1A4, με μικρή συμβολή από CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 και UGT1A3.
Στο πλάσμα, ένας μεταβολίτης βενζοϊκού οξέος (M8) της λορλατινίμπης που προέκυψε από την οξειδωτική διάσπαση των δεσμών αμιδίου και αρωματικού αιθέρα της λορλατινίμπης αντιπροσώπευε το 21% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας σε μελέτη ισοζυγίου μάζας με [14C] σε ανθρώπους.
Ο μεταβολίτης οξειδωτικής διάσπασης, M8, είναι φαρμακολογικά ανενεργός.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
OSP71S83EU
ΛΟΡΛΑΤΙΝΙΜΠΗ
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς P-Γλυκοπρωτεΐνης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 1
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Ανιόντων 3
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Πολλαπλών Φαρμάκων και Τοξινών 1
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεΐνης Αντίστασης Καρκίνου του Μαστού
Η λορλατινίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της λορλατινίμπης είναι ως Αναστολέας Κινάσης, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 3A, και Επαγωγέας P-Γλυκοπρωτεΐνης, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2B6, και Αναστολέας Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 1, και Αναστολέας Μεταφορέα Οργανικών Ανιόντων 3, και Αναστολέας Μεταφορέα Πολλαπλών Φαρμάκων και Τοξινών 1, και Αναστολέας Πρωτεΐνης Αντίστασης Καρκίνου του Μαστού.