Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές των άλφα υποδοχέων Κωδικός ATC: G04CA52 Η δουταστερίδη-ταμσουλοσίνη είναι ένας συνδυασμός δύο φαρμάκων: η δουταστερίδη ένας διπλός αναστολέας της 5-άλφα αναγωγάσης (5 ARI) και η υδροχλωρική ταμσουλοσίνη, ένας ανταγωνιστής των α 1a και α 1d

αδρενοϋποδοχέων. Τα φάρμακα αυτά έχουν συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης που βελτιώνουν γρήγορα τα συμπτώματα, τη ροή των ούρων και μειώνουν τον κίνδυνο οξείας επίσχεσης ούρων (AUR) και την ανάγκη χειρουργικής επέμβασης για ΚΥΠ. Η δουταστερίδη αναστέλλει τα ισοένζυμα τύπου 1 και 2 της 5-άλφα -αναγωγάσης, η οποία είναι υπεύθυνη για την μετατροπή της τεστοστερόνης σε διϋδροτεστοστερόνη (DHT). Η DHT είναι ένα ανδρογόνο κατά κύριο λόγο υπεύθυνο για την αύξηση του προστάτη και την ανάπτυξη ΚΥΠ. Η ταμσουλοσίνη αναστέλλει τους α 1a και α 1d αδρενεργικούς υποδοχείς που υπάρχουν στο υπόστρωμα των λείων μυών του προστάτη και της ουροδόχου κύστης. Περίπου 75% των α -υποδοχέων στον προστάτη ανήκουν στην υποκατηγορία α 1a . Συγχορήγηση δουταστερίδης και ταμσουλοσίνης Οι ακόλουθες δηλώσεις αντικατοπτρίζουν τη διαθέσιμη πληροφορία για τη θεραπεία με συγχορήγηση δουταστερίδης και ταμσουλοσίνης. Η δουταστερίδη 0,5 mg/ημέρα (n = 1.623), η ταμσουλοσίνη 0,4 mg/ημέρα (n = 1.611) ή ο συνδυασμός δουταστερίδης 0,5 mg και ταμσουλοσίνης 0,4 mg (n = 1.610) αξιολογήθηκαν σε άρρενες με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα ΚΥΠ που είχαν προστάτη 30 ml και τιμή PSA εντός του ορίου των 1,5 - 10 ng/ml σε μία πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή παράλληλων ομάδων μελέτη διάρκειας 4 ετών. Περίπου 53% των ατόμων είχαν προηγούμενη έκθεση σε αναστολέα της 5-άλφα αναγωγάσης ή σε ανταγωνιστή των άλφα αδρενεργικών υποδοχέων. Το βασικό τελικό σημείο αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών θεραπείας ήταν η μεταβολή του International Prostate Symptom Score (IPSS), ενός εργαλείου 8 στοιχείων βασισμένο στο AUA-SI με μία επιπλέον ερώτηση σχετικά με την ποιότητα ζωής. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στα 2 χρόνια περιελάμβαναν μέγιστο ρυθμό ούρων (Qmax) και όγκο του προστάτη. Ο συνδυασμός πέτυχε σημαντική διαφορά ως προς το IPSS από το Μήνα 3 συγκριτικά με τη δουταστερίδη και από το Μήνα 9 συγκριτικά με την ταμσουλοσίνη. Ως προς το Qmax ο συνδυασμός πέτυχε σημαντική διαφορά από το Μήνα 6 συγκριτικά τόσο με τη δουταστερίδη όσο και με την ταμσουλοσίνη. Ο συνδυασμός δουταστερίδης και ταμσουλοσίνης παρέχει καλύτερη βελτίωση των συμπτωμάτων από ό,τι το κάθε συστατικό ξεχωριστά. Μετά από 2 έτη θεραπείας, η συγχορήγηση έδειξε στατιστικά σημαντική προσαρμοσμένη μέση βελτίωση της βαθμολογίας των συμπτωμάτων κατά 6,2 μονάδες από τις αρχικές τιμές. Η προσαρμοσμένη μέση βελτίωση στη ροή των ούρων από την έναρξη της μελέτης ήταν 2,4 ml/sec για τη θεραπεία συγχορήγησης, 1,9 ml/sec για τη δουταστερίδη και 0,9 ml/sec για την ταμσουλοσίνη. Η προσαρμοσμένη μέση βελτίωση στο Δείκτη Επίπτωσης ΚΥΠ (BII) από την έναρξη της μελέτης ήταν -2,1 μονάδες για τη θεραπεία συγχορήγησης, -1,7 για τη δουταστερίδη και -1,5 για την ταμσουλοσίνη. Οι βελτιώσεις αυτές ως προς τη ροή των ούρων και τον δείκτη BII ήταν στατιστικά σημαντικές για τη θεραπεία συγχορήγησης συγκριτικά και με τις δύο