EMTRICITABINE TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστηματική χρήση, αντιικά για τη θεραπεία των HIV λοιμώξεων, συνδυασμός. Κωδικός ATC: J05AR03

Μηχανισμός δράσης

H emtricitabine είναι νουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης. Το tenofovir disoproxil μετατρέπεται in vivo σε tenofovir, ένα ανάλογο μονοφωσφορικού νουκλεοσιδίου (νουκλεοτίδιο) της μονοφωσφορικής αδενοσίνης. Τόσο η emtricitabine όσο και το tenofovir εμφανίζουν εξειδικευμένη δράση έναντι του ανθρώπινου ιού της ανοσοανεπάρκειας (HIV-1 και HIV-2) και του ιού της ηπατίτιδας Β. Η emtricitabine και το tenofovir φωσφορυλιώνονται από κυτταρικά ένζυμα και σχηματίζουν τριφωσφορική emtricitabine και διφωσφορικό tenofovir, αντίστοιχα. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι τόσο η emtricitabine όσο και το tenofovir μπορούν να φωσφορυλιωθούν πλήρως όταν βρίσκονται ταυτόχρονα σε συνδυασμό μέσα στο κύτταρο. Η τριφωσφορική emtricitabine και το διφωσφορικό tenofovir αναστέλλουν ανταγωνιστικά την ανάστροφη μεταγραφάση του HIV-1 με αποτέλεσμα τον τερματισμό της αλύσου του DNA. Η τριφωσφορική emtricitabine και το διφωσφορικό tenofovir είναι ασθενείς αναστολείς των DNA πολυμερασών των θηλαστικών και δεν υπήρξε ένδειξη για τοξικότητα στα μιτοχόνδρια είτε in vitro είτε in vivo.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αντιϊκή δραστικότητα in vitro: Παρατηρήθηκε συνεργική αντιϊκή δράση με το συνδυασμό emtricitabine και tenofovir in vitro. Παρατηρήθηκαν επιπροσθέτως συνεργικά αποτελέσματα σε μελέτες συνδυασμού με αναστολείς πρωτεάσης και με νουκλεοσιδικούς και μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της HIV ανάστροφης μεταγραφάσης.

Αντοχή In vitro: Παρατηρήθηκε αντοχή in vitro και σε ορισμένους ασθενείς προσβεβλημένους από τον ιό HIV-1 λόγω της ανάπτυξης της μετάλλαξης M184V/I με την emtricitabine ή της μετάλλαξης K65R με το tenofovir. Ιοί ανθεκτικοί στην emtricitabine που έφεραν τη μετάλλαξη M184V/I, εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία τους στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, το tenofovir και τη ζιδοβουδίνη. Η μετάλλαξη K65R μπορεί να επιλεγεί και με το abacavir ή τη διδανοσίνη και προκαλεί μειωμένη ευαισθησία στα φάρμακα αυτά ως και στη λαμιβουδίνη, την emtricitabine και στο tenofovir. Το tenofovir disoproxil πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με εμπειρία προηγούμενης αντιρετροϊκής θεραπείας με στελέχη του HIV-1, που περιλαμβάνουν την K65R μετάλλαξη. Επιπλέον, μια K70E υποκατάσταση στην ανάστροφη μεταγραφάση HIV-1 έχει επιλεγεί από το tenofovir και οδηγεί σε χαμηλού επιπέδου μειωμένη ευαισθησία στο abacavir, emtricitabine, λαμιβουδίνη και στο tenofovir. Περιπτώσεις με HIV-1 που εμφανίζουν 3 ή περισσότερες μεταλλάξεις που συσχετίζονται με ανάλογα θυμιδίνης (TAMs) και περιλαμβάνουν την M41L ή L210W μετάλλαξη της ανάστροφης μεταγραφάσης, επέδειξαν μειωμένη ευαισθησία στην αγωγή με tenofovir disoproxil.

