CHOLIB(χολημπ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους υπολιπιδαιμικούς παράγοντες, κωδικός ATC: C10BA04

Μηχανισμός δράσης

Φαινοφιβράτη Η φαινοφιβράτη είναι ένα παράγωγο του φιβρικού οξέος του οποίου η υπολιπιδαιμική δράση στον άνθρωπο επιτελείται μέσω ενεργοποίησης των πυρηνικών υποδοχέων τύπου α που ενεργοποιούνται από πολλαπλασιαστές υπεροξυσωματίων (PPARα). Μέσω της ενεργοποίησης των PPARα, η φαινοφιβράτη ενεργοποιεί την παραγωγή λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και ελαττώνει την παραγωγή αποπρωτεΐνης CIII. Η ενεργοποίηση του PPARα επάγει επίσης αύξηση της σύνθεσης των αποπρωτεϊνών AI και AII.

Σιμβαστατίνη Η σιμβαστατίνη, που είναι μια αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ προς την αντίστοιχη δραστική μορφή β-υδροξυοξέος το οποίο έχει ισχυρή δράση αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης (αναγωγάση του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλο-συνενζύμου Α). Το ένζυμο αυτό καταλύει τη μετατροπή του HMG-CoA σε μεβαλονικό οξύ, αντίδραση που αποτελεί ένα από τα πρώτα βήματα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης και καθορίζει την ταχύτητά της.

Simvastatin And Fenofibrate Το Simvastatin And Fenofibrate περιέχει φαινοφιβράτη και σιμβαστατίνη, οι οποίες έχουν διαφορετικό μηχανισμό δράσης, όπως περιγράφεται παραπάνω.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Φαινοφιβράτη Μελέτες με φαινοφιβράτη σε κλάσματα λιποπρωτεϊνών δείχνουν μείωση στα επίπεδα LDL και VLDL χοληστερόλης (VLDL-C). Τα επίπεδα HDL-χολεστερόλης συχνά αυξάνονται. Τα τριγλυκερίδια LDL και VLDL μειώνονται. Η συνολική επίδραση είναι η μείωση του λόγου λιποπρωτεϊνών χαμηλής και πολύ χαμηλής πυκνότητας προς τις λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας. Η φαινοφιβράτη έχει επίσης ουρικοζουρική δράση, που οδηγεί σε μείωση των επιπέδων του ουρικού οξέος κατά 25% περίπου.

Σιμβαστατίνη Έχει αποδειχθεί ότι η σιμβαστατίνη ελαττώνει τόσο τις φυσιολογικές όσο και τις αυξημένες συγκεντρώσεις LDL-χοληστερόλης. Η LDL σχηματίζεται από τις λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως μέσω του υποδοχέα υψηλής συγγένειας προς την LDL. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου η σιμβαστατίνη μειώνει την LDL-χοληστερόλη ενδέχεται να περιλαμβάνει τόσο τη μείωση της συγκέντρωσης της VLDL χοληστερόλης όσο και την επαγωγή του υποδοχέα LDL, που οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή και αυξημένο καταβολισμό της LDL-χοληστερόλης. Η απολιποπρωτεΐνη Β επίσης ελαττώνεται σημαντικά κατά την αγωγή με σιμβαστατίνη. Επιπλέον, η σιμβαστατίνη αυξάνει σε μέτριο βαθμό την HDL-χολεστερόλη και ελαττώνει τα τριγλυκερίδια του πλάσματος. Ως αποτέλεσμα των αλλαγών αυτών, ελαττώνεται ο λόγος της ολικής χοληστερόλης προς την HDL-χολεστερόλη και ο λόγος της LDL-C προς την HDL-χολεστερόλη.

Simvastatin And Fenofibrate Οι επιδράσεις της σιμβαστατίνης και της φαινοφιβράτης αντίστοιχα, είναι συμπληρωματικές.

Οι γεωμετρικοί μέσοι λόγοι και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% για τη σύγκριση του AUC, του AUC(0-t) και της Cmax των δραστικών μεταβολιτών, του φαινοφιβρικού οξέος και του οξέος σιμβαστατίνης, του δισκίου Simvastatin And Fenofibrate 145 mg/20 mg με συνδυασμό σταθερών δόσεων και της συγχορήγησης χωριστών δισκίων φαινοφιβράτης 145 mg και σιμβαστατίνης 20 mg, όπως έγινε στο κλινικό πρόγραμμα, ήταν εντός του διαστήματος βιοϊσοδυναμίας 80-125%. Ο γεωμετρικός μέσος του μέγιστου επιπέδου στο πλάσμα (Cmax) της αδρανούς μητρικής ουσίας της σιμβαστατίνης ήταν 2,7 ng/ml για το δισκίο Simvastatin And Fenofibrate 145 mg/20 mg με συνδυασμό σταθερών δόσεων και 3,9 ng/ml για τη συγχορήγηση χωριστών δισκίων 145 mg φαινοφιβράτης και 20 mg σιμβαστατίνης, όπως έγινε στο κλινικό πρόγραμμα. Οι γεωμετρικοί μέσοι λόγοι και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% για τη σύγκριση της έκθεσης του πλάσματος (AUC και AUC(0-t)) στη σιμβαστατίνη μετά από χορήγηση του δισκίου Simvastatin And Fenofibrate 145 mg/20 mg με συνδυασμό σταθερών δόσεων και μετά από συγχορήγηση χωριστών δισκίων 145 mg φαινοφιβράτης και 20 mg σιμβαστατίνης, όπως έγινε στο κλινικό πρόγραμμα, ήταν εντός του διαστήματος βιοϊσοδυναμίας 80-125%.