μονοθεραπείες. Η μείωση του ολικού όγκου του προστάτη και του όγκου της μεταβατικής ζώνης μετά από 2 έτη θεραπευτικής αγωγής ήταν στατιστικά σημαντική για τη θεραπεία συγχορήγησης μόνο σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ταμσουλοσίνη. Το βασικό τελικό σημείο αποτελεσματικότητας στα 4 χρόνια θεραπείας ήταν ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση του πρώτου επεισοδίου οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ. Μετά από 4 χρόνια θεραπείας, η θεραπεία συνδυασμού μείωσε στατιστικά σημαντικά τον κίνδυνο οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ (65,8% μείωση του κινδύνου p<0,001 [95% CI 54,7% έως 74,1%]) συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με ταμσουλοσίνη. Η συχνότητα εμφάνισης οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ το Έτος 4 ήταν 4,2% για τη θεραπεία συνδυασμού και 11,9% για την ταμσουλοσίνη (p<0,001). Συγκριτικά με μονοθεραπεία με δουταστερίδη, η θεραπεία συνδυασμού μείωσε τον κίνδυνο οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ κατά 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% έως 41,7%]). Η συχνότητα εμφάνισης οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ το Έτος 4 ήταν 5,2% για τη δουταστερίδη. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας μετά από 4 χρόνια θεραπείας περιελάμβαναν χρόνο που απαιτείται για την κλινική εξέλιξη (ορίσθηκε ως ένας συνδυασμός: επιδείνωσης του IPSS κατά 4 σημεία, συμβάντα οξείας επίσχεσης ούρων σχετιζόμενα με ΚΥΠ, ακράτεια, ουρολοίμωξη και νεφρική ανεπάρκεια), μεταβολή του International Prostate Symptom Score (IPSS), μέγιστο ρυθμό ροής ούρων (Qmax) και όγκο του προστάτη. Το IPSS είναι ένα εργαλείο 8 στοιχείων βασισμένο στο AUA-SI με μία επιπλέον ερώτηση σχετικά με την ποιότητα ζωής. Τα αποτελέσματα μετά από 4 χρόνια θεραπείας παρουσιάζονται παρακάτω: Παράμετρος Χρονικό σημείο Συνδυασμό ς Δουταστερί δη Ταμσουλοσίν η Οξεία Επίσχεση Ούρων ή Χειρουργική επέμβαση σχετιζόμενη με ΚΥΠ (%) Συχνότητα εμφάνισης τον Μήνα 48 4,2 5,2 11,9 α Κλινική εξέλιξη* (%) Μήνας 48 12,6 17,8 β 21,5 α IPSS (μονάδες) [Αρχική τιμή] Μήνας 48 (Μεταβολή από αρχική τιμή) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3 β [16,4] -3,8 α Qmax (ml/sec) [Αρχική τιμή] Μήνας 48 (Μεταβολή από αρχική τιμή) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0.7 α Όγκος προστάτη [Αρχική τιμή] Μήνας 48 (% Μεταβολή από αρχική τιμή) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] 4,6 α Όγκος μεταβατικής ζώνης του προστάτη [Αρχική τιμή] Μήνας 48 (% Μεταβολή από αρχική τιμή) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2 α ΚΥΠ Δείκτης επίπτωσης (BII) (μονάδες) [Αρχική τιμή] Μήνας 48 (Μεταβολή από αρχική τιμή) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8 β [5,3] -1,2 α IPSS Ερώτηση 8 (κατάσταση υγείας, σχετιζόμενη με ΚΥΠ) [Αρχική τιμή] Μήνας 48 (Μεταβολή από αρχική τιμή) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3 β [3,6] -1,1 α Οι τιμές έναρξης είναι οι μέσες τιμές και οι μεταβολές από την τιμή έναρξης είναι προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές.

• Η κλινική εξέλιξη ορίσθηκε ως ένας συνδυασμός: επιδείνωσης του IPSS κατά  4 σημεία, συμβάντα οξείας επίσχεσης ούρων σχετιζόμενα με ΚΥΠ, ακράτεια, ουρολοίμωξη και νεφρική ανεπάρκεια.