In vivo - θεραπεία της λοίμωξης από HIV-1: Σε τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης (GS-01-934) σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊκή αγωγή ασθενείς, διεξήχθη γονοτυπικός έλεγχος σε δείγματα πλάσματος HIV-1 από όλους τους ασθενείς με επιβεβαιωμένα επίπεδα HIV RNA > 400 αντίγραφα/mL την 48η, 96η ή 144η εβδομάδα ή κατά τη στιγμή της πρόωρης διακοπής του φαρμάκου της μελέτης. Στην 144η εβδομάδα:

• Η μετάλλαξη M184V/I αναπτύχθηκε σε 2/19 (10,5%) δείγματα που αναλύθηκαν από ασθενείς στην ομάδα emtricitabine/tenofovir disoproxil/εφαβιρένζης και σε 10/29 (34,5%) δείγματα που αναλύθηκαν από ασθενείς στην ομάδα λαμιβουδίνης/zidovudine/εφαβιρένζης (τιμή p < 0,05, δοκιμασία Fisher Exact η οποία συγκρίνει την ομάδα emtricitabine+tenofovir disoproxil με την ομάδα λαμιβουδίνης/zidovudine σε όλους τους ασθενείς).
• Κανείς ιός που αναλύθηκε δεν περιείχε την K65R ή την K70E μετάλλαξη.
• Γονοτυπική αντοχή στην εφαβιρένζη, με κυρίαρχη την Κ103Ν μετάλλαξη, εξελίχθηκε σε ιό σε 13/19 (68%) ασθενείς στην ομάδα emtricitabine/tenofovir disoproxil/εφαβιρένζης και σε ιό σε 21/29 (72%) ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης.

In vivo –προφύλαξη πριν από την έκθεση: Αναλύθηκαν δείγματα πλάσματος από 2 κλινικές μελέτες σε ασθενείς χωρίς HIV-1 λοίμωξη, τις μελέτες iPrEx και Partners PrEP, για 4 παραλλαγές του HIV-1 που εκφράζουν υποκαταστάσεις αμινοξέων (δηλ. K65R, K70E, M184V και M184I), οι οποίες μπορούν δυνητικά να προκαλέσουν αντοχή στο tenofovir ή την emtricitabine. Στην κλινική μελέτη iPrEx, δεν ανιχνεύθηκαν παραλλαγές του HIV-1 που να εκφράζουν τις μεταλλάξεις K65R, K70E, M184V ή M184I τη στιγμή της ορομετατροπής στους ασθενείς που μολύνθηκαν από τον ιό HIV-1 μετά την ένταξη στη μελέτη. Σε 3 από τους 10 ασθενείς που εκδήλωσαν οξεία HIV λοίμωξη κατά την ένταξη στη μελέτη, ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις M184I και M184V στον ιό HIV σε 2 από τους 2 στην ομάδα του Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine και σε 1 από 8 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην κλινική μελέτη Partners PrEP, δεν ανιχνεύθηκαν παραλλαγές του HIV-1 που να εκφράζουν τις μεταλλάξεις K65R, K70E, M184V ή M184I τη στιγμή της ορομετατροπής στα άτομα που μολύνθηκαν από τον ιό HIV-1 κατά τη διάρκεια της μελέτης. Σε 2 από τους 14 ασθενείς που εκδήλωσαν οξεία HIV λοίμωξη κατά την ένταξη στη μελέτη ανιχνεύθηκε η μετάλλαξη K65R (που συσχετίζεται με αντοχή στο tenofovir) στον ιό HIV σε 1 από τους 5 ασθενείς στην ομάδα του tenofovir disoproxil 245 mg και η μετάλλαξη M184V ανιχνεύθηκε στον ιό HIV σε 1 από τους 3 ασθενείς στην ομάδα του Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine.

Κλινικά δεδομένα

Θεραπεία της HIV-1 λοίμωξης: Σε τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης (GS-01-934), πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊκή αγωγή ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη έλαβαν είτε σχήμα emtricitabine, tenofovir disoproxil και εφαβιρένζης (n = 255) μια φορά ημερησίως είτε σταθερό συνδυασμό λαμιβουδίνης και zidovudine δύο φορές ημερησίως και εφαβιρένζη μία φορά ημερησίως (n = 254). Οι ασθενείς στην ομάδα των emtricitabine και tenofovir disoproxil έλαβαν Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine και εφαβιρένζη από την 96η εβδομάδα έως την 144η εβδομάδα. Κατά την έναρξη της θεραπείας, στις τυχαιοποιημένες ομάδες τα επίπεδα HIV-1 RNA πλάσματος (5,02 και 5,00 log10 αντίγραφα/mL) και ο αριθμός κυττάρων CD4 (233 και 241 κύτταρα/mm³) ήταν παρόμοια.

