DAURISMO(δαuρησμο)

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XJ03

Μηχανισμός δράσης

Η γκλασδεγκίμπη είναι ένας αναστολέας της οδού μεταγωγής σήματος Hedgehog (Hh) που προσδένεται στη διαμεμβρανική πρωτεΐνη Smoothened (SMO), οδηγώντας σε μειωμένη δραστικότητα του μεταγραφικού παράγοντα του ογκογονιδίου που σχετίζεται με το γλοίωμα (GliomaAssociated Oncogene, GLI) και καθοδική σηματοδότηση της οδού. Η οδός σηματοδότησης Hh απαιτείται για τη διατήρηση του πληθυσμού των λευχαιμικών βλαστικών κυττάρων (leukaemic stem cell, LSC) συνεπώς, η πρόσδεση της γκλασδεγκίμπης και η αναστολή της SMO μειώνουν τα επίπεδα του GLI1 σε κύτταρα ΟΜΛ και το δυναμικό έναρξης λευχαιμίας των κυττάρων ΟΜΛ. Η οδός σηματοδότησης Hh εμπλέκεται επίσης στην αντίσταση στη χημειοθεραπεία και στη στοχεύουσα θεραπεία. Σε ένα προκλινικό μοντέλο ΟΜΛ, η γκλασδεγκίμπη σε συνδυασμό με χαμηλής δόσης κυταραβίνη ανέστειλε τις αυξήσεις του μεγέθους του όγκου σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι η γκλασδεγκίμπη ή η χαμηλής δόσης κυταραβίνη μόνο. Ωστόσο, ο μηχανισμός δράσης του συνδυασμού δεν είναι πλήρως κατανοητός.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Παράταση του διαστήματος QT, διορθωμένη με βάση την καρδιακή συχνότητα (QTc) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Glasdegib σε δόση υψηλότερη από τη θεραπευτική > 270 mg. Η επίδραση της χορήγησης γκλασδεγκίμπης στο διορθωμένο διάστημα QT αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη μονής δόσης, με εναλλαγή 4 θεραπειών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ανοικτή χορήγηση μοξιφλοξασίνης σε 36 υγιείς συμμετέχοντες. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα (επιτεύχθηκαν με μία δόση 150 mg), η μεγαλύτερη μεταβολή του διορθωμένου διαστήματος QT, προσαρμοσμένη με βάση το εικονικό φάρμακο και την αρχική τιμή, ήταν 8,03 msec (90% CI: 5,85, 10,22 msec). Σε συγκέντρωση περίπου διπλάσια της θεραπευτικής (δόση υψηλότερη από τη θεραπευτική, η οποία επιτεύχθηκε με μία δόση των 300 mg), η μεταβολή του QTc ήταν 13,43 msec (95% CI: 11,25, 15,61 msec). Η μοξιφλοξασίνη (400 mg), που χρησιμοποιήθηκε ως θετικός μάρτυρας, παρουσίασε μέση μεταβολή του QTc από την αρχική τιμή ίση με 13,87 msec. Κανένας από τους συμμετέχοντες δεν εκπλήρωσε το κατηγορικό κριτήριο του απόλυτου διορθωμένου διαστήματος QT ≥ 480 msec ή της αύξησης από την αρχική τιμή του διορθωμένου διαστήματος QT ≥ 30 msec μετά τη λήψη οποιασδήποτε θεραπείας. Καμία από τις ανωμαλίες στο ΗΚΓ δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική ούτε αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια από τον ερευνητή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Επιπλέον, συλλέχθηκαν διαδοχικά, τριπλά ΗΚΓ μετά από μονή και πολλαπλές δόσεις, για την αξιολόγηση της επίδρασης της γκλασδεγκίμπης ως μεμονωμένου παράγοντα στο διορθωμένο διάστημα QT σε 70 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο (5 mg έως 640 mg μία φορά ημερησίως). Με βάση την ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης, η εκτιμώμενη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή του QTc ήταν 5,30 msec (95% CI: 4,40, 6,24 msec) στη μέση παρατηρούμενη Cmax σε σταθερή κατάσταση μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης γκλασδεγκίμπης 100 mg μία φορά ημερησίως.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Το Glasdegib σε συνδυασμό με χαμηλής δόσης κυταραβίνη μελετήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη Φάσης 2 (Μελέτη 1) σε σύνολο 132 ασθενών, στην οποία συμπεριλήφθηκαν 116 ασθενείς με de novo ή δευτεροπαθή ΟΜΛ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και δεν ήταν επιλέξιμοι για λήψη εντατικής χημειοθεραπείας, όπως ορίζεται από την εκπλήρωση τουλάχιστον ενός από τα παρακάτω κριτήρια: α) ηλικία ≥ 75 ετών, β) σοβαρή καρδιακή νόσος, γ) αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά την Ομάδα Συνεργασίας Ογκολόγων των Ανατολικών Ηνωμένων Πολιτειών (ECOG) ίση με 2 ή δ) κρεατινίνη ορού κατά την ένταξη > 1,3 mg/dl. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 στη λήψη Glasdegib (100 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως) με χαμηλής δόσης κυταραβίνη (20 mg υποδόρια δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 1 έως 10 του κύκλου 28 ημερών) (n=78) ή χαμηλής δόσης κυταραβίνης μόνο (n=38) σε κύκλους 28 ημερών, μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν κατά την τυχαιοποίηση ανά προγνωστικό παράγοντα κινδύνου (ευνοϊκού/ενδιάμεσου ή υψηλού) με βάση την κυτταρογενετική. Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου παρουσιάζονται στον Πίνακα 7. Τα δύο σκέλη θεραπείας ήταν γενικά ισορροπημένα όσον αφορά τα δημογραφικά στοιχεία κατά την ένταξη στη μελέτη και τα χαρακτηριστικά της νόσου. Και στα δύο σκέλη, το 40% των ασθενών με ΟΜΛ είχε υψηλό κυτταρογενετικό κίνδυνο και το 60% είχε ευνοϊκό/ενδιάμεσο κυτταρογενετικό κίνδυνο. Η αποτελεσματικότητα τεκμηριώθηκε με τη βελτίωση της συνολικής επιβίωσης (η OS [overall survival, συνολική επιβίωση] ορίστηκε από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία) στο σκέλος Glasdegib με χαμηλής δόσης κυταραβίνη, συγκριτικά με την χαμηλής δόσης κυταραβίνη μόνο. Μετά από διάμεση παρακολούθηση περίπου 20 μηνών έχοντας παρατηρηθεί το 81% των θανάτων, το σκέλος Glasdegib με χαμηλής δόσης κυταραβίνη ήταν ανώτερο από την χαμηλής δόσης κυταραβίνη μόνο σε ασθενείς με ΟΜΛ (Εικόνα 1). Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον πίνακα 8.