Μετρήθηκε σε επιλεγμένα κέντρα (13% των τυχαιοποιημένων ασθενών)

α. Ο συνδυασμός πέτυχε σημαντική διαφορά (p<0,001) έναντι της ταμσουλοσίνης το Μήνα 48 β. Ο συνδυασμός πέτυχε σημαντική διαφορά (p<0,001) έναντι της δουταστερίδης το Μήνα 48 Δουταστερίδη Η δουταστερίδη 0,5 mg/ημέρα ή το εικονικό φάρμακο εκτιμήθηκαν σε 4325 άνδρες με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα καλοήθους υπερπλασίας του προστάτου, οι οποίοι είχαν προστάτη 30 ml και τιμή PSA εντός του ορίου των 1,5-10 ng/ml σε τρεις πολυκεντρικές, πολυεθνικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές μελέτες αποτελεσματικότητας διάρκειας 2 ετών. Οι μελέτες συνεχίστηκαν ως ανοικτού τύπου έως τα 4 έτη με όλους τους ασθενείς που παρέμειναν στη μελέτη να λαμβάνουν δουταστερίδη στην ίδια δόση 0,5 mg. 37% των ασθενών αρχικά τυχαιοποιημένων σε εικονικό φάρμακο και 40% των ασθενών τυχαιοποιημένων σε δουταστερίδη παρέμειναν στη μελέτη στα 4 έτη. Η πλειονότητα (71%) των 2.340 ατόμων στην ανοικτού τύπου μελέτη συμπλήρωσε τα επιπλέον 2 έτη της ανοικτού τύπου θεραπείας. Οι πιο σημαντικές παράμετροι κλινικής αποτελεσματικότητας ήταν ο δείκτης συμπτωμάτων της Αμερικανικής Ουρολογικής Εταιρείας (AUA-SI), η μέγιστη ροή ούρων (Qmax) και η συχνότητα οξείας επίσχεσης ούρων και οι χειρουργικές επεμβάσεις σχετιζόμενες με ΚΥΠ. Το AUA-SI είναι ένα ερωτηματολόγιο επτά σημείων σχετικά με τα συμπτώματα που σχετίζονται με ΚΥΠ με μέγιστη βαθμολογία 35. Στην αρχή των μελετών η μέση βαθμολογία ήταν περίπου 17. Μετά από έξι μήνες, ένα και δύο έτη θεραπείας η ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχε μία μέση βελτίωση 2,5, 2,5 και 2,3 βαθμών αντίστοιχα, ενώ η ομάδα του συνδυασμού δουταστερίδης- ταμσουλοσίνης βελτιώθηκε 3,2, 3,8 και 4,5 βαθμούς αντίστοιχα. Οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στατιστικά σημαντικές. Η βελτίωση του AUA-SΙ που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών της διπλά τυφλής θεραπείας διατηρήθηκε για 2 επιπλέον έτη με την συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών. Qmax (Μέγιστη ροή ούρων) Η μέση βασική τιμή Qmax για τις μελέτες ήταν περίπου 10 ml/sec (φυσιολογική Qmax 15 ml/sec). Μετά ένα και δύο έτη θεραπείας η ροή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου βελτιώθηκε κατά 0,8 και 0,9 ml/sec αντίστοιχα και 1,7 και 2,0 ml/sec αντίστοιχα στην ομάδα του συνδυασμού δουταστερίδης ταμσουλοσίνης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων ήταν στατιστικά σημαντική από τον Μήνα 1 έως τον Μήνα 24. Η αύξηση του ρυθμού μέγιστης ροής ούρων που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών της διπλά τυφλής θεραπείας διατηρήθηκε για 2 επιπλέον έτη με την συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών. Οξεία επίσχεση ούρων και χειρουργικές επεμβάσεις Μετά από δύο έτη θεραπείας η συχνότητα της οξείας επίσχεσης ούρων (AUR) ήταν 4,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 1,8% στην ομάδα του συνδυασμού δουταστερίδης ταμσουλοσίνης (57% μείωση κινδύνου). Η διαφορά αυτή είναι στατιστικά σημαντική και σημαίνει ότι 42 ασθενείς (95% CI 30-73) χρειάσθηκε να κάνουν θεραπεία για δύο έτη για να αποφευχθεί μία περίπτωση οξείας επίσχεσης ούρων (AUR). Η συχνότητα χειρουργικών επεμβάσεων σχετιζόμενων με ΚΥΠ μετά από δύο έτη ήταν 4,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 2,2% στην ομάδα του συνδυασμού δουταστερίδης ταμσουλοσίνης (48% μείωση κινδύνου). Αυτή η διαφορά είναι στατιστικά σημαντική και σημαίνει ότι 51 ασθενείς (95% CI 33- 109) χρειάσθηκε να κάνουν θεραπεία για δύο έτη για να αποφευχθεί μία χειρουργική επέμβαση. Κατανομή μαλλιών Η δράση της δουταστερίδης στην κατανομή των μαλλιών δεν μελετήθηκε επίσημα κατά τη διάρκεια του προγράμματος φάσης ΙΙΙ, ωστόσο, οι αναστολείς της 5-άλφα αναγωγάσης μπορούν να μειώσουν την απώλεια μαλλιών και μπορεί να επάγουν την ανάπτυξη σε