LORVIQUA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01ED05

Μηχανισμός δράσης

Η λορλατινίμπη είναι ένας εκλεκτικός, συναγωνιστικός αναστολέας τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) της ALK και των τυροσινικών κινασών του ογκογονιδίου c-ros 1 (ROS1).

Σε μη κλινικές μελέτες, η λορλατινίμπη ανέστειλε τις καταλυτικές δράσεις της μη μεταλλαγμένης ALK και κλινικά σημαντικών μεταλλαγμένων κινασών ALK σε προσδιορισμούς με βάση ανασυνδυασμένα ένζυμα και κύτταρα. Η λορλατινίμπη επέδειξε σημαντική αντικαρκινική δράση σε ποντίκια που έφεραν ξενομοσχεύματα όγκου που εκφράζουν τις σχετιζόμενες με μικροσωληνίσκους εχινόδερμων πρωτεϊνόμορφες συντήξεις 4 (EML4) με την παραλλαγή ALK 1 (v1), συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων L1196M, G1269A, G1202R και I1171T της ALK. Δύο από αυτά τα μεταλλαγμένα ALK, το G1202R και το I1171T, είναι γνωστό ότι προκαλούν αντίσταση στην αλεκτινίμπη, την μπριγκατινίμπη, τη σεριτινίμπη και την κριζοτινίμπη. Η λορλατινίμπη μπόρεσε επίσης να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. H λορλατινίμπη παρουσίασε δραστικότητα σε ποντικούς που έφεραν ορθοτοπικά εμφυτεύματα όγκου εγκεφάλου EML4-ALK ή EML4-ALKL1196M.

Κλινική αποτελεσματικότητα

ALK-θετικός, προχωρημένος NSCLC χωρίς προηγούμενη θεραπεία (μελέτη CROWN) Η αποτελεσματικότητα της λορλατινίμπης στη θεραπεία ασθενών με ALK-θετικό NSCLC, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για τη μεταστατική νόσο θεμελιώθηκε στην ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη B7461006 (μελέτη CROWN). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κατάσταση απόδοσης 0-2 κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) και ALK-θετικό NSCLC, όπως προσδιορίζεται από τη δοκιμασία VENTANA ALK (D5F3) CDx. Ασθενείς με ασυμπτωματικές μεταστάσεις στο ΚΝΣ με και χωρίς θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων, μπορούσαν να ενταχθούν εφόσον είχαν σταθερή νευρολογική συμπτωματολογία. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ολοκληρώσει την ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της στερεοτακτικής ή μερικής ακτινοβολίας του εγκεφάλου σε διάστημα 2 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση, της ολικής ακτινοβολίας του εγκεφάλου σε διάστημα 4 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στη λήψη 100 mg λορλατινίμπης από του στόματος μία φορά την ημέρα ή 250 mg κριζοτινίμπης από του στόματος δύο φορές την ημέρα. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει εθνικής προέλευσης (Ασιάτες έναντι μη Ασιατών) και παρουσίας ή απουσίας μεταστάσεων στο ΚΝΣ κατά την αρχική αξιολόγηση. Η θεραπεία σε αμφότερα τα σκέλη συνεχίστηκε μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η κύρια μέτρηση έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS) όπως προσδιορίζεται από τον Τυφλοποιημένο Ανεξάρτητο Κεντρικό έλεγχο (BICR) σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST), έκδοση 1.1 (έκδ. 1.1). Οι επιπλέον μετρήσεις των εκβάσεων αποτελεσματικότητας ήταν η ολική επιβίωση (OS), η PFS κατά την αξιολόγηση του ερευνητή, η PFS2 και η αξιολόγηση των σχετιζόμενων με τον όγκο δεδομένων από τον BIRC, συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), της διάρκειας της ανταπόκρισης (DOR) και του χρόνου έως την ενδοκρανιακή πρόοδο (IC TTP). Στους ασθενείς με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την αρχική αξιολόγηση, οι επιπλέον μετρήσεις της έκβασης ήταν το ποσοστό ενδοκρανιακής αντικειμενικής ανταπόκρισης (IC-ORR) και η διάρκεια της ενδοκρανιακής ανταπόκρισης (IC-DOR), όλα κατά BICR.

