LEPIZOR

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς αντλίας πρωτονίων, Κωδικός ATC Α02BC01

Μηχανισμός δράσης

Η ομεπραζόλη, ένα ρακεμικό μείγμα δύο εναντιομερών, μειώνει την έκκριση γαστρικού οξέος μέσω ενός μηχανισμού δράσης υψηλής εκλεκτικότητας. Είναι ένας ειδικός αναστολέας της αντλίας πρωτονίων του τοιχωματικού κυττάρου. Δρα ταχέως και προσφέρει έλεγχο μέσω αντιστρεπτής αναστολής της έκκρισης γαστρικού οξέος, με μία μόνο δόση την ημέρα.

Η ομεπραζόλη είναι μία ασθενής βάση που συγκεντρώνεται και μετατρέπεται στη δραστική μορφή μέσα στο ισχυρά όξινο περιβάλλον των ενδοκυτταρικών σωληνίσκων του τοιχωματικού κυττάρου, όπου αναστέλλει το ένζυμο H+K+-ATPάση, την αντλία πρωτονίων. Αυτή η επίδραση στο τελικό στάδιο της διαδικασίας σχηματισμού του γαστρικού οξέος είναι δοσοεξαρτώμενη και παρέχει αναστολή υψηλής απόδοσης τόσο στην βασική έκκριση οξέος όσο και σε αυτήν μετά από διέγερση, ανεξάρτητα από τον παράγοντα διέγερσης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Όλες οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις που παρατηρούνται μπορούν να εξηγηθούν από τη δράση της ομεπραζόλης στην έκκριση οξέος.

Επίδραση στην έκκριση γαστρικού οξέος Η από του στόματος χορήγηση ομεπραζόλης μία φορά ημερησίως παρέχει ταχεία και αποτελεσματική αναστολή της έκκρισης γαστρικού οξέος τόσο κατά τη διάρκεια της ημέρας όσο και της νύχτας με το μέγιστο της δράσης της να επιτυγχάνεται μέσα σε 4 μέρες θεραπείας. Με ομεπραζόλη 20 mg διατηρείται στους ασθενείς με δωδεκαδακτυλικό έλκος μία μέση ελάττωση της 24ωρης ενδογαστρικής οξύτητας κατά 80% τουλάχιστον, με μέση ελάττωση της μέγιστης έκκρισης οξέος μετά από διέγερση με πενταγαστρίνη περίπου στο 70%, 24 ώρες μετά τη λήψη της δόσης.

Η από του στόματος χορήγηση ομεπραζόλης 20 mg διατηρεί ένα ενδογαστρικό pH≥3 για ένα μέσο χρόνο 17 ωρών κατά τη διάρκεια του 24ώρου σε ασθενείς με δωδεκαδακτυλικό έλκος.

Ως αποτέλεσμα της μειωμένης έκκρισης οξέος και της ενδογαστρικής οξύτητας, η ομεπραζόλη μειώνει/ομαλοποιεί με δοσοεξαρτώμενο τρόπο την έκθεση του οισοφάγου στο γαστρικό οξύ σε ασθενείς με νόσο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης.

Η αναστολή της έκκρισης του οξέος σχετίζεται με το εμβαδό κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα ως προς το χρόνο (AUC) της ομεπραζόλης και όχι με την πραγματική συγκέντρωση στο πλάσμα σε δεδομένο χρόνο.

Δεν έχει παρατηρηθεί ταχυφυλαξία κατά τη διάρκεια θεραπείας με ομεπραζόλη.

Επίδραση στο Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού Το Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού σχετίζεται με τα πεπτικά έλκη, συμπεριλαμβανομένων του δωδεκαδακτυλικού και γαστρικού έλκους. Το Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού είναι ο κύριος παράγοντας ανάπτυξης γαστρίτιδας. Το Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού μαζί με το γαστρικό οξύ είναι οι κύριοι παράγοντες ανάπτυξης πεπτικού έλκους. Το Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού είναι ο κύριος παράγοντας ανάπτυξης ατροφικής γαστρίτιδας η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης γαστρικού καρκινώματος.

Η εκρίζωση του Ελικοβακτηριδίου του πυλωρού με ομεπραζόλη και αντιβιοτικά σχετίζεται με υψηλά ποσοστά επούλωσης και μακροχρόνια ύφεση της νόσου των πεπτικών ελκών.

Διπλές θεραπείες έχουν μελετηθεί και βρεθεί ότι είναι λιγότερο αποτελεσματικές από τις τριπλές θεραπείες. Θα μπορούσαν, ωστόσο, να ληφθούν υπόψη σε περιπτώσεις όπου γνωστές υπερευαισθησίες αποκλείουν τη χρήση οποιουδήποτε τριπλού συνδυασμού.

