TUKYSA(τuκυσα)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EH03.

Μηχανισμός δράσης

Η τουκατινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος, ισχυρός και επιλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του HER2. Στις δοκιμασίες κυτταρικής σηματοδότησης, η τουκατινίμπη είναι κατά >1.000 φορές περισσότερο επιλεκτική για τον HER2 σε σύγκριση με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. In vitro, η τουκατινίμπη αναστέλλει τη φωσφορυλίωση των HER2 και HER3, οδηγώντας στην αναστολή της καθοδικής κυτταρικής σηματοδότησης και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, και επάγει την καταστροφή των προωθούμενων από τον HER2 καρκινικών κυττάρων. In vivo, η τουκατινίμπη αναστέλλει την ανάπτυξη των προωθούμενων από τον HER2 όγκων και ο συνδυασμός τουκατινίμπης και τραστουζουμάμπης έδειξε βελτιωμένη αντικαρκινική δραστικότητα in vitro και in vivo σε σύγκριση με το ένα ή το άλλο φαρμακευτικό προϊόν από μόνο του.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία: Πολλαπλές δόσεις τουκατινίμπης 300 mg δύο φορές την ημέρα δεν είχαν κάποια επίδραση στο διάστημα QTc σε μια μελέτη TQT σε υγιή άτομα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της τουκατινίμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, με ενεργό συγκριτικό φάρμακο, παγκόσμια μελέτη (HER2CLIMB). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν είχαν τοπικά προχωρημένο, μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού, με ή χωρίς μεταστάσεις στον εγκέφαλο, και είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη εμτανσίνη (T-DM1) ξεχωριστά ή σε συνδυασμό, στο νεοεπικουρικό, επικουρικό ή μεταστατικό περιβάλλον. Η υπερέκφραση ή η ενίσχυση του HER2 επιβεβαιώθηκε μέσω ανάλυσης σε κεντρικό εργαστήριο. Οι ασθενείς με μεταστάσεις στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με μη υποβληθείσες σε θεραπεία ή εξελισσόμενες αλλοιώσεις, ήταν επιλέξιμοι για ένταξη, υπό την προϋπόθεση ότι ήταν νευρολογικά σταθεροί και δεν απαιτούσαν άμεση ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο. Οι ασθενείς οι οποίοι απαιτούσαν άμεση τοπική παρέμβαση μπορούσαν να λάβουν τοπική θεραπεία και ακολούθως να ενταχθούν. Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς με μη υποβληθείσες σε θεραπεία μεταστάσεις στον εγκέφαλο και ασθενείς με υποβληθείσες σε θεραπεία μεταστάσεις στον εγκέφαλο, οι οποίες ήταν είτε σταθερές είτε εξελισσόμενες από την τελευταία ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο. Ασθενείς αποκλείστηκαν από τη μελέτη εάν λάμβαναν συστηματικά κορτικοστεροειδή (≥2 mg συνολικά ημερησίως δεξαμεθαζόνης ή ισοδύναμο) για τον έλεγχο των συμπτωμάτων των μεταστάσεων στο ΚΝΣ <28 ημέρες πριν από την πρώτη δόση της θεραπείας της μελέτης. Η μελέτη απέκλεισε επίσης ασθενείς με λεπτομηνιγγική νόσο. Ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του HER2 αποκλείστηκαν με εξαίρεση ασθενείς που λάμβαναν λαπατινίμπη για ≤21 ημέρες και η οποία διακόπηκε για λόγους διαφορετικούς από εξέλιξη της νόσου ή σοβαρή τοξικότητα. Για ασθενείς με όγκους θετικούς για ορμονικούς υποδοχείς, η ενδοκρινική θεραπεία δεν επιτρεπόταν ως συγχορηγούμενη θεραπεία, με εξαίρεση τους αγωνιστές της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών που χρησιμοποιούνται για την καταστολή των ωοθηκών σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ένα σύνολο 612 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν τουκατινίμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη (N=410) ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και καπεσιταβίνη (N=202). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την παρουσία ή το ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο (ναι έναντι όχι), την κατάσταση απόδοσης κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 έναντι 1) και την περιοχή (ΗΠΑ, Καναδάς και υπόλοιπος κόσμος). Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 54 έτη (εύρος, 25 έως 82)· 116 (19%) ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. 444 ασθενείς ήταν λευκοί (73%) και 607 ήταν γυναίκες (99%). 314 ασθενείς (51%) είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 1 και 298 ασθενείς (49%) είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 0. Εξήντα τοις εκατό είχαν νόσο θετική για οιστρογονικό ή/και προγεστερονικό υποδοχέα. Σαράντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών είχαν παρουσία ή ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο· από αυτούς, 23% είχαν μη υποβληθείσες σε θεραπεία μεταστάσεις στον εγκέφαλο, 40% είχαν υποβληθείσες σε θεραπεία αλλά σταθερές μεταστάσεις στον εγκέφαλο, ενώ 37% είχαν υποβληθείσες σε θεραπεία αλλά ακτινογραφικά εξελισσόμενες μεταστάσεις στον εγκέφαλο. Επιπλέον, 49% των ασθενών είχαν μεταστάσεις στον πνεύμονα, 35% είχαν μεταστάσεις στο ήπαρ και 14% είχαν μεταστάσεις στο δέρμα. Οι ασθενείς είχαν διάμεσο αριθμό 4 (εύρος, 2 έως 17) προηγούμενων γραμμών συστηματικής θεραπείας και διάμεσο αριθμό 3 (εύρος, 1 έως 14) προηγούμενων γραμμών συστηματικής θεραπείας στο μεταστατικό περιβάλλον. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προηγούμενες θεραπείες με βάση την τραστουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, ενώ όλοι εκτός από δύο ασθενείς είχαν προηγούμενη θεραπεία με βάση την περτουζουμάμπη. Η τουκατινίμπη ή το εικονικό φάρμακο, 300 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα, χορηγήθηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ως δόση εφόδου 8 mg/kg την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, ακολουθούμενη από δόση συντήρησης 6 mg/kg την Ημέρα 1 κάθε επακόλουθου κύκλου 21 ημερών. Μια εναλλακτική επιλογή δοσολόγησης για την τραστουζουμάμπη ήταν μια σταθερή δόση 600 mg χορηγούμενη υποδορίως την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών. Η καπεσιταβίνη, 1.000 mg/m2 από του στόματος δύο φορές την ημέρα, χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 έως 14 κάθε κύκλου 21 ημερών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS) μέσω τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής αξιολόγησης (BICR) στους πρώτους 480 τυχαιοποιημένους ασθενείς. Σε αυτόν τον πληθυσμό, η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στην τουκατινίμπη ήταν 7,3 μήνες (εύρος <0,1, 35,1) για ασθενείς στο σκέλος τουκατινίμπης + τραστουζουμάμπη + καπεσιταβίνη, σε σύγκριση με 4,4 μήνες (εύρος <0,1, 24,0) εικονικού φαρμάκου για τους ασθενείς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + τραστουζουμάμπη + καπεσιταβίνη. Παρατηρήθηκαν παρόμοιες διαφορές στην έκθεση στην τραστουζουμάμπη και στην καπεσιταβίνη. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αξιολογήθηκαν σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς (N=612) και περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), την PFS μεταξύ ασθενών με ιστορικό ή παρουσία μεταστάσεων στον εγκέφαλο (PFSBrainMets) και τον επιβεβαιωμένο ρυθμό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR). Τα αποτελέσματα των πρωτευόντων και βασικών δευτερευόντων καταληκτικών σημείων ήταν συνεπή σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες: κατάσταση ορμονικών υποδοχέων, παρουσία ή ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο, κατάσταση ECOG και περιοχή. Η PFS όπως καθορίστηκε από τον ερευνητή ήταν σε συμφωνία με την PFS όπως αξιολογήθηκε από την BICR. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από την κύρια ανάλυση συνοψίζονται στον Πίνακα 5 και στις Εικόνες 1 και 2.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη HER2CLIMB (κύρια ανάλυση)