Τα δεδομένα 48 εβδομάδων για το πρωτογενές καταληκτικό σημείο έδειξαν, ότι ο συνδυασμός emtricitabine, tenofovir disoproxil και εφαβιρένζης παρείχε αντιιϊκή αποτελεσματικότητα που υπερτερούσε σε σύγκριση με αυτή από το σταθερό συνδυασμό λαμιβουδίνης και zidovudine με εφαβιρένζη όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. Τα δεδομένα των 144 εβδομάδων για το δευτερογενές καταληκτικό σημείο παρουσιάζονται επίσης στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Δεδομένα αποτελεσματικότητας 48 και 144 εβδομάδων από τη μελέτη GS-01-934 στην οποία η emtricitabine, το tenofovir disoproxil και η εφαβιρένζη χορηγήθηκαν σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊκή αγωγή ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη

Σε τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη (Μ02-418), 190 πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊκή αγωγή ενήλικες έλαβαν emtricitabine και tenofovir disoproxil μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με lopinavir/ritonavir μία ή δύο φορές ημερησίως. Την 48η εβδομάδα το 70% των ασθενών σε σχήμα λοπιναβίρη/ριτοναβίρη μία φορά ημερησίως και το 64% των ασθενών σε σχήμα lopinavir/ritonavir δύο φορές ημερησίως, έδειξαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL. Οι μέσες μεταβολές στον αριθμό κυττάρων CD4 από την έναρξη της θεραπείας ήταν +185 κύτταρα/mm³ και +196 κύτταρα/mm³, αντίστοιχα.

Η περιορισμένη κλινική εμπειρία από ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV και HBV λοίμωξη υποδεικνύει ότι η αγωγή με emtricitabine ή tenofovir disoproxil ως συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία για την καταπολέμηση της HIV λοίμωξης, έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των HBV DNA (μείωση 3 log10 ή μείωση 4 έως 5 log10 αντίστοιχα) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Προφύλαξη πριν από την έκθεση: Η μελέτη iPrEx (CO-US-104-0288) αξιολόγησε το Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine ή το εικονικό φάρμακο σε 2.499 άνδρες (ή διαφυλικές γυναίκες) χωρίς HIV λοίμωξη που έχουν σεξουαλική επαφή με άνδρες και οι οποίοι θεωρούνταν υψηλού κινδύνου για εμφάνιση HIV λοίμωξης. Οι ασθενείς τελούσαν υπό παρακολούθηση για 4.237 ανθρωποέτη.

Στον Πίνακα 6 εμφανίζονται οι επιπτώσεις της HIV ορομετατροπής συνολικά καθώς και το υποσύνολο που αναφέρουν παθητική πρωκτική επαφή χωρίς προφυλακτικό. Η αποτελεσματικότητα ήταν στενά συνυφασμένη με τη συμμόρφωση στην αγωγή, όπως αξιολογήθηκε από την ανίχνευση των επιπέδων φαρμάκου στο πλάσμα ή ενδοκυτταρικά σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων (Πίνακας 7).

Πίνακας 6: Αποτελεσματικότητα στη μελέτη CO-US-104-0288 (iPrEx)

Πίνακας 7: Αποτελεσματικότητα και συμμόρφωση στην αγωγή στη μελέτη CO-US-104-0288 (iPrEx, αντιστοιχισμένη ανάλυση ασθενών-μαρτύρων)

Η κλινική μελέτη Partners PrEP (CO-US-104-0380) αξιολόγησε το Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine, το tenofovir disoproxil 245 mg ή το εικονικό φάρμακο σε 4.758 ασθενείς χωρίς HIV λοίμωξη από την Κένυα ή την Ουγκάντα σε οροασύμβατα ετεροφυλόφιλα ζευγάρια. Οι ασθενείς τελούσαν υπό παρακολούθηση για 7.830 ανθρωπο-έτη.