Άλλες επιδράσεις που σχετίζονται με την αναστολή οξέος Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας έχει αναφερθεί η εμφάνιση γαστρικών αδενικών κύστεων με κάποια αυξημένη συχνότητα. Οι αλλαγές αυτές είναι ένα φυσιολογικό επακόλουθο της έντονης αναστολής της έκκρισης οξέος, είναι καλοήθεις και φαίνεται ότι είναι αναστρέψιμες.

Η με οποιοδήποτε τρόπο μείωση της γαστρικής οξύτητας, συμπεριλαμβανομένης της χορήγησης αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, αυξάνει τον αριθμό των γαστρικών βακτηριδίων που φυσιολογικά υπάρχουν στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η θεραπεία με φάρμακα που μειώνουν την έκκριση οξέος μπορεί να οδηγήσει σε ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών λοιμώξεων π.χ. από Salmonella και Campylobacter.

Η χρωμογρανίνη Α (CgA) αυξάνεται επίσης λόγου της μειωμένης γαστρικής οξύτητας. Αυτή η τροποποιημένη επίδραση της CgA δεν μπορεί να φανεί πέντε ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολείς της αντλίας προτωνίων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία μη-ελεγχόμενη μελέτη σε παιδιά (ηλικίας 1 έως 16 ετών) με σοβαρή οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση, η ομεπραζόλη σε δόσεις από 0,7 έως 1,4 mg/kg βελτίωσε το βαθμό της οισοφαγίτιδας στο 90% των περιπτώσεων και μείωσε σημαντικά τα συμπτώματα της παλινδρόμησης. Σε μία μονά τυφλή μελέτη, σε παιδιά ηλικίας 0-24 μηνών με κλινικά διαγνωσμένη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση χορηγήθηκαν 0,5, 0,1 ή 1,5 mg ομεπραζόλης/kg. Η συχνότητα των επεισοδίων εμετού/παλινδρόμησης μειώθηκαν κατά 50% μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας, ανεξάρτητα από τη δόση.

Εκρίζωση του Ελικοβακτηριδίου του πυλωρού στα παιδιά

Μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή κλινική μελέτη (Héliot study) απέδειξε ότι η ομεπραζόλη σε συνδυασμό με δύο αντιβιοτικά (αμοξικυλλίνη και κλαριθρομυκίνη), ήταν ασφαλής και αποτελεσματική στη θεραπεία λοίμωξης από το Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού σε παιδιά ηλικίας από 4 ετών και άνω με γαστρίτιδα: ποσοστό εκρίζωσης του Ελικοβακτηριδίου του πυλωρού: 74,2% (23/31 ασθενείς) με ομεπραζόλη + αμοξικυλλίνη + κλαριθρομυκίνη έναντι 9,4% (3/32 ασθενείς) με αμοξικυλλίνη + κλαριθρομυκίνη. Ωστόσο, δεν παρουσιάστηκαν στοιχεία κλινικού οφέλους αναφορικά με τα συμπτώματα δυσπεψίας. Αυτή η μελέτη δεν υποστηρίζει καμία πληροφορία για παιδιά ηλικίας μικρότερης από 4 ετών.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Η ομεπραζόλη και το μετά μαγνησίου άλας της ομεπραζόλης είναι οξινοευαίσθητες ουσίες και ως εκ τούτου χορηγούνται από του στόματος ως εντεροδιαλυτά κοκκία σε καψάκια ή δισκία. Η απορρόφηση της ομεπραζόλης είναι ταχεία, με τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα να παρατηρούνται κατά προσέγγιση σε 1-2 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Η απορρόφηση της ομεπραζόλης λαμβάνει χώρα στο λεπτό έντερο και συνήθως ολοκληρώνεται εντός 3-6 ωρών.

Η ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν έχει επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα. Η συστηματική διαθεσιμότητα (βιοδιαθεσιμότητα) από εφάπαξ δόση ομεπραζόλης από του στόματος είναι περίπου 40%. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση μια φορά ημερησίως, η βιοδιαθεσιμότητα αυξάνεται σε 60%.

Κατανομή Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε υγιή άτομα είναι περίπου 0,31L/kg βάρους σώματος. Η ομεπραζόλη είναι κατά 97% δεσμευμένη σε πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετατροπή Η ομεπραζόλη μεταβολίζεται πλήρως από το ενζυμικό σύστημα του κυτοχρώματος P450 (CYP). Το κυριότερο τμήμα του μεταβολισμού της εξαρτάται από την πολυμορφικά εκφραζόμενη ειδική ισομορφή CYP2C19, που είναι υπεύθυνη για το σχηματισμό της υδροξυομεπραζόλης, τον κύριο μεταβολίτη στο πλάσμα. Το εναπομείναν τμήμα εξαρτάται από μία άλλη ειδική ισομορφή, την CYP3A4, υπεύθυνη για το σχηματισμό της σουλφονικής ομεπραζόλης. Ως αποτέλεσμα της υψηλής συγγένειας της ομεπραζόλης με το CYP2C19, υπάρχει η πιθανότητα συναγωνιστικής αναστολής και μεταβολικής αλληλεπίδρασης με άλλα υποστρώματα του CYP2C19. Ωστόσο, λόγω της μικρής συγγένειας με το CYP3A4, η ομεπραζόλη δεν έχει τη δυνατότητα να αναστείλει το μεταβολισμό άλλων υποστρωμάτων του CYP3A4. Επιπλέον, η ομεπραζόλη δεν διαθέτει ανασταλτική δράση επί των κύριων CYP ενζύμων.