άτομα με ανδρικού τυπού απώλεια μαλλιών (ανδρική ανδρογενής αλωπεκία). Λειτουργία θυρεοειδή Η λειτουργία του θυρεοειδή αξιολογήθηκε σε μία μελέτη ενός έτους σε υγιείς άρρενες. Τα επίπεδα ελεύθερης θυροξίνης ήταν σταθερά στη θεραπεία με δουταστερίδη αλλά τα επίπεδα TSH αυξήθηκαν ελαφρά (κατά 0,4 MCIU/mL) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στο τέλος της μονοετούς θεραπείας. Ωστόσο, καθώςτα επίπεδα TSH ήταν μεταβαλλόμενα με μέση διακύμανση TSH (1,4-1,9 MCIU/mL) και παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων (0,5-5/6 MCIU/mL) καιτα επίπεδα ελεύθερης θυροξίνης ήταν σταθερά εντός του φυσιολογικού ορίου και παρόμοια τόσο για το εικονικό φάρμακο όσο και για τη θεραπεία με δουταστερίδη, οι μεταβολές της TSH δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Σε όλες τις κλινικές μελέτες, δεν υπήρξε ένδειξη ότι η δουταστερίδη επηρεάζει αρνητικά τη λειτουργία του θυρεοειδή. Νεοπλασία μαστού Σε κλινικές μελέτες 2 ετών, που έδωσαν 3.374 ανθρωποέτη έκθεσης ασθενών στη δουταστερίδη, και κατά το χρόνο εγγραφής στη 2ετή ανοικτή παράταση, υπήρξαν 2 περιπτώσεις ανδρικού καρκίνου του μαστού που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν δουταστερίδη και 1 περίπτωση σε ασθενή που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Στις 4ετούς διάρκειας κλινικές δοκιμές CombAT και REDUCE που παρείχαν 17.489 ανθρωποέτη έκθεσης στη δουταστερίδη και 5027 ανθρωποέτη έκθεσης ασθενών στη δουταστερίδη και στον συνδυασμό με ταμσουλοσίνη δεν υπήρξαν περιστατικά καρκίνου του μαστού που να αναφέρθηκαν σε κάποια από τις θεραπευτικές ομάδες. Δύο επιδημιολογικές μελέτες ελέγχου περιπτώσεων, μία που διενεργήθηκε σε μία βάση δεδομένων υγειονομικής περίθαλψης των ΗΠΑ (n=339 περιπτώσεις καρκίνου του μαστού και n=6.780 περιπτώσεις ελέγχου) και μια άλλη σε μια βάση δεδομένων υγειονομικής περίθαλψης του Ηνωμένου Βασιλείου (n=398 περιπτώσεις καρκίνου του μαστού και n=3.930 περιπτώσεις ελέγχου), δεν έδειξαν αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του μαστού στους άνδρες με τη χρήση αναστολέων 5-αλφα ρεδουκτάσης (βλέπε παράγραφο 4.4). Από τα αποτελέσματα της πρώτης μελέτης δεν προέκυψε θετική συσχέτιση για τον καρκίνο του μαστού στους άνδρες (σχετικός κίνδυνος για  1 έτος χρήσης πριν από τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με < 1 έτος χρήσης: 0,70:95% CI 0,34, 1,45). Στη δεύτερη μελέτη, η εκτιμώμενη αναλογία πιθανοτήτων για τον καρκίνο του μαστού που σχετίζεται με τη χρήση 5 ARI σε σύγκριση με τη μη χρήση ήταν 1,08:95% CI 0,62, 1,87). Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ εμφάνισης καρκίνου του μαστού στους άνδρες και μακροπρόθεσμης χρήσης της δουταστερίδης. Επίδραση στην ανδρική γονιμότητα: Οι επιδράσεις της δουταστερίδης 0,5 mg/ημέρα στα χαρακτηριστικά του σπέρματος αξιολογήθηκαν σε υγιείς εθελοντές ηλικίας 18 έως 52 ετών (n=27 δουταστερίδη, n=23 εικονικό φάρμακο) μέσω θεραπείας 52 εβδομάδων και παρακολούθησης μετά τη θεραπεία για 24 εβδομάδες. Στις 52 εβδομάδες, η μέση ποσοστιαία μείωση από την αρχική τιμή στον συνολικό αριθμό των σπερματοζωαρίων, στον όγκο του σπέρματος και στην κινητικότητα των σπερματοζωαρίων ήταν 23%, 26% και 18% αντίστοιχα, στην ομάδα της δουταστερίδης, όταν προσαρμόσθηκαν για μεταβολές από την αρχική τιμή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η συγκέντρωση των σπερματοζωαρίων και η μορφολογία των σπερματοζωαρίων δεν επηρεάστηκαν. Μετά από παρακολούθηση 24 εβδομάδων από τη λήξη της θεραπείας η μέση ποσοστιαία μεταβολή του συνολικού αριθμού σπερματοζωαρίων στην ομάδα της δουταστερίδης παρέμεινε 23% χαμηλότερη από την αρχική τιμή. Παρότι οι μέσες τιμές για όλες τις παραμέτρους του σπέρματος σε όλα τα χρονικά σημεία παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων και δεν έφτασαν τα προκαθορισμένα κριτήρια για κλινικά σημαντική μεταβολή (30%), δύο άτομα