Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιβακτηριακές κινολόνες, Φθοριοκινολόνες Κωδικός ATC: J01MΑ14

Μηχανισμός δράσης

Η Moxifloxacin έχει in vitro δραστικότητα έναντι ενός ευρέος φάσματος θετικών κατά Gram και αρνητικών κατά Gram παθογόνων. Η βακτηριοκτόνος δράση της moxifloxacin είναι αποτέλεσμα της αναστολής και των δυο τύπου II τοποϊσομερασών (DNA γυράση και τοποϊσομεράσης ΙV) που χρειάζεται το βακτηριακό DNA στην αναπαραγωγή, στην αντιγραφή και την επιδιόρθωση. Φαίνεται ότι το C8- methoxy, συμβάλλει στην αυξημένη δραστικότητα και τη μειωμένη επιλογή των ανθεκτικών μεταλλαγμένων θετικών κατά Gram βακτηρίων σε σύγκριση με το έτερο C8-H. Η παρουσία του ογκώδους υποκατάστατου bicycloamine στη θέση C7, εμποδίζει την ενεργό εκροή, που σχετίζεται με τα nor A ή τα pmr A γονίδια που εμφανίζονται σε κάποια θετικά κατά Gram βακτήρια.

Έρευνες φαρμακοδυναμικής έδειξαν ότι η moxifloxacin επιδεικνύει ρυθμό θανάτωσης ανάλογο της συγκέντρωσης. Ελάχιστες μικροβιοκτόνες συγκεντρώσεις (MBC) βρέθηκαν να είναι στο εύρος των ελάχιστων συγκεντρώσεων αναστολής (MIC).

Επίδραση στην ανθρώπινη εντερική χλωρίδα

Οι παρακάτω αλλαγές στην εντερική χλωρίδα παρατηρήθηκαν σε εθελοντές μετά από του στόματος χορήγηση moxifloxacin. Οι Esherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. και Klebsiella spp. μειώθηκαν, όπως και τα αναερόβια Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. και Peptostreptococcus spp. Υπήρξε αύξηση για τα Bacteroides fragilis. Οι αλλαγές αυτές επανήλθαν στο φυσιολογικό εντός δύο εβδομάδων.

Μηχανισμοί αντοχής

Μηχανισμοί αντοχής που αδρανοποιούν τις πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες, αμινογλυκοσίδες, μακρολίδια και τετρακυκλίνες δεν παρεμβαίνουν με την αντιβακτηριακή δραστικότητα της moxifloxacin. Άλλοι μηχανισμοί αντοχής όπως οι φραγμοί διείσδυσης (σύνηθες στην Pseudomonas aeruginosa) και μηχανισμοί εκροής μπορούν επίσης να επηρεάσουν την ευαισθησία στη moxifloxacin. Η in vitro αντοχή στη moxifloxacin αναπτύσσεται αργά μέσω πολλαπλών διαδοχικών σταδίων σημειακών μεταλλάξεων και στους δυο τύπου ΙΙ τοποϊσομερασών, DNA γυράση και τοποϊσομεράση ΙV. Η moxifloxacin είναι ένα ανεπαρκές υπόστρωμα για τους ενεργούς μηχανισμούς εκροής, στους θετικούς κατά Gram οργανισμούς. Διασταυρούμενη αντοχή παρατηρείται με άλλες φθοριοκινολόνες. Εντούτοις, καθώς η moxifloxacin αναστέλλει τόσο την τοποϊσομεράση ΙΙ όσο και την ΙV με παρόμοια δραστικότητα σε κάποια θετικά κατά Gram βακτήρια, τέτοια βακτήρια μπορεί να έχουν αντοχή σε άλλες κινολόνες, αλλά να είναι ευαίσθητα στη moxifloxacin.

Όρια ευαισθησίας

EUCAST κλινικά όρια MIC και όρια ευαισθησίας διάχυσης δίσκου για τη moxifloxacin (01.01.2012):

• Τα μη σχετιζόμενα με είδη όρια έχουν καθοριστεί κυρίως με βάση δεδομένα της φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές των MIC των συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη που δεν τους έχει δοθεί συγκεκριμένο για το είδος τους όριο και δεν είναι για χρήση με είδη των οποίων τα κριτήρια ερμηνείας τους εκκρεμεί να καθοριστούν.

