ANAFRANIL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό. Αναστολέας της επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης και εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (μη εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της μονοαμίνης), κωδικός ATC: Ν06Α Α04.

Μηχανισμός δράσης

Η θεραπευτική δράση του Κλομιπραμίνη πιστεύεται ότι βασίζεται στην ικανότητά του να αναστέλλει την επαναπρόσληψη στους νευρώνες της νοραδρεναλίνης (NA) και της σεροτονίνης (5-HT), που απελευθερώνονται στο συναπτικό χάσμα. Η πιο σημαντική από αυτές τις δραστηριότητες είναι η αναστολή επαναπρόσληψης της σεροτονίνης. Το Κλομιπραμίνη έχει επίσης ένα ευρύ φαρμακολογικό φάσμα δράσης, που περιλαμβάνει α1-αδρενολυτικές, αντιχολινεργικές, αντιισταμινικές και αντισεροτονεργικές (αποκλεισμός του 5-HT υποδοχέα) ιδιότητες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Κλομιπραμίνη ενεργεί στο καταθλιπτικό σύνδρομο σαν σύνολο, περιλαμβανόμενων ιδιαίτερα τυπικών χαρακτηριστικών, όπως ψυχοκινητική επιβράδυνση, καταθλιπτική διάθεση και άγχος. Γίνεται έναρξη της κλινικής ανταπόκρισης συνήθως μετά από 2 - 3 εβδομάδες αγωγής. Το Κλομιπραμίνη ασκεί επίσης ειδική δράση στην ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, χαρακτηριστική από τις αντικαταθλιπτικές δράσεις του.

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση, η κλομιπραμίνη απορροφάται πλήρως από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της αναλλοίωτης κλομιπραμίνης μειώνεται περίπου στο 50% μετά από μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ προς τον δραστικό μεταβολίτη Ν-απομεθυλο-κλομιπραμίνη. Μετά από εφάπαξ χορήγηση 25 mg με τη μορφή επικαλυμμένου δισκίου και 75 mg με τη μορφή δισκίου παρατεταμένης αποδέσμευσης, η μέση μέγιστη συγκέντρωση κλομιπραμίνης στο πλάσμα (Cmax) ήταν 63,37 ± 12,71 ng/mL (Tmax 4,83 ± 0,39 ώρες) και 32,55 ± 8,10 (Tmax 9,00 ± 1,81 ώρες), αντίστοιχα. Η δόση των 75 mg την ημέρα, που χορηγείται είτε σαν επικαλυμμένα δισκία των 25 mg 3 φορές την ημέρα ή σαν δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 75 mg μία φορά την ημέρα, επιφέρει συγκεντρώσεις στη σταθερή κατάσταση στο πλάσμα, που κυμαίνονται από περίπου 20 έως 175 ng/mL. Οι συγκεντρώσεις στη σταθερή κατάσταση στο πλάσμα του δραστικού μεταβολίτη Ν-απομεθυλο-κλομιπραμίνη ακολουθούν ένα παρόμοιο σχήμα. Όμως σε δόση 75 mg Κλομιπραμίνη την ημέρα, τα επίπεδα του μεταβολίτη είναι 40 - 85% υψηλότερα από εκείνα της κλομιπραμίνης.

Κατανομή

Η κλομιπραμίνη συνδέεται κατά 97,6% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η κλομιπραμίνη κατανέμεται ευρέως στο σώμα με φαινόμενο όγκο κατανομής περίπου 12 έως 17 L/kg σωματικού βάρους. Οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου το 2% των συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Η κλομιπραμίνη περνά στο μητρικό γάλα σε συγκεντρώσεις όμοιες με αυτές του πλάσματος και διαπερνά τον πλακούντα.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια οδός μεταβολισμού της κλομιπραμίνης είναι η απομεθυλίωσή της προς τον ενεργό μεταβολίτη Ν-απομεθυλοκλομιπραμίνη. Η Ν-απομεθυλοκλομιπραμίνη μπορεί να σχηματιστεί από διάφορα ένζυμα Ρ450, από αρχικό CYP3Α4, CYP2C19 και CYP1Α2. Η κλομιπραμίνη και η Ν-απομεθυλοκλομιπραμίνη υδροξυλιώνονται σε 8-υδροξυκλομιπραμίνη ή 8-υδροξυ-Ν-απομεθυλοκλομιπραμίνη. Η κλομιπραμίνη υδροξυλιώνεται, επίσης, σε δύο θέσεις και η Ν-απομεθυλοκλομιπραμίνη μπορεί επιπλέον να απομεθυλιωθεί για να σχηματιστεί η δι-απομεθυλοκλομιπραμίνη. Οι 2- και 8- υδροξυ μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα ως γλυκονουρίδια. Η απέκκριση των δραστικών συστατικών κλομιπραμίνης και Ν-απομεθυλοκλο-μιπραμίνης μέσω σχηματισμού των 2- και 8- υδροξυ κλομιπραμίνης καταλύεται από το CYP2D6.