Στον Πίνακα 9 εμφανίζεται η επίπτωση της HIV ορομετατροπής. Το ποσοστό της HIV-1 ορομετατροπής στους άνδρες ήταν 0,24/100 ανθρωπο-έτη έκθεσης στο Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine και το ποσοστό της HIV-1 ορομετατροπής στις γυναίκες ήταν 0,95/100 ανθρωπο-έτη έκθεσης στο Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine. Η αποτελεσματικότητα ήταν στενά συνυφασμένη με τη συμμόρφωση στην αγωγή, όπως αξιολογήθηκε από την ανίχνευση των επιπέδων φαρμάκου στο πλάσμα ή ενδοκυτταρικά και ήταν υψηλότερη στους συμμετέχοντες της υπομελέτης που έλαβαν ενεργή συμβουλευτική σε θέματα συμμόρφωσης, όπως φαίνεται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 9: Αποτελεσματικότητα στη μελέτη CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Πίνακας 10: Αποτελεσματικότητα και συμμόρφωση στην αγωγή στη μελέτη CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Θεραπεία της HIV-1 λοίμωξης στον παιδιατρικό πληθυσμό Δεν έχουν διενεργηθεί κλινικές μελέτες με το Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine στον παιδιατρικό πληθυσμό με HIV-1 λοίμωξη. Η κλινική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine τεκμηριώθηκε από μελέτες που διενεργήθηκαν με το emtricitabine και το tenofovir disoproxil όταν χορηγούνται ως μεμονωμένοι παράγοντες.

Μελέτες με emtricitabine: Σε βρέφη και παιδιά ηλικίας άνω των 4 μηνών, η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν emtricitabine πέτυχαν ή διατήρησαν πλήρη καταστολή του HIV-1 RNA στο πλάσμα για 48 εβδομάδες (89% πέτυχαν ≤ 400 αντίγραφα/mL και 77% πέτυχαν ≤ 50 αντίγραφα/mL).

Μελέτες με tenofovir disoproxil: Στη μελέτη GS-US-104-0321, 87 ασθενείς, ηλικίας 12 έως < 18 ετών, που είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV-1 και είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, έλαβαν θεραπεία με tenofovir disoproxil (n = 45) ή εικονικό φάρμακο (n = 42) σε συνδυασμό με μια βέλτιστη υποκείμενη θεραπεία (OBR) για 48 εβδομάδες. Λόγω των περιορισμών της μελέτης, δεν καταδείχτηκε όφελος του tenofovir disoproxil σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με βάση τα επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα την εβδομάδα 24. Ωστόσο, αναμένεται όφελος για τον εφηβικό πληθυσμό βάσει της παρέκτασης των δεδομένων ενηλίκων και των συγκριτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με tenofovir disoproxil ή εικονικό φάρμακο, η μέση βαθμολογία Ζ της ΟΠ οσφυϊκής μοίρας ήταν -1,004 και -0,809, και η μέση βαθμολογία Ζ της ΟΠ ολόκληρου του σώματος ήταν -0,866 και -0,584, αντίστοιχα, κατά την έναρξη της μελέτης. Ο μέσος ρυθμός αύξησης της ΟΠ ήταν μικρότερος στην ομάδα tenofovir disoproxil σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη GS-US-104-0352, 97 ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, ηλικίας 2 έως < 12 ετών με σταθερή, ιολογική καταστολή λαμβάνοντας θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη, τυχαιοποιήθηκαν για αντικατάσταση της σταβουδίνης ή της ζιδοβουδίνης με tenofovir disoproxil (n = 48) ή συνέχιση του αρχικού θεραπευτικού σχήματος (n = 49) για 48 εβδομάδες. Έχουν αναφερθεί μειώσεις της ΟΠ σε παιδιατρικούς ασθενείς. Οι βαθμολογίες Ζ της ΟΠ δεν προσαρμόστηκαν κατά ύψος και βάρος.

Στη μελέτη GS-US-104-0352, 8 από τους 89 παιδιατρικούς ασθενείς (9,0%) που εκτέθηκαν στο tenofovir disoproxil διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Πέντε ασθενείς (5,6%) είχαν εργαστηριακά ευρήματα που ήταν κλινικά συμβατά με κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια, 4 εκ των οποίων διέκοψαν τη θεραπεία με το tenofovir disoproxil (διάμεση έκθεση στο tenofovir disoproxil 331 εβδομάδες).