Πίνακας 7. Δημογραφικά στοιχεία κατά την ένταξη στη μελέτη και χαρακτηριστικά της νόσου σε ασθενείς με ΟΜΛ

Πίνακας 8. Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην ΟΜΛ από τη Μελέτη 1

Εικόνα 1. Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης για ασθενείς με ΟΜΛ [Αδύνατη ανάγνωση] Συντμήσεις: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, LDAC= χαμηλής δόσης κυταραβίνη, OS=συνολική επιβίωση.

Η βελτίωση της OS ήταν σύμφωνη σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες με βάση τον κυτταρογενετικό κίνδυνο. Με βάση την αναφερόμενη από τον ερευνητή ανταπόκριση, επιτεύχθηκε αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (complete response, CR) (ορίζεται ως απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≥ 1.000/μl, αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100.000/μl, < 5% βλάστες μυελού των οστών, μη εξάρτηση από μετάγγιση και απουσία εξωμυελικής νόσου) για τους ασθενείς με ΟΜΛ στο σκέλος Glasdegib με χαμηλής δόσης κυταραβίνη (17,9% [95% CI: 9,4%, 26,5%]) έναντι του σκέλους χαμηλής δόσης κυταραβίνης μόνο (2,6% [95% CI: 0,0%, 7,7%]).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Glasdegib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της ΟΜΛ (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Μετά από μία δόση 100 mg γκλασδεγκίμπης, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται γρήγορα με διάμεση Tmax 2 ωρών. Μετά την επανάληψη της δόσης 100 mg μία φορά ημερησίως έως τη σταθερή κατάσταση, η διάμεση Tmax της γκλασδεγκίμπης κυμαινόταν από περίπου 1,3 ώρες έως 1,8 ώρες.