Αποβολή

Η κλομιπραμίνη αποβάλλεται από το αίμα με μέσο χρόνο ημιζωής 21 ώρες (φάσμα: 12 - 36 ώρες) και η Ν-απομεθυλοκλομιπραμίνη με μέση ημιζωή 36 ώρες. Περίπου τα δύο τρίτα μιας εφάπαξ δόσης κλομιπραμίνης απεκκρίνονται σε μορφή υδατοδιαλυτών συζευγμένων μεταβολιτών στα ούρα και περίπου το ένα τρίτο στα κόπρανα. Η ποσότητα της αμετάβλητης κλομιπραμίνης και της Ν-απομεθυλοκλομιπραμίνης που απεκκρίνεται στα ούρα είναι περίπου 2% και 0,5% της δόσης που χορηγήθηκε, αντίστοιχα.

Επίδραση της τροφής

Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της κλομιπραμίνης. Μια μικρή καθυστέρηση στην έναρξη της απορρόφησης μπορεί να παρατηρηθεί κατά τη χορήγηση του Κλομιπραμίνη με τροφή.

Γραμμικότητα

Το φάρμακο εμφανίζει δοσοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων από 25 έως 150 mg.

Επίδραση της ηλικίας

Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η κλομιπραμίνη εμφανίζει σχετικά χαμηλή κάθαρση συγκριτικά με νεότερους ενήλικες ασθενείς. Έχει διαπιστωθεί ότι επιτυγχάνει σταθερή θεραπευτική κατάσταση με δόσεις χαμηλότερες από αυτές που αναφέρονται σε μεσήλικες ασθενείς. Η κλομιπραμίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν ειδικές αναφορές που να περιγράφουν τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Αν και το φάρμακο αποβάλλεται υπό μορφή ανενεργών μεταβολιτών στα ούρα και στα κόπρανα, η συσσώρευση ανενεργών μεταβολιτών μπορεί ακολούθως να προκαλέσει συσσώρευση του μητρικού φαρμάκου και του ενεργού μεταβολίτη του. Σε μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία συνιστάται παρακολούθηση του ασθενούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η κλομιπραμίνη μεταβολίζεται ευρέως στο ήπαρ από τα CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 και CYP1A2 και η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να επηρεάσει την φαρμακοκινητική της. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η κλομιπραμίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή.

Φυλετική / εθνοτική ευαισθησία

Αν και δεν έχει μελετηθεί εκτενώς η επίδραση της φυλετικής και εθνοτικής ευαισθησίας στη φαρμακοκινητική της κλομιπραμίνης, ο μεταβολισμός της κλομιπραμίνης και του ενεργού μεταβολίτη της ρυθμίζεται από γενετικούς παράγοντες που συνεπάγονται πτωχό ή εκτεταμένο μεταβολισμό του φαρμάκου και του μεταβολίτη του. Ο μεταβολισμός της κλομιπραμίνης σε Καυκάσιους πιθανώς να μην μοιάζει με αυτόν σε Ασιάτες, ιδιαίτερα Ιάπωνες και Κινέζους, εξαιτίας των σημαντικών διαφορών στον μεταβολισμό της κλομιπραμίνης που υφίστανται ανάμεσα σε αυτές τις δύο εθνοτικές ομάδες.

Φαρμακοτεχνική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης

Η παρατεταμένη αποδέσμευση της κλομιπραμίνης από τη φαρμακοτεχνική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης του Κλομιπραμίνη παρέχει ομαλότερο φαρμακοκινητικό προφίλ διατηρώντας θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επί 24 ώρες. Οι μέγιστες μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός περίπου 9 ωρών μετά τη λήψη της δόσης. Μετά από χορήγηση 75 mg κλομιπραμίνης σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης, η παρατηρούμενη Cmax είναι μισή της μέγιστης συγκέντρωσης που επιτυγχάνεται μετά από χορήγηση δισκίων 25 mg τρεις φορές ημερησίως. Ωστόσο, η συνολική έκθεση παραμένει αμετάβλητη. Μετά από πολλαπλές χορηγήσεις της μορφής παρατεταμένης απελευθέρωσης, τα επίπεδα Cmin και Cmax που επιτυγχάνονται στη σταθερή κατάσταση είναι εντός του θεραπευτικού εύρους. Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι βιοϊσοδύναμα με τα επικαλυμμένα δισκία και τα καψάκια.

Κλινικές μελέτες

Δεν έχουν διεξαχθεί πρόσφατες κλινικές μελέτες με το Κλομιπραμίνη.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό. Αναστολέας της επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης και εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (μη εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της μονοαμίνης), κωδικός ATC: Ν06Α Α04. ###…

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση, η κλομιπραμίνη απορροφάται πλήρως από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της αναλλοίωτης κλομιπραμίνης μειώνεται περίπου στο 50% μετά από μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ προς τον…