DICLODUO COMBI MOD.R.CA.H (75+20)MG CAP BTX30

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Παράγωγα οξικού οξέος και συγγενείς ουσίες Κωδικός ATC: M01AB55 (δικλοφενάκη, συνδυασμοί)

Μηχανισμός δράσης

• Δικλοφενάκη: Η δικλοφενάκη είναι ένας μη-στεροειδής παράγοντας με σημαντικές αναλγητικές/αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Είναι ένας αναστολέας της συνθετάσης των προσταγλανδινών (κυκλοοξυγενάση).
• Ομεπραζόλη: Η Ομεπραζόλη, ένα ρακεμικό μίγμα δύο εναντιομερών, μειώνει την έκκριση γαστρικού οξέους μέσω ενός ιδιαίτερα στοχευμένου μηχανισμού δράσης. Είναι ένας ειδικός αναστολέας της αντλίας πρωτονίων του τοιχωματικού κυττάρου. Δρα ταχέως και προσφέρει, με μία εφάπαξ ημερήσια δόση, έλεγχο μέσω αναστρέψιμης αναστολής έκκρισης γαστρικού οξέος. Η ομεπραζόλη είναι μία ασθενής βάση και συμπυκνώνεται και μετατρέπεται σε δραστική μορφή μέσα στο ισχυρά όξινο περιβάλλον των ενδοκυτταρικών σωληνίσκων του τοιχωματικού κυττάρου, όπου αναστέλλει το ένζυμο Η+ Κ+ - ΑΤΡase - αντλία οξέως. Αυτή η επίδραση στο τελικό στάδιο της διαδικασίας σχηματισμού του γαστρικού οξέος είναι δοσοεξαρτώμενη και παρέχει εξαιρετικά αποτελεσματική αναστολή τόσο της βασικής έκκρισης οξέος όσο και της διεγειρόμενης έκκρισης οξέος, ανεξάρτητα από το ερέθισμα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Όλες οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις που παρατηρούνται μπορούν να εξηγηθούν από την επίδραση της ομεπραζόλης στην έκκριση οξέος.

• Επίδραση στην έκκριση γαστρικού οξέος: Η από του στόματος χορηγούμενη ομεπραζόλη μία φορά ημερησίως παρέχει ταχεία και αποτελεσματική αναστολή έκκρισης του γαστρικού οξέος κατά τη διάρκεια της ημέρας και νύχτας, με το μέγιστο αποτέλεσμα να επιτυγχάνεται εντός 4 ημερών θεραπείας. Με 20 mg ομεπραζόλης, μία μέση μείωση τουλάχιστον 80% στην 24ωρη ενδογαστρική οξύτητα διατηρείται σε ασθενείς με δωδεκαδακτυλικό έλκος, με μέση ελάττωση της μέγιστης έκκρισης οξέος μετά από διέγερση με πενταγαστρίνη περίπου 70%, 24 ώρες μετά τη χορήγηση. Η από του στόματος χορηγούμενη ομεπραζόλη 20 mg διατηρεί ένα ενδογαστρικό pH ≥ 3 για ένα μέσο χρόνο 17 ωρών κατά τη διάρκεια των 24 ωρών σε ασθενείς με δωδεκαδακτυλικό έλκος. Ως συνέπεια της μειωμένης έκκρισης οξέος και ενδογαστρικής οξύτητας, η ομεπραζόλη μειώνει/ ομαλοποιεί, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, την έκθεση οξέος του οισοφάγου σε ασθενείς με γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση. Η αναστολή της έκκρισης οξέος σχετίζεται με την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC) της ομεπραζόλης και όχι με την πραγματική συγκέντρωση στο πλάσμα σε μια δεδομένη στιγμή. Δεν έχει παρατηρηθεί ταχυφυλαξία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ομεπραζόλη.