BICR=τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, PFS=επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης, OS=συνολική επιβίωση, ORR=ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης, CR=πλήρης ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση, DOR=διάρκεια ανταπόκρισης.

1. Η κύρια ανάλυση PFS διενεργήθηκε στους πρώτους 480 τυχαιοποιημένους ασθενείς. PFS με βάση αναλύσεις Kaplan-Meier.
2. Ο λόγος κινδύνου και τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης βασίζονται στο στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox ελέγχοντας για παράγοντες στρωματοποίησης (παρουσία ή ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο, κατάσταση κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) και περιοχή του κόσμου)

Η έκθεση πλάσματος της τουκατινίμπης (AUCinf και Cmax) κατέδειξε αναλογικές ως προς τη δόση αυξήσεις σε από του στόματος δόσεις από 50 έως 300 mg (0,17 έως 1 φορά τη συνιστώμενη δόση). Η τουκατινίμπη έδειξε συσσώρευση κατά 1,7 φορές για την AUC και συσσώρευση κατά 1,5 φορές για την Cmax μετά τη χορήγηση 300 mg τουκατινίμπης δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες. Ο χρόνος μέχρι τη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν περίπου 4 ημέρες.

Απορρόφηση

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg τουκατινίμπης, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ανώτατη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν περίπου 2,0 ώρες (εύρος 1,0 έως 4,0 ώρες).

Επιδράσεις της τροφής

Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης τουκατινίμπης μετά από ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, η μέση AUCinf αυξήθηκε κατά 1,5 φορές, ο Tmax μετατοπίστηκε από 1,5 ώρες σε 4,0 ώρες και η Cmax παρέμεινε αμετάβλητη. Η επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική της τουκατινίμπης δεν ήταν κλινικά σημαντική, συνεπώς η τουκατινίμπη μπορεί να χορηγείται χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η τροφή.

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της τουκατινίμπης ήταν περίπου 1.670 l σε υγιή άτομα μετά από μια εφάπαξ δόση 300 mg. Η δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 97,1% σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Βιομετασχηματισμός

Η τουκατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό μέσω του CYP3A και της αλδεϋδικής οξειδάσης.

In vitro μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων

• Η τουκατινίμπη είναι υπόστρωμα του CYP2C8 και του CYP3A.
• Η τουκατινίμπη είναι αναστρέψιμος αναστολέας του CYP2C8 και του CYP3A και χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
• Η τουκατινίμπη έχει χαμηλή δυνατότητα αναστολής των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και UGT1A1 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
• Η τουκατινίμπη είναι υπόστρωμα της P-gp και της BCRP. Η τουκατινίμπη δεν είναι υπόστρωμα των OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K και BSEP.
• Η τουκατινίμπη αναστέλλει τη μεσολαβούμενη από τους MATE1/MATE2-K μεταφορά της μετφορμίνης και τη μεσολαβούμενη από τους OCT2/MATE1 μεταφορά της κρεατινίνης. Η παρατηρούμενη αύξηση της κρεατινίνης ορού στις κλινικές μελέτες με την τουκατινίμπη οφείλεται στην αναστολή της σωληναριακής απέκκρισης της κρεατινίνης μέσω των OCT2 και MATE1.

Αποβολή

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg, η τουκατινίμπη αποβάλλεται από το πλάσμα με γεωμετρική μέση ημίσεια ζωή περίπου 8,5 ώρες και φαινόμενη κάθαρση 148 l/h σε υγιή άτομα.

Απέκκριση

Η τουκατινίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω της ηπατοχολικής οδού και δεν αποβάλλεται σημαντικά διά της νεφρικής οδού. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg 14C-τουκατινίμπης, περίπου 85,8% της ολικής ραδιοσημασμένης δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (15,9% της χορηγηθείσας δόσης ως αμετάβλητη τουκατινίμπη) και 4,1% στα ούρα με συνολική ολική ανάκτηση 89,9% εντός 312 ωρών μετά τη δόση. Στο πλάσμα, περίπου 75,6% της ραδιενέργειας πλάσματος ήταν αμετάβλητη, 19% αποδόθηκε σε αναγνωρισμένους μεταβολίτες και περίπου 5% δεν εκχωρήθηκε.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σύμφωνα με τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, η ηλικία (<65 ετών (N=211), ≥65 ετών (N=27)), η λευκωματίνη (25,0 έως 52,0 g/l), η κάθαρση κρεατινίνης (CLcr 60 έως 89 ml/min (N=89), CLcr 30 έως 59 ml/min (N=5)), το σωματικό βάρος (40,7 έως 138,0 kg) και η φυλή (Λευκοί (N=168), Μαύροι (N=53) ή Ασιάτες (N=10)) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην τουκατινίμπη. Δεν υπάρχουν δεδομένα για άτομα με σοβαρά μειωμένη νεφρική λειτουργία.

• Νεφρική δυσλειτουργία: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τουκατινίμπης δεν έχουν αξιολογηθεί σε μια αποκλειστική μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας.
• Ηπατική δυσλειτουργία:
  • Η ήπια (Child-Pugh A) και η μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία δεν είχαν καμία κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση στην τουκατινίμπη.
  • Η AUCinf της τουκατινίμπης αυξήθηκε κατά 1,6 φορές σε άτομα με σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με καρκίνο του μαστού με σοβαρά μειωμένη ηπατική λειτουργία.