Περίπου το 3% του Καυκάσιου πληθυσμού και το 15-20% του Ασιατικού πληθυσμού έχουν έλλειψη του λειτουργικού ενζύμου CYP2C19 και καλούνται άτομα με περιορισμένο μεταβολισμό. Σε τέτοια άτομα ο μεταβολισμός της ομεπραζόλης πιθανόν να καταλύεται κυρίως από τη CYP3A4. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 20 mg ομεπραζόλης μία φορά ημερησίως, το μέσο AUC ήταν 5 με 10 φορές υψηλότερη σε άτομα με περιορισμένο μεταβολισμό σε σχέση με τα άτομα που έχουν λειτουργικό CYP2C19 ένζυμο (άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν επίσης υψηλότερες, κατά 3 με 5 φορές. Τα ευρήματα αυτά δεν έχουν επιπτώσεις στη δοσολογία της ομεπραζόλης.

Αποβολή Ο χρόνος ημιζωής της απομάκρυνσης της ομεπραζόλης από το πλάσμα είναι συνήθως μικρότερος από μία ώρα τόσο μετά από εφάπαξ όσο και μετά από επαναλαμβανόμενη μία φορά ημερησίως από του στόματος χορήγηση. Η ομεπραζόλη απομακρύνεται πλήρως από το πλάσμα μεταξύ των δόσεων χωρίς τάση για συσσώρευση κατά τη διάρκεια της χορήγησης μια φορά ημερησίως. Σχεδόν το 80% της από του στόματος δόσης της ομεπραζόλης απεκκρίνεται υπό τη μορφή μεταβολιτών στα ούρα και το υπόλοιπο παραμένει στα κόπρανα, προερχόμενο κατά κύριο λόγο από την έκκριση της χοληδόχου κύστης.

Η AUC της ομεπραζόλης αυξάνεται με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Αυτή η αύξηση είναι δοσοεξαρτώμενη και έχει ως αποτέλεσμα μία μη-γραμμική σχέση δόσης-AUC μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Αυτή η χρονο- και δοσο-εξάρτηση οφείλεται στη μείωση του μεταβολισμού πρώτης διόδου και της συστηματικής κάθαρσης που πιθανόν προκαλείται από την αναστολή του ενζύμου CYP2C19 από την ομεπραζόλη και/ή τους μεταβολίτες της (π.χ. τη σουλφονική). Δεν έχει βρεθεί μεταβολίτης που να έχει επίδραση στην έκκριση του γαστρικού οξέος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία Ο μεταβολισμός της ομεπραζόλης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι εξασθενημένος, έχοντας ως αποτέλεσμα αυξημένη AUC. Η ομεπραζόλη δεν έχει αποδειχθεί να έχει οποιαδήποτε τάση για συσσώρευση όταν χορηγείται μία φορά ημερησίως.

Νεφρική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ομεπραζόλης, συμπεριλαμβανομένης της συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας και του ποσοστού απομάκρυνσης, είναι αμετάβλητες σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.

Ηλικιωμένοι Το ποσοστό μεταβολισμού της ομεπραζόλης είναι κάπως μειωμένο σε ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας 75-79 ετών).

Παιδιατρικός πληθυσμός Κατά τη διάρκεια θεραπείας με τις συνιστώμενες δόσεις σε παιδιά ηλικίας από ενός έτους, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα που λαμβάνονται είναι παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων. Σε παιδιά μικρότερα από 6 μηνών, η κάθαρση της ομεπραζόλης είναι χαμηλή λόγω της μικρής ικανότητας μεταβολισμού της ομεπραζόλης.

Φαρμακοδυναμική Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς αντλίας πρωτονίων, Κωδικός ATC Α02BC01 ### Μηχανισμός δράσης Η ομεπραζόλη, ένα ρακεμικό μείγμα δύο εναντιομερών, μειώνει την έκκριση γαστρικού οξέος μέσω ενός μηχανισμού δράσης υψηλής…

Φαρμακοκινητική Απορρόφηση Η ομεπραζόλη και το μετά μαγνησίου άλας της ομεπραζόλης είναι οξινοευαίσθητες ουσίες και ως εκ τούτου χορηγούνται από του στόματος ως εντεροδιαλυτά κοκκία σε καψάκια ή δισκία. Η απορρόφηση της ομεπραζόλης είναι ταχεία, με…