Μικροβιολογική ευαισθησία

Η επίπτωση επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά, για επιλεγμένα είδη και οι τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Σε περιπτώσεις όπου κριθεί απαραίτητο η συμβουλή ενός ειδικού θα πρέπει να ζητηθεί όταν ο επιπολασμός αντοχής σε τοπικό επίπεδο είναι τέτοιος ώστε η χρήση του φαρμάκου σε τουλάχιστον ορισμένους τύπους μολύνσεων να τίθεται υπό αμφισβήτηση.

Συχνά ευαίσθητα είδη

Αερόβιοι θετικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί

• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus* (ευαίσθητος στην methicillin)
• Streptococcus agalactiae (Group B)
• Streptococcus milleri group* (S.anginosus, S.constellatus και S.intermedius)
• Streptococcus pneumoniae*
• Streptococcus pyogenes* (Group A)
• Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Αερόβιοι αρνητικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί

• Acinetobacter baumanii
• Haemophilus influenzae*
• Haemophilus parainfluenzae*
• Legionella pneumophila
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Αναερόβιοι μικρο-οργανισμοί

• Fusobacterium spp.
• Prevotella spp.

Άλλοι μικρο-οργανισμοί

• Chlamydophyla (Chlamydia) pneumoniae*
• Chlamydia trachomatis*
• Coxiella burnetii
• Mycoplasma genitalium
• Mycoplasma hominis
• Mycoplasma pneumoniae*

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να είναι πρόβλημα

Αερόβιοι θετικά κατά-Gram μικρο-οργανισμοί

• Enterococcus faecalis*
• Enterococcus faecium*
• Staphylococcus aureus (ανθεκτικός στην methicillin)+

Αερόβιοι αρνητικά κατά-Gram μικρο-οργανισμοί

• Enterobacter cloacae*
• Escherichia coli*#
• Klebsiella pneumoniae*#
• Klebsiella oxytoca
• Neisseria gonorrhoeae*+
• Proteus mirabilis*

Αναερόβιοι μικρο-οργανισμοί

• Bacteroides fragilis*
• Peptostreptococcus spp.*

Κληρονομικά ανθεκτικοί οργανισμοί

Αερόβιοι αρνητικά κατά-Gram μικρο-οργανισμοί

• Pseudomonas aeruginosa

*Έχει αποδειχθεί ικανοποιητική δράση ευαίσθητων στελεχών σε κλινικές μελέτες στις εγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις.

ESBL- παραγόμενα στελέχη είναι συνήθως ανθεκτικά στις φθοριοκινολόνες

• ρυθμός αντοχής > 50% σε μία ή περισσότερες χώρες

Απορρόφηση και Βιοδιαθεσιμότητα

Μετά από του στόματος χορήγηση, η moxifloxacin απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ανέρχεται περίπου στο 91%. Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική για εύρος μεμονωμένων δόσεων 50-800mg και έως 600mg εφάπαξ ημερησίως δόσεως για ένα διάστημα 10 ημερών. Μετά από του στόματος δόση 400mg η μέγιστη συγκέντρωση 3.1mg/l επιτυγχάνεται μέσα σε 0,5-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Οι μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις πλάσματος σε σταθεροποιημένη κατάσταση (400mg εφάπαξ ημερησίως) ήταν 3,2 και 0,6mg/l, αντίστοιχα. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση η έκθεση εντός του δοσολογικού διαστήματος είναι κατά προσέγγιση 30% υψηλότερη από αυτή της αρχικής δόσης.

Κατανομή

Η moxifloxacin κατανέμεται στους εξωαγγειακούς χώρους ταχέως. Κατόπιν δόσης 400mg, παρατηρήθηκαν συγκεντρώσεις πλάσματος AUC, 35m∙gh/l. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) είναι περίπου 2 l/kg. In vitro και ex vivo πειράματα έδειξαν δέσμευση με πρωτεΐνες περίπου 40-42%, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Η moxifloxacin δεσμεύεται κυρίως στη λευκωματίνη του ορού.