της ομάδας της δουταστερίδης είχαν μειώσεις στον αριθμό των σπερματοζωαρίων μεγαλύτερες από 90% της αρχικής τιμής στις 52 εβδομάδες, με μερική ανάκτηση στις 24 εβδομάδες παρακολούθησης. Η πιθανότητα μειωμένης ανδρικής γονιμότητας δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Καρδιαγγειακά ανεπιθύμητα συμβάντα Σε μία 4ετή μελέτη ΚΥΠ, δουταστερίδης σε συνδυασμό με ταμσουλοσίνη σε 4.844 άνδρες (μελέτη CombAT) η συχνότητα του σύνθετου όρου της καρδιακής ανεπάρκειας στην ομάδα του συνδυασμού (14/1.610, 0,9%) ήταν υψηλότερη από ό,τι στις ομάδες μονοθεραπείας: δουταστερίδη, 4/1.623 (0,2%) και ταμσουλοσίνη, 10/1.611 (0,6%). Σε μία ξεχωριστή 4ετή μελέτη σε 8.231 άνδρες ηλικίας 50 έως 75, με προηγούμενη αρνητική βιοψία για καρκίνο του προστάτη και βασική τιμή PSA μεταξύ 2,5 ng/mL και 10,0 ng/mL στη περίπτωση ανδρών ηλικίας 50 έως 60 ετών, ή 3 ng/mL και 10,0 ng/mL στην περίπτωση ανδρών ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών) (μελέτη REDUCE), υπήρξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του σύνθετου όρου καρδιακή ανεπάρκεια στα άτομα που έλαβαν δουταστερίδη 0,5 mg άπαξ ημερησίως (30/4.105, 0,7%) συγκριτικά με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο (16/4.126, 0,4%). Μία post-hoc ανάλυση αυτής της μελέτης έδειξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του σύνθετου όρου καρδιακή ανεπάρκεια στα άτομα που έλαβαν ταυτόχρονα δουταστερίδη και έναν ανταγωνιστή των άλφα αδρενεργικών υποδοχέων (12/1.152, 1,0%), συγκριτικά με τα άτομα που έλαβαν δουταστερίδη χωρίς ανταγωνιστή των άλφα αδρενεργικών υποδοχέων (18/2.953, 0,6%), εικονικό φάρμακο και έναν ανταγωνιστή των άλφα αδρενεργικών υποδοχέων (1/1.399, <0,1%), ή εικονικό φάρμακο χωρίς ανταγωνιστή των άλφα αδρενεργικών υποδοχέων (15/2.727, 0,6%). Σε μία μετα-ανάλυση 12 τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό ή συγκριτικό φάρμακο κλινικών μελετών (n=18.802) στις οποίες αξιολογήθηκαν οι κίνδυνοι ανάπτυξης καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων συμβάντων από τη χρήση της δουταστερίδης (σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου), δεν βρέθηκε σταθερή στατιστικά σημαντική αύξηση στον κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας (RR 1,05, 95% CI 0,71, 1,57), οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (RR 1,00, 95% CI 0,77, 1,30) ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (RR 1,20, 95% CI 0,88, 1,64). Καρκίνος του προστάτη και όγκοι υψηλής κακοήθειας Σε μία 4ετή συγκριτική μελέτη εικονικού φαρμάκου και δουταστερίδης με 8.231 άνδρες ηλικίας 50 έως 75, με προηγούμενη αρνητική βιοψία για καρκίνο του προστάτη και βασική τιμή PSA μεταξύ 2,5 ng/mL και 10,0 ng/mL στη περίπτωση ανδρών ηλικίας 50 έως 60 ετών, ή 3 ng/mL και 10.0 ng/mL στην περίπτωση ανδρών ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών (μελέτη REDUCE), 6.706 άτομα είχαν δεδομένα από βιοψία προστάτου δια βελόνης (πρωτίστως βάσει πρωτοκόλλου) διαθέσιμα για ανάλυση για τον υπολογισμό των τιμών Gleason. 1517 άτομα διαγνώσθηκαν με καρκίνο του προστάτη στη μελέτη. Η πλειονότητα καρκίνων του προστάτη που ανιχνεύθηκε με βιοψία και στις δύο θεραπευτικές ομάδες διαγνώσθηκε ως χαμηλού βαθμού κακοήθειας (Gleason 5-6, 70%). Υπήρξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνων του προστάτη Gleason 8-10 στην ομάδα της δουταστερίδης (n=29, 0,9%) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=19, 0,6%) (p=0,15). Στα έτη 1-2, ο αριθμός των ατόμων με καρκίνους Gleason 8-10 ήταν παρόμοιος στην ομάδα της δουταστερίδης (n=17, 0,5%) και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=18, 0,5%). Στα έτη 3- 4, περισσότεροι καρκίνοι Gleason 8-10 διαγνώσθηκαν στην ομάδα της δουταστερίδης (n=12, 0,5%) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δράση της δουταστερίδης μετά τα 4 έτη σε άνδρες με κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Το ποσοστό ατόμων που διαγνώσθηκε με καρκίνους Gleason 8-10 ήταν σταθερό σε όλες τις χρονικές περιόδους της μελέτης (Έτη 1-2 και Έτη 3-4) στην ομάδα της δουταστερίδης (0,5% σε κάθε χρονική περίοδο), ενώ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, το ποσοστό ατόμων που διαγνώσθηκαν με καρκίνους Gleason 8-10 ήταν χαμηλότερο κατά τη διάρκεια των ετών 3-4 από ό,τι τα έτη 1-2 (<0,1% έναντι 0,5%, αντίστοιχα) (βλέπε παράγραφο 4.4). Δεν υπήρχε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης των καρκίνων Gleason 7-10 (p=0,81). Στην επιπρόσθετη μελέτη παρακολούθησης διάρκειας 2 ετών της δοκιμής REDUCE δεν εντοπίστηκαν νέα περιστατικά καρκίνου του προστάτη Gleason 8- 10. Σε μία 4ετή μελέτη ΚΥΠ (CombAT) όπου δεν υπήρχαν βιοψίες βάσει πρωτοκόλλου και όλες οι διαγνώσεις καρκίνου του προστάτη βασίσθηκαν σε for-cause biopsies, τα ποσοστά καρκίνου Gleason 8-10 ήταν (n=8, 0,5%) για τη δουταστερίδη (n=11, 0,7%) για την ταμσουλοσίνη και (n=5, 0,3%) για τη συνδυασμένη θεραπεία. Τέσσερις διαφορετικές επιδημιολογικές, μελέτες πληθυσμού (δύο εκ των οποίων βασίστηκαν σε συνολικό πληθυσμό 174.895, μία σε πληθυσμό 13.892 και μία σε πληθυσμό 38.058) έδειξαν ότι η χρήση αναστολέων της 5-άλφα αναγωγάσης δεν σχετίζεται με την εμφάνιση καρκίνου του προστάτη υψηλού βαθμού, ούτε με τον καρκίνο του προστάτη ή τη συνολική θνητότητα. Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ δουταστερίδης και καρκίνου του προστάτη υψηλής κακοήθειας. Ταμσουλοσίνη Η ταμσουλοσίνη αυξάνει το μέγιστο ρυθμό της ροής ούρων. Ανακουφίζει την απόφραξη χαλαρώνοντας τους λείους μύες στον προστάτη και τη ουρήθρα και δια του μέσου αυτού βελτιώνει τα αποφρακτικά συμπτώματα. Επίσης βελτιώνει τα ερεθιστικά συμπτώματα στα οποία παίζει σημαντικό ρόλο η αστάθεια της ουροδόχου κύστης Οι δράσεις αυτές στα αποφρακτικά και ερεθιστικά συμπτώματα διατηρούνται κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Η ανάγκη για χειρουργική επέμβαση ή καθετηριασμό καθυστερείται σημαντικά. Οι ανταγωνιστές των άλφα-1 αδρενεργικών υποδοχέων μπορούν να μειώσουν την αρτηριακή πίεση χαμηλώνοντας την περιφερειακή αντοχή. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια μελετών με ταμσουλοσίνη.

Έχει αποδειχθεί βιοϊσοδυναμία μεταξύ της ταυτόχρονης χορήγησης δουταστερίδης-ταμσουλοσίνης με αυτή των ξεχωριστών καψακίων δουταστερίδης και ταμσουλοσίνης. Η μελέτη βιοϊσοδυναμίας με εφάπαξ δόση διεξήχθη τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μετά από λήψη τροφής. Παρατηρήθηκε μείωση 30% στην Cmax του συστατικού ταμσουλοσίνη της δουταστερίδης-ταμσουλοσίνης σε κατάσταση νηστείας συγκριτικά με την κατάσταση μετά από λήψη τροφής. Η τροφή δεν είχε επίδραση στην AUC της ταμσουλοσίνης. Απορρόφηση Δουταστερίδη Μετά την χορήγηση μιας δόσης 0,5 mg δουταστερίδης, ο χρόνος επίτευξης μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό κυμαίνεται μεταξύ 1 και 3 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου το 60%. Η βιοδιαθεσιμότητα της δουταστερίδης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής. Ταμσουλοσίνη Η υδροχλωρική ταμσουλοσίνη απορροφάται από το έντερο και είναι σχεδόν τελείως βιοδιαθέσιμη. Τόσο ο ρυθμός όσο και το μέγεθος της απορρόφησης της ταμσουλοσίνης μειώνονται, όταν λαμβάνεται εντός 30 λεπτών από ένα γεύμα.. Η ομοιομορφία στην απορρόφηση μπορεί να ενισχυθεί, εάν ο ασθενής λαμβάνει πάντα το Duodart μετά από το ίδιο γεύμα. Η ταμσουλοσίνη δείχνει έκθεση στο πλάσμα ανάλογα με τη δόση. Μετά από μονή δόση ταμσουλοσίνης σε κατάσταση νηστείας, οι συγκεντρώσεις ταμσουλοσίνης στο πλάσμα έχουν τη μέγιστη τιμή περίπου στις 6 ώρες και σε σταθερή κατάσταση η οποία επιτυγχάνεται κατά την 5 η ημέρα πολλαπλής χορήγησης, η μέση Cmax σταθερής κατάστασης στους ασθενείς είναι περίπου δύο τρίτα υψηλότερη από αυτή που επιτυγχάνεται μετά από χορήγηση μίας