Επίδραση της τροφής Μετά την από του στόματος χορήγηση δισκίων γκλασδεγκίμπης, η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 77,1% συγκριτικά με την ενδοφλέβια χορήγηση. Η χορήγηση γκλασδεγκίμπης με γεύματα με υψηλά λιπαρά και πολλές θερμοκρασίες προκάλεσε 16% χαμηλότερη έκθεση (AUCinf) συγκριτικά με τη νηστεία κατά τη διάρκεια της νύχτας. Η επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική της γκλασδεγκίμπης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Η γκλασδεγκίμπη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Μετά από χορήγηση δόσης γκλασδεγκίμπης 100 mg μία φορά ημερησίως, η μέση τιμή (συντελεστής διακύμανσης,%CV) της Cmax της γκλασδεγκίμπης ήταν 1.252 ng/ml (44%) και η AUCtau ήταν 17.210 ng-hr/ml (54%) σε ασθενείς με καρκίνο.

Κατανομή

Η γκλασδεγκίμπη δεσμεύεται σε ποσοστό 91% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro. Ο μέσος (%CV) φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) ήταν 188 (20) l μετά από μία δόση 100 mg γκλασδεγκίμπης σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες.

Βιομετασχηματισμός

Οι κύριες μεταβολικές οδοί της γκλασδεγκίμπης αποτελούνται από N-απομεθυλίωση, γλυκορουνιδίωση, οξείδωση και αφυδρογόνωση. Στο πλάσμα, οι N-απομεθυλιωμένοι και οι Ν-γλυκουρονιδικοί μεταβολίτες της γκλασδεγκίμπης αντιστοιχούσαν στο 7,9% και το 7,2% της ραδιενέργειας στην κυκλοφορία, αντίστοιχα. Άλλοι μεταβολίτες μεμονωμένα στο πλάσμα αντιστοιχούσαν στο < 5% της ραδιενέργειας στην κυκλοφορία.

In vitro μελέτες αλληλεπίδρασης In vitro αναστολή και επαγωγή CYP In vitro μελέτες υπέδειξαν ότι η γκλασδεγκίμπη επηρεάζεται από αναστολείς και επαγωγείς των CYP3Α4. Παρακαλώ ανατρέξτε στην Αλληλεπιδράσεις για περαιτέρω ανάλυση των μέτριων επαγωγέων του CYP3Α4. Ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 αύξησε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUCinf) κατά ~2,4 φορές και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) μιας εφάπαξ δόσης γκλασδεγκίπης 200 mg από του στόματος σε υγιείς συμμετέχοντες κατά 40%. Ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 μείωσε τη μέση τιμή AUCinf κατά 70% και την τιμή Cmax μιας εφάπαξ δόσης γκλασδεγκίπης 100 mg σε υγιείς συμμετέχοντες κατά 35%. Η χρήση της γκλασδεγκίμπης με ισχυρούς επαγωγείς θα πρέπει να αποφεύγεται. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν γίνεται συγχορήγηση της γκλασδεγκίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3Α4 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αποβολή