• Άλλες επιδράσεις που σχετίζονται με την αναστολή οξέος: Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας έχουν αναφερθεί γαστρικές αδενικές κύστες σε κάπως αυξημένη συχνότητα. Οι αλλαγές αυτές αποτελούν ένα φυσιολογικό επακόλουθο της έντονης αναστολής της έκκρισης οξέος, είναι καλοήθεις και φαίνεται να είναι αναστρέψιμες. Η μειωμένη γαστρική οξύτητα, οφειλομένη σε οποιαδήποτε μέσα, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, αυξάνει τον αριθμό των γαστρικών βακτηριδίων που φυσιολογικά υπάρχουν στον γαστρεντερικό αυλό. Η θεραπεία με φάρμακα που μειώνουν την έκκριση οξέος μπορεί να οδηγήσει σε ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών λοιμώξεων από Salmonella και Campylobacter. Κατά τη θεραπεία με αντιεκκριτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η μείωση της έκκρισης οξέος προκαλεί αύξηση των επιπέδων γαστρίνης στον ορό. Ομοίως, αυξάνονται τα επίπεδα CgA λόγω της μειωμένης γαστρικής οξύτητας. Τα αυξημένα επίπεδα CgA ενδέχεται να επηρεάζουν τη διερεύνηση νευροενδοκρινικών όγκων. Από τα διαθέσιμα δημοσιευμένα στοιχεία προκύπτει ότι η χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων θα πρέπει να διακόπτεται 5 ημέρες έως και 2 εβδομάδες πριν από τις μετρήσεις της CgA. Σκοπός της διακοπής είναι να διευκολυνθεί η επάνοδος τυχόν ψευδώς αυξημένων τιμών της CgA μετά τη θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) εντός του εύρους των τιμών αναφοράς. Μια αύξηση του αριθμού των ECL κυττάρων που πιθανότατα να σχετίζεται με την αύξηση των επιπέδων γαστρίνης στον ορό έχει παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς (παιδιά και ενήλικες), κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με ομεπραζόλη. Τα ευρήματα θεωρείται ότι δεν έχουν κλινική σημασία.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δικλοφενάκη

Η νατριούχος δικλοφενάκη απορροφάται ταχέως από το έντερο και υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου. Θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα εμφανίζονται περίπου ½ ώρα μετά τη χορήγηση δικλοφενάκης. Η δραστική ουσία είναι 99,7% συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο χρόνος ημίσειας ζωής για την φάση της τελικής αποβολής είναι 1-2 ώρες. Περίπου 60% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται μέσω των νεφρών, με τη μορφή των μεταβολιτών και λιγότερο από 1% σε αμετάβλητη μορφή. Το υπόλοιπο της δόσης απεκκρίνεται μέσω της χολής σε μορφή που έχει μεταβολιστεί. Μετά από μια ταχεία γαστρική δίοδο, τα γαστροανθεκτικά κοκκία της δικλοφενάκης διασφαλίζουν γρήγορη διαθεσιμότητα του δραστικού συστατικού στην κυκλοφορία του αίματος. Τα κοκκία παρατεταμένης αποδέσμευσης προκαλούν μια καθυστερημένη απελευθέρωση του δραστικού συστατικού, κάτι που σημαίνει πως μία μόνο εφάπαξ ημερήσια δόση είναι συνήθως επαρκής.