δόσης. Αν και αυτό παρατηρήθηκε σε ηλικιωμένους ασθενείς, το ίδιο εύρημα αναμένεται επίσης και σε νεώτερους ασθενείς. Κατανομή Δουταστερίδη Η δουταστερίδη έχει μεγάλο όγκο κατανομής (300 έως 500 L) και συνδέεται σε μεγάλο βαθμό προς τις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99,5%). Μετά από καθημερινή χορήγηση, η συγκέντρωση της δουταστερίδης στον ορό φθάνει στο 65% της τιμής της σταθεροποιημένης κατάστασης μετά από 1 μήνα και σχεδόν στο 90% μετά από 3 μήνες. Η συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση (C ss ), περίπου 40 ng/ml, επιτυγχάνεται μετά από 6 μήνες καθημερινής χρήσης σε δόση 0,5 mg. Η μέση κλασματική κατανομή από τον ορό προς το σπέρμα της δουταστερίδης είναι 11,5% Ταμσουλοσίνη Στον άνθρωπο η ταμσουλοσίνη δεσμεύεται κατά 99% περίπου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής είναι μικρός (περίπου 0,21l/kg). Βιομετασχηματισμός Δουταστερίδη Η δουταστερίδη μεταβολίζεται εκτεταμένα in vivo. In vitro, η δουταστερίδη μεταβολίζεται από το κυττόχρωμα P450 3A4 και 3Α5 σε τρεις μονοϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες και ένα διϋδροξυλιωμένο μεταβολίτη. Μετά από χορήγηση δουταστερίδης από το στόμα σε ημερήσια δόση 0,5 mg έως την επίτευξη σταθεροποιημένης κατάστασης, ποσοστό 1,0% έως 15,4% (μέση τιμή 5,4%) της χορηγούμενης ποσότητας αποβάλλεται ως αυτούσια δουταστερίδη με τα κόπρανα. Το υπόλοιπο αποβάλλεται στα κόπρανα με την μορφή 4 κύριων μεταβολιτών, οι οποίοι αποτελούν το 39%, 21%, 7% και 7% της ποσότητας και 6 ελασσόνων μεταβολιτών (ο καθένας σε αναλογία μικρότερη του 5%). Στον άνθρωπο, μόνον ίχνη αναλλοίωτης δουταστερίδης (ποσοστό μικρότερο του 0,1% της δόσης) ανιχνεύονται στα ούρα. Ταμσουλοσίνη Στους ανθρώπους δεν υπάρχει καθόλου εναντιομερής βιοτροποποίηση από την υδροχλωρική ταμσουλοσίνη [R(-) ισομερές] προς το S(+) ισομερές. Η υδροχλωρική ταμσουλοσίνη μεταβολίζεται σε μεγάλη έκταση από τα ένζυμα του κυττοχρώματος P450 στο ήπαρ και λιγότερο από 10% της δόσης αποβάλλεται αμετάβλητο από τα ούρα. Ωστόσο το φαρμακοκινητικό προφίλ των μεταβολιτών στους ανθρώπους δεν έχει τεκμηριωθεί. Αποτελέσματα in vitro δείχνουν ότι το CYP3A4 και το CYP2D6 συμμετέχουν στο μεταβολισμό της ταμσουλοσίνης καθώς και κάποια μικρή συμμετοχή άλλων ισοενζύμων CYP. Η αναστολή των ενζύμων που μεταβολίζουν τα φάρμακα στο ήπαρ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην ταμσουλοσίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Οι μεταβολίτες της υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης υπόκεινται σε εκτεταμένη σύζευξη με γλυκουρονίδιο ή θειικά πριν την νεφρική απέκκριση. Αποβολή Δουταστερίδη Η κάθαρση της δουταστερίδης είναι δοσοεξαρτώμενη και η διαδικασία μπορεί να περιγραφεί με δύο παράλληλες οδούς αποβολής, από τις οποίες η μία εμφανίζει σημεία κορεσμού σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, ενώ η άλλη όχι. Με μικρές συγκεντρώσεις ορού (κάτω των 3 ng/ml), η δουταστερίδη καθαίρεται ταχύτατα και με τις δύο οδούς δηλαδή τόσο μέσω της εξαρτώμενης από την συγκέντρωση όσο και μέσω της μη εξαρτώμενης από την συγκέντρωση μεταβολικής οδού. Απλές δόσεις των 5 mg ή μικρότερες, έδειξαν σημεία αποβολής και βραχύ χρόνο ημιζωής από 3 έως 9 ημέρες. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, μετά από επανειλημμένη χορήγηση δόσης 0,5 mg/ημέρα, κυριαρχεί η βραδύτερη γραμμική κάθαρση και η ημιπερίοδος ζωής είναι περίπου 3-5 εβδομάδες. Ταμσουλοσίνη Η ταμσουλοσίνη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται κυρίως στα ούρα με περίπου 9% της δόσης να παραμένει στη μορφή αναλλοίωτης δραστικής ουσίας. Μετά από ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση μίας μορφής άμεσης αποδέσμευσης, η ημιζωή της αποβολής της ταμσουλοσίνης στο πλάσμα κυμαίνεται από 5 έως 7 ώρες. Λόγω της ελεγχόμενης από τον ρυθμό απορρόφησης φαρμακοκινητικής των καψακίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης ταμσουλοσίνης η φαινομενική ημίσεια ζωή της ταμσουλοσίνης σε κατάσταση νηστείας είναι περίπου 10 ώρες και σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 13 ώρες. Ηλικιωμένοι Δουταστερίδη Η φαρμακοκινητική της δουταστερίδης μελετήθηκε σε 36 υγιείς άνδρες, ηλικίας 24 έως 87 ετών, μετά από χορήγηση μίας απλής δόσης 0,5 mg. Δεν διαπιστώθηκε επίδραση της ηλικίας στην έκθεση της δουταστερίδης, αλλά ο χρόνος ημιζωής ήταν μικρότερος στους άνδρες κάτω των 50 ετών. Ο χρόνος ημιζωής δεν διέφερε σε βαθμό στατιστικό σημαντικό μεταξύ της ομάδας των 50- 69 ετών και εκείνης άνω των 70 ετών. Ταμσουλοσίνη Σύγκριση των τιμών ολικής έκθεσης (AUC) της υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης και του χρόνου ημίσειας ζωής δείχνει ότι η φαρμακοκινητική κατανομής της υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης μπορεί να είναι ελαφρά παρατεταμένη σε ηλικιωμένους άρρενες συγκριτικά με νεαρούς υγιείς άρρενες εθελοντές. Η ενδογενής κάθαρση είναι ανεξάρτητη από τη δέσμευση της υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης με AAG, αλλά περιορίζεται με την πάροδο της ηλικίας, με αποτέλεσμα η συνολική έκθεση (AUC) σε άτομα ηλικίας 55 έως 75 ετών να είναι 40% μεγαλύτερη σε σύγκριση με άτομα ηλικίας 20 έως 32 ετών. Νεφρική δυσλειτουργία Δουταστερίδη Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, στον άνθρωπο σε σταθεροποιημένη κατάσταση με χορήγηση δόσης 0,5 mg, λιγότερο από το 0,1% της ποσότητας του φαρμάκου ανιχνεύεται στα ούρα. Συνεπώς εκτιμάται ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα της δουταστερίδης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2). Ταμσουλοσίνη Η φαρμακοκινητική της υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης έχει συγκριθεί επί 6 ατόμων με ήπια-μέτρια (30≤CL cr <70 mL/min/1,73 m ) ή μέτρια-σοβαρή (10≤CL cr <30 mL/min/1,73 m ) νεφρική ανεπάρκεια και 6 φυσιολογικά άτομα (CL cr

90 mL/min/1,73 m ). Ενώ παρατηρήθηκε μία μεταβολή στη συνολική συγκέντρωση υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης στο πλάσμα, ως αποτέλεσμα της τροποποιημένης δέσμευσης με την AAG, η αδέσμευτη (ενεργός) συγκέντρωση της υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης, όπως και η ενδογενής κάθαρση, παρέμειναν σχετικά σταθερές. Επομένως, ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, δεν χρειάζονται ρύθμιση της δοσολογίας καψακίων υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης. Ωστόσο, ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CL cr <10 mL/min/1,73 m ) δεν έχουν μελετηθεί. Ηπατική δυσλειτουργία Δουταστερίδη Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί (βλέπε παράγραφο 4.3). Επειδή η δουταστερίδη απομακρύνεται κυρίως με μεταβολισμό τα επίπεδα στο πλάσμα της δουταστερίδης αναμένονται να είναι αυξημένα σε αυτούς τους ασθενείς και ο χρόνος ημιζωής παρατεταμένος (βλέπε παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4). Ταμσουλοσίνη Η φαρμακοκινητική της υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης έχει συγκριθεί επί 8 ατόμων με ήπια-μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμηση κατά Child-Pugh: Βαθμοί Α και Β) και 8 φυσιολογικά άτομα. Ενώ παρατηρήθηκε μεταβολή στη συνολική συγκέντρωση υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης στο πλάσμα ως αποτέλεσμα της τροποποιημένης δέσμευσης με την AAG, η αδέσμευτη (ενεργός) συγκέντρωση της υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης δεν μεταβάλλεται σημαντικά με μόνο μία μέτρια μεταβολή (32%) ως προς την ενδογενή κάθαρση της αδέσμευτης υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης. Επομένως, ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, δεν χρειάζονται ρύθμιση στη δοσολογία της υδροχλωρικής ταμσουλοσίνης. Η υδροχλωρική ταμσουλοσίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.