Συνολικά 296 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν λορλατινίμπη (n=149) ή κριζοτινίμπη (n=147). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 59 έτη (εύρος: 26 έως 90 έτη), ηλικία ≥65 έτη (35%), 59% γυναίκες, 49% Λευκοί, 44% Ασιάτες και 0,3% Μαύροι. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε αδενοκαρκίνωμα (95%) και δεν είχε καπνίσει ποτέ (59%). Μεταστάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος όπως προσδιορίζονται από τους νευροακτινολόγους της BICR παρουσιάστηκαν στο 26% (n=78) των ασθενών: από αυτούς, 30 ασθενείς είχαν μετρήσιμες βλάβες στο ΚΝΣ CNS.

Τα αποτελέσματα από τη μελέτη CROWN συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Κατά το σημείο αποκοπής των δεδομένων, τα δεδομένα της OS και της PFS2 δεν ήταν ακόμη ώριμα.

Πίνακας 3. Αποτελέσματα συνολικής αποτελεσματικότητας στη μελέτη CROWN

Συντομογραφίες: BICR= τυφλοποιημένος ανεξάρτητος κεντρικός έλεγχος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΚΝΣ=κεντρικό νευρικό σύστημα, INV=αξιολόγηση ερευνητή, N/n=αριθμός ασθενών, NE=μη εκτιμήσιμος.

• Τιμή p βάσει μονόπλευρου, στρωματοποιημένου τεστ λογαριθμικού ελέγχου. α Βάσει της μεθόδου Brookmeyer και Crowley. β Λόγος κινδύνου βάσει μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox. Στο πλαίσιο του αναλογικού κινδύνου, λόγος κινδύνου <1 υποδεικνύει μείωση στο ποσοστό κινδύνου υπέρ της λορλατινίμπης. γ Χρησιμοποιώντας μέθοδο ακριβείας βάσει διωνυμικής κατανομής.

Το όφελος από τη θεραπεία με λορλατινίμπη ήταν συγκρίσιμο μεταξύ των υποομάδων ασθενών βάσει των χαρακτηριστικών της νόσου κατά την αρχική αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την αρχική αξιολόγηση (n=38, HR=0,2, 95% CI: 0,10-0,43) και των ασθενών χωρίς μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την αρχική αξιολόγηση (n=111, HR=0,32, 95% CI: 0,200,49).

ALK-θετικός, προχωρημένος NSCLC με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα κινάσης ALK Η χρήση της λορλατινίμπης στη θεραπεία ALK-θετικού, προχωρημένου NSCLC μετά από θεραπεία με τουλάχιστον έναν ALK TKI δεύτερης γενιάς διερευνήθηκε στη Μελέτη A, μια πολυκεντρική μελέτη Φάσης 1/2, μονού σκέλους και στη Μελέτη Β, μια πολυκεντρική μελέτη Φάσης 4, μονού σκέλους. Στη Μελέτα Α, συνολικά 139 ασθενείς με ALK-θετικό, προχωρημένο NSCLC μετά από θεραπεία με τουλάχιστον έναν ALK TKI δεύτερης γενιάς εντάχθηκαν στο τμήμα Φάσης 2 της μελέτης. Στη Μελέτη Β, εντάχθηκαν συνολικά 71 ασθενείς με ALK-θετικό, προχωρημένο NSCLC μετά από μία προηγούμενη θεραπεία με ALK TKI (αλεκτινίμπη ή σεριτινίμπη). Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν λορλατινίμπη από του στόματος στη συνιστώμενη δόση των 100 mg μία φορά ημερησίως, συνεχόμενα.

Στη Μελέτη Α, το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στο τμήμα Φάσης 2 της μελέτης ήταν το ORR, συμπεριλαμβανομένου του ενδοκρανιακού (IC)-ORR, σύμφωνα με τον ανεξάρτητο κεντρικό έλεγχο (ICR), με βάση τα τροποποιημένα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1. Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβάνονταν η DOR, η IC-DOR, ο χρόνος μέχρι την ανταπόκριση του όγκου (TTR) και η PFS. Στη Μελέτη Β, το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ORR, σύμφωνα με τον ICR με βάση τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1. Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβάνονταν η IC-ORR, η DOR, η IC-DOR, ο χρόνος μέχρι την ανταπόκριση του όγκου (TTR), ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη του όγκου (TTP) και η PFS.

Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών για τους 139 ασθενείς με ALK-θετικό, προχωρημένο NSCLC, μετά από θεραπεία με τουλάχιστον έναν ALK TKI δεύτερης γενιάς στη Μελέτη Α, ήταν 56% γυναίκες, 48% Λευκοί, 38% Ασιάτες, ενώ η διάμεση ηλικία ήταν τα 53 έτη (εύρος: 29-83 έτη) με 16% των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών. Η κατάσταση απόδοσης βάσει της ECOG κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0 ή 1 στο 96% των ασθενών. Εγκεφαλικές μεταστάσεις υπήρχαν κατά την αρχική αξιολόγηση στο 67% των ασθενών. Από τους 139 ασθενείς, το 20% είχε λάβει 1 προηγούμενο ALK TKI, εκτός της κριζοτινίμπης, το 47% είχε λάβει 2 προηγούμενους ALK TKIs και το 33% είχε λάβει 3 ή περισσότερους προηγούμενους ALK TKIs.

Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών για τους 71 ασθενείς με ALK-θετικό, προχωρημένο NSCLC, που παρουσίασαν εξέλιξη μετά από θεραπεία με έναν προηγούμενο ALK TKI (αλεκτινίμπη ή σεριτινίμπη) με ή χωρίς χημειοθεραπεία στη Μελέτη Β ήταν 42% γυναίκες, 76% Λευκοί, 21% Ασιάτες, ενώ η διάμεση ηλικία ήταν τα 59 έτη (εύρος: 26-87 έτη) με 32% των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών. Η κατάσταση απόδοσης βάσει της ECOG κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0 στο 52% ή 1 στο 48% των ασθενών. Εγκεφαλικές μεταστάσεις υπήρχαν κατά την αρχική αξιολόγηση στο 42% των ασθενών. Από τους 71 ασθενείς, το 84% είχε λάβε αλεκτινίμπη και το 16% είχε λάβει σεριτινίμπη ως προηγούμενους ALK TKIs.

Τα κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη A και τη Μελέτη Β περιλαμβάνονται στους Πίνακες 4 και 5.

Πίνακας 4. Δεδομένα συνολικής αποτελεσματικότητας στη Μελέτη A και τη Μελέτη Β με βάση την προηγούμενη θεραπεία

Συντομογραφίες: ALK=κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ICR=ανεξάρτητος κεντρικός έλεγχος, N/n=αριθμός ασθενών, ΜΕ=μη εκτιμώμενη, TKI=αναστολέας τυροσινικής κινάσης. α Αλεκτινίμπη, μπριγκατινίμπη ή σεριτινίμπη. β Συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη Μελέτη Α και Β γ Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας μόνο από τη Μελέτη Α δ Βάσει ICR.

Πίνακας 5. Δεδομένα ενδοκρανιακής* αποτελεσματικότητας στη Μελέτη A και στη Μελέτη Β με βάση την προηγούμενη θεραπεία

Συντομογραφίες: ALK=κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ICR=ανεξάρτητος κεντρικός έλεγχος, N/n=αριθμός ασθενών, ΜΕ=μη εκτιμώμενη, TKI=αναστολέας τυροσινικής κινάσης.

• Σε ασθενείς με τουλάχιστον μία μετρήσιμη εγκεφαλική μετάσταση κατά την αρχική αξιολόγηση α Αλεκτινίμπη, μπριγκατινίμπη ή σεριτινίμπη. β Συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη Μελέτη Α και Β γ Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας μόνο από τη Μελέτη Α δ Βάσει ICR.

Στον πληθυσμό συνολικής αποτελεσματικότητας των 210 ασθενών, 86 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση βάσει ICR, με διάμεσο TTR 1,4 μήνες (εύρος: 1,2 έως 16,6 μήνες). Το ORR για τους Ασιάτες ήταν 48,5% (95% CI: 36,2, 61,0) και 35,7% για τους μη Ασιάτες (95% CI: 27,4, 44,6). Μεταξύ των 37 ασθενών με επιβεβαιωμένη IC αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου και τουλάχιστον μία μετρήσιμη εγκεφαλική μετάσταση κατά την αρχική αξιολόγηση βάσει ICR, η διάμεση IC-TTR ήταν 1,4 μήνες (εύρος: 1,2 έως 16,2 μήνες). Το IC ORR ήταν 58,3% για τους Ασιάτες (95% CI: 36,6, 77,9) και 47,2% για τους μη Ασιάτες (95% CI: 30,4, 64,5).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη λορλατινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του καρκινώματος του πνεύμονα (μικροκυτταρικού και μη μικροκυτταρικού καρκινώματος) (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λορλατινίμπης στο πλάσμα επιτυγχάνονται ταχέως, με διάμεσο Tmax 1,2 ώρες μετά από άπαξ δόση των 100 mg και 2,0 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις των 100 mg μία φορά ημερησίως.