Απορρόφηση

Η μέγιστη συγκέντρωση φαινοφιβράτης στο πλάσμα (Cmax) σημειώνεται εντός 2 έως 4 ωρών μετά από χορήγηση από του στόματος. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι σταθερές κατά τη συνεχή θεραπεία οποιουδήποτε ατόμου. Η φαινοφιβράτη είναι αδιάλυτη στο νερό και πρέπει να λαμβάνεται με τροφή για να διευκολύνεται η απορρόφησή της. Η χρήση μικροκονιοποιημένης φαινοφιβράτης και τεχνολογίας NanoCrystal® για τη σύνθεση του δισκίου φαινοφιβράτης 145 mg βελτιώνει την απορρόφηση του φαρμάκου. Σε αντίθεση με προηγούμενες φαρμακοτεχνικές μορφές φαινοφιβράτης, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και η συνολική έκθεση αυτού του ιδιοσκευάσματος είναι ανεξάρτητες από την πρόσληψη τροφής. Μια μελέτη επίδρασης της τροφής, που περιλάμβανε τη χορήγηση αυτής της φαρμακοτεχνικής μορφής δισκίων 145 mg φαινοφιβράτης σε υγιείς άνδρες και γυναίκες είτε υπό συνθήκες νηστείας είτε μετά από γεύμα πλούσιο σε λιπίδια, έδειξε ότι η έκθεση (AUC και Cmax) στο φαινοφιβρικό οξύ δεν επηρεάζεται από την τροφή. Συνεπώς, η φαινοφιβράτη στο Simvastatin And Fenofibrate μπορεί να ληφθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα. Μελέτες κινητικής μετά από χορήγηση μίας μόνον δόσης και συνεχή θεραπεία έδειξαν ότι το φάρμακο δεν συσσωρεύεται. Η σιμβαστατίνη είναι μια αδρανής λακτόνη που υδρολύεται γρήγορα in vivo προς το αντίστοιχο β-υδροξυοξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η υδρόλυση επιτελείται κυρίως στο ήπαρ, ενώ ο ρυθμός υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ χαμηλός. Η σιμβαστατίνη απορροφάται καλώς και υφίσταται εκτεταμένη ηπατική απομάκρυνση πρώτης διόδου. Η απομάκρυνση από το ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή αίματος. Το ήπαρ είναι η κύρια θέση δράσης της ενεργού μορφής. Βρέθηκε ότι η βιοδιαθεσιμότητα του β-υδροξυοξέος στη συστηματική κυκλοφορία μετά από του στόματος χορήγηση σιμβαστατίνης είναι μικρότερη από το 5% της δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση ενεργών αναστολέων στο πλάσμα σημειώνεται περίπου 1-2 ώρες μετά από τη χορήγηση σιμβαστατίνης. Η ταυτόχρονη πρόσληψη τροφής δεν επηρεάζει την απορρόφηση. Η φαρμακοκινητική μονών και πολλαπλών δόσεων σιμβαστατίνης έδειξε ότι δεν υφίσταται συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος μετά από πολλαπλές δόσεις.

