ZANIDIP

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικοί αποκλειστές διαύλων ασβεστίου με κυρίως δράση στα αγγεία - Παράγωγα διυδροπυριδίνης. Κωδικός ATC: C08CA13

Μηχανισμός δράσης

Η λερκανιδιπίνη είναι ένας ανταγωνιστής ασβεστίου της ομάδας των διυδροπυριδινών και αναστέλλει τη διαμεμβρανική είσοδο του ασβεστίου στον καρδιακό και στον λείο μυ. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης της οφείλεται σε μια άμεση επίδραση χάλασης στον αγγειακό λείο μυ μειώνοντας έτσι τη συνολική περιφερική αντίσταση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Παρά το μικρό χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα, η λερκανιδιπίνη εμφανίζει παρατεταμένη αντιυπερτασική δράση λόγω του υψηλού συντελεστή κατανομής στην κυτταρική μεμβράνη και στερείται αρνητικής ινότροπης δράσης εξαιτίας της υψηλής αγγειακής εκλεκτικότητάς της.

Επειδή η έναρξη της αγγειοδιαστολής που προκαλεί το LERCADIP είναι βαθμιαία, σπάνια έχει παρατηρηθεί οξεία υπόταση με αντανακλαστική ταχυκαρδία σε υπερτασικούς ασθενείς.

Όπως και με τις άλλες ασύμμετρες 1,4 διυδροπυριδίνες, η αντιυπερτασική δράση της λερκανιδιπίνης οφείλεται κυρίως στο (S)-εναντιομερές της.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λερκανιδιπίνης σε δόση 10-20 mg μια φορά ημερησίως έχει αξιολογηθεί σε διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες από εικονικό φάρμακο (κατά τις οποίες 1200 ασθενείς έλαβαν λερκανιδιπίνη και 603 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο) και σε μακράς διάρκειας κλινικές δοκιμές μη ελεγχόμενες και ελεγχόμενες με ενεργό φάρμακο σε ένα σύνολο 3676 υπερτασικών ασθενών.

Οι περισσότερες κλινικές δοκιμές πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας ιδιοπαθή υπέρταση (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων και διαβητικών ασθενών), που λάμβαναν μόνο λερκανιδιπίνη ή σε συνδυασμό με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, διουρητικά ή β-αποκλειστές.

Επιπρόσθετα των κλινικών μελετών που διεξήχθησαν για την τεκμηρίωση των θεραπευτικών ενδείξεων, μια επιπλέον μικρή μη ελεγχόμενη αλλά τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση (η μέση τιμή + η τυπική απόκλιση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης ήταν 114,5 + 3,7 mmHg) έδειξε ότι η αρτηριακή πίεση ομαλοποιήθηκε στο 40% των 25 ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε δόση LERCADIP 20 mg μία φορά ημερησίως και στο 56% των 25 ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε δόση LERCADIP 10 mg δύο φορές ημερησίως. Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με μεμονωμένη συστολική υπέρταση το LERCADIP ήταν αποτελεσματικό στη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης από μέσες αρχικές τιμές 172,6 ± 5,6 mmHg σε 140,2 ± 8,7 mmHg.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές δοκιμές στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Απορρόφηση

Το LERCADIP απορροφάται πλήρως μετά την από στόματος χορήγηση 10 - 20 mg και τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα, 3,30 ng/ml ± 2,09 s.d. (τυπική απόκλιση) και 7,66 ng/ml ± 5,90 s.d. αντίστοιχα, επιτυγχάνονται περίπου 1,5 - 3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης.

Τα δύο εναντιομερή της λερκανιδιπίνης παρουσιάζουν παρόμοιο προφίλ ως προς τα επίπεδα στο πλάσμα: ο χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα είναι ο ίδιος, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και η AUC είναι, κατά μέσο όρο, 1,2 φορές υψηλότερες για το (S)-εναντιομερές και οι χρόνοι ημίσειας ζωής της αποβολής των δύο εναντιομερών είναι κατ’ ουσίαν ίδιοι. Δεν παρατηρήθηκε “in vivo” ενδομετατροπή των εναντιομερών.