Ο μέσος (± SD) χρόνος ημίσειας ζωής της γκλασδεγκίμπης στο πλάσμα ήταν 17,4 ± 3,7 ώρες μετά από μία δόση 100 mg γκλασδεγκίμπης σε ασθενείς. Η γεωμετρική μέση κάθαρση από του στόματος μετά από πολλαπλές δόσεις ήταν 6,45 l/hr. Μετά από του στόματος χορήγηση μιας ραδιοσημασμένης δόσης γκλασδεγκίμπης 100 mg σε υγιείς συμμετέχοντες, η μέση δόση της ραδιενέργειας ανακτήθηκε κατά 48,9% και 41,7% στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα. Η συνολική μέση ισορροπία μάζας της χορηγούμενης ραδιενέργειας στα απεκκρίματα ήταν 90,6%. Η αμετάβλητη γκλασδεγκίμπη ήταν το κύριο συστατικό μέρος στο ανθρώπινο πλάσμα και αντιστοιχούσε στο 69,4% του συνολικού σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού. Η αμετάβλητη γκλασδεγκίμπη που ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα αντιστοιχούσε στο 17,2% και στο 19,5% της δόσης, αντίστοιχα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η συστηματική έκθεση στην γκλασδεγκίμπη σε σταθερή κατάσταση (Cmax και AUCtau) αυξήθηκε με τρόπο αναλογικό της δόσης στο εύρος δόσεων από 5 mg έως 600 mg μία φορά την ημέρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία Τα δεδομένα από μια αποκλειστική φαρμακοκινητική δοκιμή κατέδειξαν ότι οι εκθέσεις στο πλάσμα για τη συνολική γκλασδεγκίμπη (AUCinf και Cmax) ήταν παρόμοιες μεταξύ των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και των ασθενών με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίας B κατά Child-Pugh), ενώ οι γεωμετρικές μέσες τιμές των AUCinf και Cmax ήταν 24% και 42% χαμηλότερες, αντίστοιχα, για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίας C κατά Child-Pugh), συγκριτικά με την ομάδα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η έκθεση στη μη δεσμευμένη γκλασδεγκίμπη (μη δεσμευμένη AUCinf) ήταν αυξημένη κατά 18% και 16% σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με τους συμμετέχοντες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μέγιστη έκθεση στη μη δεσμευμένη γκλασδεγκίμπη (μη δεσμευμένη Cmax) ήταν αυξημένη κατά 1%, για τη μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και μειωμένη κατά 11% για τη σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, σε σχέση με τους συμμετέχοντες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Νεφρική δυσλειτουργία Τα δεδομένα από μια αποκλειστική φαρμακοκινητική δοκιμή σε ασθενείς με ποικίλο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας υποδεικνύουν ότι η ολική έκθεση στην γκλασδεγκίμπη (AUCinf) αυξήθηκε κατά 105% και 102% σε περίπτωση μέτριας (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) και σοβαρής (eGFR < 30 ml/min) νεφρικής δυσλειτουργίας, αντίστοιχα, σε σχέση με τους συμμετέχοντες με φυσιολογική (eGFR ≥ 90 ml/min) νεφρική λειτουργία. Η μέγιστη έκθεση στην γκλασδεγκίμπη (Cmax) αυξήθηκε κατά 37% και 20% για ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με τους συμμετέχοντες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Ηλικιωμένοι Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Glasdegib με χαμηλής δόσης κυταραβίνη (n=88, Μελέτη 1), το 97,7% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, ενώ το 60,2% των ασθενών ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Η Μελέτη 1 δεν συμπεριέλαβε σημαντικό αριθμό ασθενών κάτω των 65 ετών, για να μπορούν να προσδιοριστούν οι διαφορές στις αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με τους ασθενείς άνω των 65 ετών.

Ηλικία, φυλή, φύλο και σωματικό βάρος Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς κάτω των 65 ετών. Οι πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε ενήλικες ασθενείς (n=269) υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου, της φυλής και του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική της γκλασδεγκίμπης.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XJ03 ### Μηχανισμός δράσης Η γκλασδεγκίμπη είναι ένας αναστολέας της οδού μεταγωγής σήματος Hedgehog (Hh) που…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XJ03 ### Μηχανισμός δράσης Η γκλασδεγκίμπη είναι ένας αναστολέας της οδού μεταγωγής σήματος Hedgehog (Hh) που…

Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση Μετά από μία δόση 100 mg γκλασδεγκίμπης, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται γρήγορα με διάμεση Tmax 2 ωρών. Μετά την επανάληψη της δόσης 100 mg μία φορά ημερησίως έως τη σταθερή κατάσταση, η διάμεση…