Προφύλαξη πριν από την έκθεση στον παιδιατρικό πληθυσμό: Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine για την προφύλαξη πριν από την έκθεση σε εφήβους που συμμορφώνονται με το ημερήσιο πρόγραμμα δόσεων αναμένονται να είναι παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων στο ίδιο επίπεδο συμμόρφωσης. Οι πιθανές επιδράσεις στους νεφρούς και στα οστά από τη μακροχρόνια χρήση του Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine για την προφύλαξη πριν από την έκθεση σε εφήβους δεν είναι βέβαιες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Απορρόφηση

Η βιοϊσοδυναμία ενός επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine με ένα σκληρό καψάκιο emtricitabine 200 mg και ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο tenofovir disoproxil 245 mg απεδείχθη μετά από χορήγηση μονήρους δόσης σε νηστικούς υγιείς εθελοντές. Μετά την από του στόματος χορήγηση του Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine σε υγιή άτομα, η emtricitabine και το tenofovir disoproxil απορροφώνται ταχέως και το tenofovir disoproxil μετατρέπεται σε tenofovir. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις των emtricitabine και tenofovir στον ορό παρατηρούνται εντός 0,5-3,0 ωρών μετά από τη χορήγηση της δόσης σε κατάσταση νηστείας. Η χορήγηση του Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά ή με ελαφρύ γεύμα είχε ως αποτέλεσμα 45 λεπτη περίπου καθυστέρηση της επίτευξης μέγιστης συγκέντρωσης tenofovir και την αύξηση των AUC και Cmax του tenofovir κατά περίπου 35% και 15%, αντίστοιχα, όταν αυτό χορηγήθηκε μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, σε σύγκριση με τη χορήγησή του σε κατάσταση νηστείας. Προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η απορρόφηση του tenofovir, συνιστάται το Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine να λαμβάνεται κατά προτίμηση μαζί με τροφή.

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ο όγκος κατανομής της emtricitabine και του tenofovir σε σταθεροποιημένη κατάσταση υπολογίσθηκε περίπου στα 1,4 L/kg και 800 mL/kg, αντίστοιχα. Μετά την από του στόματος χορήγηση emtricitabine ή tenofovir disoproxil το tenofovir κατανέμεται σε όλο το σώμα. Η in vitro σύνδεση της emtricitabine με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν < 4% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης άνω του εύρους 0,02-200 µg/mL. Η in vitro σύνδεση του tenofovir με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ή του ορού ήταν < 0,7 και 7,2%, αντιστοίχως, σε εύρος συγκεντρώσεων του tenofovir από 0,01 έως 25 µg/mL.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της emtricitabine είναι περιορισμένος. Ο βιομετασχηματισμός της emtricitabine περιλαμβάνει την οξείδωση του δακτυλίου των θειολών και το σχηματισμό των 3’-sulfoxide διαστερεομερών (περίπου το 9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει το 2’-O-γλυκουρονίδιο (περίπου το 4% της δόσης). Σε μελέτες in vitro διαπιστώθηκε ότι ούτε το tenofovir disoproxil ούτε το tenofovir αποτελούν υπόστρωμα των ενζύμων CYP450. Ούτε η emtricitabine ούτε το tenofovir ανέστειλε in vitro το μεταβολισμό φαρμάκων που επιτελείται από όλες τις μείζονες ισομορφές του ανθρώπινου CYP450, οι οποίες συμμετέχουν στον βιομετασχηματισμό των φαρμάκων. Επίσης, η emtricitabine δεν αναστέλλει την ουριδινο-5’-διφωσφογλυκουρονυλική τρανσφεράση, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη γλυκουρονιδίωση.