Κατανομή

Το φαινοφιβρικό οξύ δεσμεύεται ισχυρά στη λευκωματίνη του πλάσματος (σε ποσοστό πάνω από το 99%). Η πρωτεϊνική δέσμευση της σιμβαστατίνης και του δραστικού μεταβολίτη της είναι > 95%.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Μετά την από στόματος χορήγηση, η φαινοφιβράτη υδρολύεται γρήγορα από εστεράσες προς τον δραστικό μεταβολίτη φαινοφιβρικό οξύ. Δεν ανιχνεύεται αμετάβλητη φαινοφιβράτη στο πλάσμα. Η φαινοφιβράτη δεν είναι υπόστρωμα του CYP 3A4. Δεν συμμετέχει στον ηπατικό μικροσωμικό μεταβολισμό. Το φάρμακο απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα. Ουσιαστικά ολόκληρη η ποσότητα του φαρμάκου αποβάλλεται εντός 6 ημερών. Η φαινοφιβράτη απεκκρίνεται κυρίως σε μορφή φαινοφιβρικού οξέος και του γλουκουρονικού του συμπλόκου. Στους ηλικιωμένους ασθενείς, η φαινόμενη ολική κάθαρση του φαινοφιβρικού οξέος από το πλάσμα δεν μεταβάλλεται. Μελέτες κινητικής μετά από χορήγηση μίας μόνον δόσης και πολλαπλών δόσεων έδειξαν ότι το φάρμακο δεν συσσωρεύεται. Το φαινοφιβρικό οξύ δεν αποβάλλεται κατά την αιμοδιύλιση. Μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα: ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση του φαινοφιβρικού οξέος από το πλάσμα είναι 20 ώρες περίπου. Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του CYP 3A4 και του μεταφορέα εκροής BCRP. Η ενεργητική πρόσληψη της σιμβαστατίνης από τα ηπατοκύτταρα διαμεσολαβείται από τον μεταφορέα OATP1B1. Οι κυριότεροι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδροξυοξύ και άλλοι τέσσερις ενεργοί μεταβολίτες. Μετά από από του στόματος χορήγηση μίας δόσης ραδιοσημασμένης σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, το 13% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και το 60% στα κόπρανα μέσα σε 96 ώρες. Η ποσότητα που ανακτάται στα κόπρανα αντιπροσωπεύει απορροφημένα ισοδύναμα του φαρμακευτικού προϊόντος που απεκκρίνονται στη χολή καθώς και ελεύθερο φαρμακευτικό προϊόν. Μετά από ενδοφλέβια ένεση του μεταβολίτη β-υδροξυοξέος, ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 1,9 ώρες κατά μέσο όρο. Κατά μέσο όρο, μόνον το 0,3% της ενδοφλέβιας δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα με τη μορφή αναστολέων. Οι επιδράσεις της επαναλαμβανόμενης χορήγησης φαινοφιβράτης πάνω στη φαρμακοκινητική μίας ή πολλαπλών δόσεων σιμβαστατίνης μελετήθηκαν σε δύο μικρές μελέτες (n=12) και ακολούθησε μια μεγαλύτερη μελέτη (n= 85) σε υγιή άτομα. Στη μία μελέτη, το AUC του οξέος σιμβαστατίνης (SVA), σημαντικού δραστικού μεταβολίτη της σιμβαστατίνης, μειώθηκε κατά 42% (διάστημα εμπιστοσύνης 90%: 24%-56%) όταν μια μονή δόση 40 mg σιμβαστατίνης συνδυάστηκε με επανειλημμένη χορήγηση 160 mg φαινοφιβράτης. Στην άλλη μελέτη [Bergman et al, 2004], η επανειλημμένη συγχορήγηση 80 mg σιμβαστατίνης και 160 mg φαινοφιβράτης οδήγησε σε μείωση του AUC του SVA κατά 36% (διάστημα 90%: εμπιστοσύνης 30%-42%). Στη μεγαλύτερη μελέτη, παρατηρήθηκε μείωση του AUC του SVA κατά 21% (διάστημα εμπιστοσύνης 90%: 14%-27%) μετά από επανειλημμένη συγχορήγηση 40 mg σιμβαστατίνης και 145 mg φαινοφιβράτης το βράδυ. Η μείωση αυτή δεν διέφερε σημαντικά από τη μείωση κατά 29% (διάστημα εμπιστοσύνης 90%: 22%-35%) στο AUC του SVA που παρατηρήθηκε όταν η συγχορήγηση έγινε με διαφορά 12 ωρών: 40 mg σιμβαστατίνης το βράδυ και 145 mg φαινοφιβράτης το πρωί. Δεν διερευνήθηκε κατά πόσον η φαινοφιβράτη επιδρά σε άλλους δραστικούς μεταβολίτες της σιμβαστατίνης. Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός. Στα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα η επίδραση στη μείωση της LDL-χολεστερόλης δεν θεωρήθηκε σημαντικά διαφορετική απ’ ό,τι με τη μονοθεραπεία σιμβαστατίνης όταν η LDL-χολεστερόλη είναι υπό έλεγχο κατά την έναρξη της αγωγής. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση των υψηλότερων εγκεκριμένων δόσεων των 40 ή 80 mg σιμβαστατίνης δεν επηρεάζει τα επίπεδα του φαινοφιβρικού οξέος στο πλάσμα στην κατάσταση σταθερής ισορροπίας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Οι φορείς του αλληλόμορφου c.521T>C του γονιδίου SLCO1B1 έχουν χαμηλότερη δραστηριότητα του OATP1B1. Η μέση έκθεση (AUC) του κύριου ενεργού μεταβολίτη, του οξέος της σιμβαστατίνης, είναι 120% στους ετεροζυγώτες φορείς (CT) του αλληλόμορφου C και 221% στους ομοζυγώτες φορείς (CC) σε σχέση με την έκθεση στους ασθενείς με τον συνηθέστερο γονότυπο (TT). Το αλληλόμορφο C γονίδιο έχει συχνότητα 18% στον ευρωπαϊκό πληθυσμό. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1 υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στη σιμβαστατίνη, που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).