Μετά την από του στόματος χορήγηση δισκίων λορλατινίμπης, η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 80,8% (90% CI: 75,7, 86,2) συγκριτικά με την ενδοφλέβια χορήγηση.

Η χορήγηση της λορλατινίμπης με γεύμα υψηλό σε λιπαρά και σε θερμίδες προκάλεσε 5% υψηλότερη έκθεση σε σύγκριση με καταστάσεις νηστείας. Η λορλατινίμπη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς φαγητό.

Στη δόση των 100 mg μία φορά ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος (% συντελεστή διακύμανσης [CV]) της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα ήταν 577 (42) ng/ml και η AUC24 ήταν 5.650 (39) ng h/ml σε ασθενείς με καρκίνο. Ο γεωμετρικός μέσος (% CV) της κάθαρσης από του στόματος ήταν 17,7 (39) l/h.

Κατανομή

Η in vitro πρόσδεση της λορλατινίμπης σε ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος είναι 66%, με μέτρια πρόσδεση στην αλβουμίνη ή στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός

Στους ανθρώπους, η λορλατινίμπη υφίσταται οξείδωση και γλυκουρονιδίωση, ως οι κύριες μεταβολικές οδοί. In vitro δεδομένα υποδείχνουν ότι η λορλατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και την UGT1A4, με ελάσσονα συνεισφορά από τα CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 και UGT1A3.

Στο πλάσμα, ένας μεταβολίτης βενζοϊκού οξέος της λορλατινίμπης που προήλθε από την οξειδωτική διάσπαση των αμιδικών και αρωματικών αιθερικών δεσμών της λορλατινίμπης παρατηρήθηκε ως κύριος μεταβολίτης, στον οποίο αντιστοιχούσε το 21% της ραδιενέργειας στην κυκλοφορία. Ο μεταβολίτης από την οξειδωτική διάσπαση είναι φαρμακολογικά αδρανής.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής της λορλατινίμπης στο πλάσμα μετά από άπαξ δόση των 100 mg ήταν 23,6 ώρες. Ο εκτιμώμενος αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής της λορλατινίμπης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση μετά από την ολοκλήρωση της αυτοεπαγωγής ήταν 14,83 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση 100 mg ραδιοσημασμένης δόσης λορλατινίμπης, κατά μέσο όρο το 47,7% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 40,9% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα, με συνολική μέση ολική ανάκτηση 88,6%..

Η αμετάβλητη λορλατινίμπη ήταν το κύριο συστατικό μέρος του ανθρώπινου πλάσματος και των ανθρώπινων κοπράνων, στην οποία αντιστοιχούσε το 44% και το 9,1% της συνολικής ραδιενέργειας, αντίστοιχα. Λιγότερο από το 1% της αμετάβλητης λορλατινίμπης ανιχνεύτηκε στα ούρα.

Επιπλέον, η λορλατινίμπη είναι ένας επαγωγέας μέσω του υποδοχέα της ανθρώπινης πρεγκνάνης X (PXR) και του ανθρώπινου ιδιοστατικού υποδοχέα ανδροστανίου (CAR).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Σε άπαξ δόση, η συστηματική έκθεση στη λορλατινίμπη (AUCinf και Cmax) αυξήθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, στο εύρος δόσεων 10 έως 200 mg. Λίγα δεδομένα είναι διαθέσιμα στο εύρος δόσεων 10 έως 200 mg. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε καμία παρέκκλιση από τη γραμμικότητα για την AUCinf και τη Cmax μετά από άπαξ δόση.

Μετά από πολλαπλή χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως, η Cmax της λορλατινίμπης αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση και η AUCtau αυξήθηκε ελαφρώς λιγότερο από αναλογικά, στο εύρος δόσεων 10 έως 200 mg μία φορά ημερησίως.

Επίσης, οι εκθέσεις της λορλατινίμπης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι χαμηλότερες από αυτές που αναμένονται από τη φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσης, υποδεικνύοντας καθαρή, χρονοεξαρτώμενη επίδραση αυτο-επαγωγής.