Ομεπραζόλη

Απορρόφηση

Η ομεπραζόλη και το άλας μαγνησίου της ομεπραζόλης είναι ασταθείς στο οξύ και ως εκ τούτου χορηγούνται από του στόματος ως εντεροδιαλυτά κοκκία σε καψάκια ή δισκία. Η απορρόφηση της ομεπραζόλης είναι ταχεία, με τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα να εμφανίζονται περίπου 1-2 ώρες μετά τη δόση. Η απορρόφηση της ομεπραζόλης λαμβάνει χώρα στο λεπτό έντερο και ολοκληρώνεται συνήθως εντός 3-6 ωρών. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν έχει καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα. Η συστηματική διαθεσιμότητα (βιοδιαθεσιμότητα) από μια εφάπαξ από του στόματος δόση ομεπραζόλης είναι περίπου 40%. Μετά από επαναλαμβανόμενη εφάπαξ ημερησία χορήγηση η βιοδιαθεσιμότητα αυξάνεται σε περίπου 60%.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε υγιή άτομα, είναι περίπου 0,3 l/kg βάρους σώματος. Η ομεπραζόλη είναι 97% συνδεδεμένη με πρωτεΐνες πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η ομεπραζόλη μεταβολίζεται πλήρως από το σύστημα (CYP) του κυτοχρώματος P450. Το μεγαλύτερο τμήμα του μεταβολισμού του εξαρτάται από το πολυμορφικά εκφραζόμενο CYP2C19, υπεύθυνο για τον σχηματισμό της υδροξυομεπραζόλης, τον κύριο μεταβολίτη στο πλάσμα. Το υπόλοιπο τμήμα εξαρτάται από ένα άλλο ειδικό ισόμορφο, CYP3A4, υπεύθυνο για το σχηματισμό της σουλφονικής ομεπραζόλης. Ως αποτέλεσμα της υψηλής συγγένειας της ομεπραζόλης με το CYP2C19, υπάρχει ένα δυναμικό για την ανταγωνιστική αναστολή και μεταβολικών αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-φαρμάκου με άλλα υποστρώματα του CYP2C19. Ωστόσο, λόγω της χαμηλής συγγένειας με το CYP3A4, η ομεπραζόλη δεν έχει καμία δυνατότητα να αναστείλει τον μεταβολισμό άλλων υποστρωμάτων του CYP3A4. Επιπλέον, η ομεπραζόλη δεν διαθέτει ανασταλτική δράση επί των κύριων CYP ενζύμων. Περίπου το 3% του Καυκάσιου πληθυσμού και το 15-20% του Ασιατικού πληθυσμού έχουν έλλειψη του λειτουργικού ενζύμου CYP2C19 και αποκαλούνται άτομα με περιορισμένο μεταβολισμό. Σε τέτοια άτομα ο μεταβολισμός της ομεπραζόλης πιθανόν να καταλύεται κυρίως από το CYP3A4. Μετά από επαναλαμβανόμενη εφάπαξ ημερήσια χορήγηση 20 mg ομεπραζόλης, η μέση AUC ήταν 5 με 10 φορές υψηλότερη σε άτομα με περιορισμένο μεταβολισμό σε σχέση με άτομα που είχαν λειτουργικό ένζυμο CYP2C19 (άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν επίσης υψηλότερες, κατά 3 έως 5 φορές. Τα ευρήματα αυτά δεν έχουν επιπτώσεις στην δοσολογία της ομεπραζόλης.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής πλάσματος της ομεπραζόλης είναι συνήθως μικρότερος από μία ώρα, τόσο μετά από μια εφάπαξ όσο και μετά από επαναλαμβανόμενες εφάπαξ ημερησίως από του στόματος δόσεις. Η ομεπραζόλη αποβάλλεται πλήρως από το πλάσμα μεταξύ των δόσεων, χωρίς τάση για συσσώρευση κατά τη διάρκεια χορήγησης εφάπαξ ημερησίως. Σχεδόν το 80% της από του στόματος δόσης ομεπραζόλης αποβάλλεται υπό τη μορφή μεταβολιτών στα ούρα, το υπόλοιπο στα κόπρανα, κατά κύριο λόγο προερχόμενα από την έκκριση της χολής. Η AUC της ομεπραζόλης αυξάνεται με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η αύξηση αυτή είναι δόσοεξαρτώμενη και έχει ως αποτέλεσμα μια μη γραμμική σχέση δόσης - AUC μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Αυτή η εξάρτηση δόσης και χρόνου οφείλεται στη μείωση του μεταβολισμού πρώτης διόδου και της συστηματικής κάθαρσης που πιθανόν προκαλείται από την αναστολή του ενζύμου CYP2C19 από την ομεπραζόλη και / ή τους μεταβολίτες της (π.χ. τη σουλφονική). Δεν έχει βρεθεί μεταβολίτης που να έχει οποιαδήποτε επίδραση στην έκκριση γαστρικού οξέος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Διαταραγμένη ηπατική λειτουργία

Ο μεταβολισμός της ομεπραζόλης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι εξασθενημένος, με αποτέλεσμα την αύξηση του AUC. Η Ομεπραζόλη δεν έχει δείξει καμία τάση συσσώρευσης με εφάπαξ ημερήσια δόση.

Διαταραγμένη νεφρική λειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές της ομεπραζόλης, συμπεριλαμβανομένης της συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας και του ποσοστού αποβολής, είναι αμετάβλητες σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.

Ηλικιωμένοι

Ο ρυθμός μεταβολισμού της ομεπραζόλης είναι κάπως μειωμένος σε ηλικιωμένα άτομα (75-79 ετών).

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες #### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Παράγωγα οξικού οξέος και συγγενείς ουσίες Κωδικός ATC: M01AB55 (δικλοφενάκη, συνδυασμοί) #### Μηχανισμός δράσης - Δικλοφενάκη: Η δικλοφενάκη είναι ένας μη-στεροειδής παράγοντας με…

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες #### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Παράγωγα οξικού οξέος και συγγενείς ουσίες Κωδικός ATC: M01AB55 (δικλοφενάκη, συνδυασμοί) #### Μηχανισμός δράσης - Δικλοφενάκη: Η δικλοφενάκη είναι ένας μη-στεροειδής παράγοντας με…

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες #### Δικλοφενάκη Η νατριούχος δικλοφενάκη απορροφάται ταχέως από το έντερο και υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου. Θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα εμφανίζονται περίπου ½ ώρα μετά τη χορήγηση δικλοφενάκης. Η δραστική…