Οι παρακάτω μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (γεωμετρικό μέσο) που παρατηρούνται μετά από του στόματος χορήγηση μεμονωμένης δόσης 400mg moxifloxacin:

*Ενδοφλέβια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 400mg 1 10h μετά τη χορήγηση 2 Αδέσμευτη συγκέντρωση 3 Από 3 έως 36 h μετά τη δόση 4 Mε τη λήξη της έγχυσης

Βιομετασχηματισμός

Η moxifloxacin υπόκειται σε βιομετατροπή Φάσης ΙΙ και αποβάλλεται δια της νεφρικής οδού και των χοληφόρων/κοπράνων, ως αναλλοίωτο φάρμακο καθώς και στη μορφή μιας θειϊκής ένωσης (Μ1) και ενός γλυκουρονιδίου (Μ2). Οι Μ1 και Μ2 είναι οι μόνοι μεταβολίτες, που έχουν κάποια σημασία για τον άνθρωπο και είναι και οι δύο μικροβιολογικά αδρανείς. Σε κλινικές μελέτες φάσης Ι και σε in vitro μελέτες δεν παρατηρήθηκαν μεταβολικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, που υπόκεινται σε βιομετατροπή φάσης Ι, με συμμετοχή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Δεν υπάρχει ένδειξη οξειδωτικού μεταβολισμού.

Αποβολή

Η moxifloxacin αποβάλλεται από το πλάσμα με μέση ημιπερίοδο ζωής περίπου 12 ώρες. Η μέση φαινομενική ολική κάθαρση σώματος μετά από δόση 400mg κυμαίνεται από 179 έως 246 ml/min. Η νεφρική κάθαρση ανέρχεται σε περίπου 24-53 ml/min, υποδηλώνοντας μερική σωληναριακή επαναρρόφηση του φαρμάκου από τα νεφρά. Κατόπιν δόσης 400mg, η ανάκτηση από τα ούρα (περίπου 19% ως αναλλοίωτο φάρμακο, περίπου 2,5% ως M1 και περίπου 14% ως M2) και από τα κόπρανα (περίπου 25% ως αναλλοίωτο φάρμακο, περίπου 36% ως M1 και καθόλου ανάκτηση ως M2) ήταν συνολικά περίπου 96%. Ταυτόχρονη χορήγηση moxifloxacin με ρανιτιδίνη ή προβενεκίδη δε μετέβαλε τη νεφρική κάθαρση του μητρικού φαρμάκου.

Ηλικιωμένοι και ασθενείς με χαμηλό βάρος σώματος

Υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές με χαμηλό σωματικό βάρος (όπως οι γυναίκες) και σε ηλικιωμένους εθελοντές.

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της moxifloxacin δεν μεταβάλλονται σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης κάθαρσης κρεατινίνης > 20ml/min/1,73m2). Όσο ελαττώνεται η νεφρική λειτουργία, οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη Μ2 (γλυκουρονίδιο) αυξάνονται κατά έναν παράγοντα του 2,5 (με κάθαρση κρεατινίνης < 30ml/min/1,73m2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Βάση των φαρμακοκινητικών μελετών που διεξήχθησαν μέχρις στιγμής σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh A,Β), δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί εάν υπάρχουν διαφορές συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές. Επηρεασμένη ηπατική λειτουργία, συνοδεύτηκε με υψηλή έκθεση στο M1 στο πλάσμα, ενώ έκθεση στο μητρικό φάρμακο ήταν συγκρίσιμη με έκθεση σε υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία για την κλινική χρήση της moxifloxacin σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιβακτηριακές κινολόνες, Φθοριοκινολόνες Κωδικός ATC: J01MΑ14 ### Μηχανισμός δράσης Η Moxifloxacin έχει in vitro δραστικότητα έναντι ενός ευρέος φάσματος θετικών κατά Gram και αρνητικών κατά Gram παθογόνων. Η βακτηριοκτόνος…

Απορρόφηση και Βιοδιαθεσιμότητα Μετά από του στόματος χορήγηση, η moxifloxacin απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ανέρχεται περίπου στο 91%. Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική για εύρος μεμονωμένων δόσεων 50-800mg και…