Ηπατική δυσλειτουργία

Καθώς η λορλατινίμπη μεταβολίζονται στο ήπαρ, η ηπατική δυσλειτουργία είναι πιθανόν να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της λορλατινίμπης στο πλάσμα. Στις κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν αποκλείστηκαν ασθενείς με AST ή ALT > 2,5 × ULN ή εάν οφειλόταν σε υποκείμενη κακοήθεια, > 5,0 × ULN ή με ολική χολερυθρίνη > 1,5 × ULN. Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής έχουν καταδείξει ότι η έκθεση στη λορλατινίμπη δεν ήταν κλινικώς σημαντικά αλλαγμένη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (n = 50). Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Λιγότερο από 1% της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύεται ως αμετάβλητη λορλατινίμπη στα ούρα. Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής έχουν καταδείξει ότι η έκθεση σταθερής κατάστασης πλάσματος στη λορλατινίμπη και οι τιμές της Cmax αυξάνουν ελαφρώς με την επιδείνωση της αρχικής νεφρικής λειτουργίας. Με βάση μια μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας, δεν συνιστώνται προσαρμογές της αρχικής δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία [eGFR με βάση τον eGFR που προέρχεται από την εξίσωση της μελέτης τροποποίησης της διατροφής στη νεφρική νόσο (MDRD) (σε ml/min/1,73 m2) × μετρούμενο εμβαδόν επιφανείας σώματος/1,73 ≥ 30 ml/min]. Σε αυτήν τη μελέτη, το AUCinf της λορλατινίμπης αυξήθηκε κατά 41% σε συμμετέχοντες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (απόλυτος eGFR < 30 ml/min) συγκριτικά με συμμετέχοντες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (απόλυτος eGFR ≥ 90 ml/min). Συνιστάται μειωμένη δόση της λορλατινίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, π.χ. αρχική δόση 75 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως (βλ. Δοσολογία). Δεν είναι διαθέσιμη καμία πληροφορία για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Ηλικία, φύλο, φυλή, σωματικό βάρος και φαινότυπος

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC και υγιείς εθελοντές υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου, της φυλής, του σωματικού βάρους και των φαινοτύπων για τα CYP3A5 και τα CYP2C19.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Στη Μελέτη A, 2 ασθενείς (0,7%) είχαν απόλυτες τιμές QTc με διόρθωση κατά Fridericia (QTcF) > 500 msec και 5 ασθενείς (1,8%) είχαν μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή > 60 msec.

Επιπλέον, η επίδραση της μεμονωμένης από του στόματος δόσης της λορλατινίμπης (50 mg, 75 mg και 100 mg), με και χωρίς 200 mg μία φορά την ημέρα ιτρακοναζόλη, αξιολογήθηκε σε μια αμφίδρομη διασταυρούμενη μελέτη σε 16 υγιείς εθελοντές. Δεν παρατηρήθηκαν αυξήσεις στη μέση QTc, στις μέσες συγκεντρώσεις λορλατινίμπης που παρατηρήθηκαν σε αυτήν τη μελέτη.

Σε 295 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν λορλατινίμπη στη συνιστώμενη δόση των 100 mg μία φορά ημερησίως και είχαν μια μέτρηση ΗΚΓ στη Μελέτη A, η λορλατινίμπη μελετήθηκε σε έναν πληθυσμό ασθενών με εξαίρεση όσων είχαν διάστημα QTc > 470 msec. Στον πληθυσμό της μελέτης, η μέγιστη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή για το διάστημα PR ήταν 16,4 msec (αμφίπλευρο 90% ανώτερο CI 19,4 msec) (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Από αυτούς, 7 ασθενείς είχαν αρχικό PR > 200 msec. Μεταξύ των 284 ασθενών με διάστημα PR < 200 msec, 14% είχαν παράταση του διαστήματος PR ≥ 200 msec μετά την έναρξη της λορλατινίμπης. Η παράταση του διαστήματος PR παρουσιάστηκε με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση. Κολποκοιλιακός αποκλεισμός παρουσιάστηκε στο 1,0% των ασθενών.

Για όσους ασθενείς εκδηλώσουν παράταση του διαστήματος PR, μπορεί να απαιτηθεί τροποποίηση της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Απορρόφηση Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λορλατινίμπης στο πλάσμα επιτυγχάνονται ταχέως, με διάμεσο Tmax 1,2 ώρες μετά από άπαξ δόση των 100 mg και 2,0 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις των 100 mg μία φορά ημερησίως. Μετά την από του στόματος χορήγηση…