Αποβολή

Η emtricitabine απεκκρίνεται πρωταρχικά μέσω των νεφρών με πλήρη ανάκτηση της δόσης από τα ούρα (περίπου το 86%) και στα κόπρανα (περίπου το 14%). Το 13% της δόσης της emtricitabine ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή τριών μεταβολιτών. Ο μέσος όρος της συστηματικής κάθαρσης της emtricitabine ήταν 307 mL/min. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της emtricitabine ήταν περίπου 10 ώρες. Το tenofovir απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών μέσω διήθησης και ενός ενεργού συστήματος σωληναριακής μεταφοράς με περίπου 70-80% της δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Ο μέσος όρος της φαινόμενης κάθαρσης του tenofovir ήταν περίπου 307 mL/min. Η νεφρική κάθαρση έχει υπολογισθεί περίπου στα 210 mL/min, που είναι πέραν του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Αυτό υποδεικνύει ότι η ενεργός σωληναριακή απέκκριση συνιστά σημαντικό μέρος της απέκκρισης του tenofovir. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή του tenofovir ήταν περίπου 12 έως 18 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με emtricitabine ή tenofovir (χορηγούμενου ως tenofovir disoproxil) σε ηλικιωμένους (ηλικίας πάνω από 65).

Φύλο: Η φαρμακοκινητική της emtricitabine και του tenofovir είναι παρόμοια σε άνδρες και σε γυναίκες ασθενείς.

Εθνικότητα: Δεν έχει εντοπισθεί κλινικά σημαντική διαφοροποίηση στη φαρμακοκινητική όσον αφορά την εθνικότητα για την emtricitabine. Δεν έχουν μελετηθεί οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του tenofovir (χορηγούμενου ως tenofovir disoproxil) συγκεκριμένα σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με το Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας κάτω από 18 ετών). Η φαρμακοκινητική σταθερής συγκέντρωσης του tenofovir στο πλάσμα (steady-state) σε 8 εφήβους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) με σωματικό βάρος ≥ 35 kg, καθώς και σε 23 παιδιά με HIV-1 λοίμωξη ηλικίας 2 έως < 12 ετών, ήταν παρόμοια με την έκθεση σε ενήλικες που ελάμβαναν ημερήσιες δόσεις tenofovir disoproxil 245 mg. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με tenofovir disoproxil σε παιδιά κάτω των 2 ετών. Γενικά η φαρμακοκινητική της emtricitabine σε βρέφη, παιδιά και εφήβους (ηλικίας από 4 μηνών έως 18 ετών) είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων. Η φαρμακοκινητική της emtricitabine και του tenofovir αναμένεται να είναι παρόμοια σε προσβεβλημένους και μη προσβεβλημένους από HIV-1 εφήβους, βάσει της παρόμοιας έκθεσης σε HIV-1 εφήβους και ενήλικες και την παρόμοια έκθεση σε προσβεβλημένους και μη προσβεβλημένους από HIV-1 ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία: Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι προσδιορίστηκαν κυρίως μετά τη χορήγηση μιας δόσης emtricitabine 200 mg ή tenofovir disoproxil 245 mg σε άτομα χωρίς HIV λοίμωξη και με διάφορο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας. Η μέση έκθεση στην emtricitabine αυξήθηκε από 12 µg-h/mL (φυσιολογική) σε 20, 25 και 34 µg-h/mL (ήπια, μέτρια, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα). Η μέση έκθεση σε tenofovir αυξήθηκε από 2.185 ng-h/mL (φυσιολογική) σε 3.064, 6.009 και 15.985 ng-h/mL (ήπια, μέτρια, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα). Η αύξηση του δοσολογικού μεσοδιαστήματος του Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος και χαμηλότερα επίπεδα Cmin σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) που χρειάζονται αιμοκάθαρση, μεταξύ των συνεδριών η έκθεση στο φάρμακο αυξήθηκε σημαντικά. Η φαρμακοκινητική του emtricitabine και του tenofovir σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για συστάσεις δοσολογίας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική του Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της emtricitabine σε ασθενείς με HBV λοίμωξη ήταν παρόμοια με αυτή των υγιών και των ασθενών με HIV λοίμωξη. Σε ασθενείς χωρίς HIV λοίμωξη με ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, χορηγήθηκε εφ΄ άπαξ δόση 245 mg tenofovir disoproxil. Η φαρμακοκινητική του tenofovir δεν μεταβλήθηκε σημαντικά σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, υποδεικνύοντας ότι στα άτομα αυτά δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.

Απορρόφηση Η βιοϊσοδυναμία ενός επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου Tenofovir Disoproxil And Emtricitabine με ένα σκληρό καψάκιο emtricitabine 200 mg και ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο tenofovir disoproxil 245 mg απεδείχθη μετά από χορήγηση…