Εξαιτίας του υψηλού μεταβολισμού πρώτης διόδου, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του από στόματος χορηγούμενου LERCADIP σε ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο μαζί με τροφή είναι περίπου 10%, αν και μειώνεται στο 1/3 όταν χορηγείται σε υγιείς εθελοντές σε συνθήκες νηστείας.

Η διαθεσιμότητα της λερκανιδιπίνης μετά την από στόματος χορήγηση αυξάνεται κατά 4 φορές όταν το LERCADIP λαμβάνεται έως και 2 ώρες μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Συνεπώς, το LERCADIP πρέπει να λαμβάνεται πριν από τα γεύματα.

Κατανομή

Η κατανομή από το πλάσμα στους ιστούς και στα όργανα είναι ταχεία και εκτεταμένη.

Ο βαθμός δέσμευσης της λερκανιδιπίνης από τις πρωτεΐνες του ορού υπερβαίνει το 98%. Επειδή τα επίπεδα των πρωτεϊνών στο πλάσμα είναι μειωμένα στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, το ελεύθερο κλάσμα του φαρμάκου μπορεί να είναι αυξημένο.

Βιομετασχηματισμός

Το LERCADIP υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό από το CYP3A4. Το μητρικό φάρμακο δεν ανευρίσκεται στα ούρα ή στα κόπρανα. Μετατρέπεται κυρίως σε αδρανείς μεταβολίτες και περίπου το 50% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα.

“In vitro” πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια έδειξαν ότι η λερκανιδιπίνη παρουσιάζει κάποιο βαθμό αναστολής των CYP3A4 και CYP2D6, σε συγκεντρώσεις 160 και 40 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερες από τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που επιτυγχάνονται μετά από δόση 20 mg.

Επιπρόσθετα, μελέτες αλληλεπίδρασης στον άνθρωπο έδειξαν ότι η λερκανιδιπίνη δεν μεταβάλλει τα επίπεδα της μιδαζολάμης στο πλάσμα, ενός τυπικού υποστρώματος του CYP3A4, ή της μετοπρολόλης, ενός τυπικού υποστρώματος του CYP2D6. Επομένως, δεν αναμένεται αναστολή του βιομετασχηματισμού των φαρμάκων που μεταβολίζονται από το CYP3A4 και CYP2D6 εξαιτίας του LERCADIP σε θεραπευτικές δόσεις.

Αποβολή

Ουσιαστικά η αποβολή γίνεται μέσω βιομετασχηματισμού.

Ένας μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής έχει υπολογισθεί σε 8-10 ώρες και η θεραπευτική δράση διαρκεί 24 ώρες λόγω της υψηλής της δέσμευσης από τα λιπίδια της μεμβράνης. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση μετά από επανειλημμένη χορήγηση.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα:

Τα επίπεδα της λερκανιδιπίνης στο πλάσμα μετά από την από στόματος χορήγηση του LERCADIP δεν είναι ευθέως ανάλογα της δοσολογίας (μη γραμμική κινητική). Μετά τη χορήγηση 10, 20 ή 40 mg, η αναλογία των μέγιστων συγκεντρώσεων που παρατηρήθηκαν στο πλάσμα ήταν 1:3:8, και η αναλογία των περιοχών κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα ως προς το χρόνο ήταν 1:4:18, υποδεικνύοντας βαθμιαίο κορεσμό του μεταβολισμού πρώτης διόδου. Αναλόγως, η διαθεσιμότητα αυξάνεται με την αύξηση της δοσολογίας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η φαρμακοκινητική συμπεριφορά της λερκανιδιπίνης φάνηκε να είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό ασθενών. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση τα επίπεδα του φαρμάκου ήταν υψηλότερα (περίπου 70%). Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της λερκανιδιπίνης πιθανόν να αυξάνεται καθώς το φάρμακο φυσιολογικά υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό στο ήπαρ.

Απορρόφηση Το LERCADIP απορροφάται πλήρως μετά την από στόματος χορήγηση 10 - 20 mg και τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα, 3,30 ng/ml ± 2,09 s.d. (τυπική απόκλιση) και 7,66 ng/ml ± 5,90 s.d. αντίστοιχα, επιτυγχάνονται περίπου 1,5 - 3 ώρες μετά τη χορήγηση…