TALZENNA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XK04

Μηχανισμός δράσης

Η ταλαζοπαρίμπη είναι ένας αναστολέας των ενζύμων PARP και πιο συγκεκριμένα των PARP1 (IC50=0,7 nM) και PARP2 (IC50=0,3 nM). Τα ένζυμα PARP συμβάλλουν στη διαδικασία ανταπόκρισης σε τυχόν βλάβες του κυτταρικού DNA, όπως στην επιδιόρθωση των βλαβών του DNA, τη μεταγραφή των γονιδίων και τον κυτταρικό θάνατο. Οι αναστολείς της PARP (PARPi) ασκούν κυτταροτοξική δράση στα καρκινικά κύτταρα μέσω 2 μηχανισμών, μέσω της αναστολής της καταλυτικής δραστηριότητας της PARP και μέσω της παγίδευσης της PARP στο DNA. Μετά τη δέσμευση της πρωτεΐνης PARP σε έναν PARPi δεν αποσυνδέεται πλέον εύκολα από τη βλάβη του DNA, αποτρέποντας έτσι την επιδιόρθωση των βλαβών του DNA, την αντιγραφή και τη μεταγραφή, και οδηγώντας τελικά στην απόπτωση ή/και τον κυτταρικό θάνατο. Η προσθήκη μονοθεραπείας με ταλαζοπαρίμπη σε καρκινικές κυτταρικές σειρές οι οποίες φέρουν ελαττώματα στα γονίδια επιδιόρθωσης βλαβών του DNA οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα γH2AX, ενός δείκτη θραύσεων του δίκλωνου DNA και προκαλεί μειωμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αυξημένη απόπτωση. Η αντινεοπλασματική δραστικότητα της ταλαζοπαρίμπης παρατηρήθηκε επίσης σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος καρκίνου του μαστού με μετάλλαξη BRCA προερχόμενου από ασθενή (patient-derived xenograft, PDX), καθώς και σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος καρκίνου του προστάτη θετικού στους υποδοχείς ανδρογόνων (Androgen Receptor, AR). Σε αυτά τα μοντέλα PDX, η ταλαζοπαρίμπη μείωσε την ανάπτυξη του όγκου και αύξησε το επίπεδο του γH2AX και την απόπτωση στους όγκους. Οι αντινεοπλασματικές επιδράσεις της συνδυασμένης αναστολής της δραστηριότητας των PARP και AR βασίζονται στους ακόλουθους μηχανισμούς: Η αναστολή της σηματοδότησης των AR καταστέλλει την έκφραση των γονιδίων επιδιόρθωσης μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού (HRR), συμπεριλαμβανομένου του BRCA1, με αποτέλεσμα την ευαισθησία στην αναστολή της PARP. Η δραστηριότητα της PARP1 έχει αποδειχθεί ότι απαιτείται για τη μέγιστη λειτουργία των AR και, ως εκ τούτου, η αναστολή της PARP μπορεί να μειώσει τη σηματοδότηση των AR και να αυξήσει την ευαισθησία στους αναστολείς σηματοδότησης των AR. Η κλινική αντίσταση στον αποκλεισμό των AR σχετίζεται μερικές φορές με την ταυτόχρονη απαλοιφή των RB1 και BRCA2, η οποία με τη σειρά της σχετίζεται με την ευαισθησία στην αναστολή της PARP.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της ταλαζοπαρίμπης στην καρδιακή επαναπόλωση αξιολογήθηκε με χρήση χρονικά αντιστοιχισμένων ηλεκτροκαρδιογραφημάτων (ΗΚΓ) για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ της αλλαγής του διορθωμένου ως προς την καρδιακή συχνότητα διαστήματος QT (QT interval corrected, QTc) από την έναρξη και των αντίστοιχων συγκεντρώσεων της ταλαζοπαρίμπης στο πλάσμα, σε 37 ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους. Η ταλαζοπαρίμπη δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην παράταση του QTc, στη μέγιστη κλινικά συνιστώμενη δόση μονοθεραπείας 1 mg μία φορά ημερησίως.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

HER2-αρνητικός, τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός καρκίνος του μαστού με μετάλλαξη BRCA (gBRCAm) της γαμετικής σειράς

Μελέτη EMBRACA Η μελέτη EMBRACA ήταν μια τυχαιοποιημένη, παράλληλη, πολυκεντρική, μελέτη ανοικτής επισήμανσης, 2 σκελών του talazoparib έναντι της χημειοθεραπείας (καπεσιταβίνη, εριβουλίνη, γεμσιταβίνη, βινορελβίνη) σε ασθενείς με HER2-αρνητικό, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού με μετάλλαξη BRCA της γαμετικής σειράς, οι οποίοι δεν είχαν λάβει περισσότερα από 3 προηγούμενα σχήματα κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας για τη μεταστατική ή τοπικά προχωρημένη νόσο τους. Οι ασθενείς ήταν απαραίτητο να έχουν λάβει θεραπεία με μια ανθρακυκλίνη ή/και μια ταξάνη (εκτός εάν αντενδεικνυόταν) στο νεοεπικουρικό ή επικουρικό πλαίσιο θεραπείας ή/και για μεταστατική νόσο. Οι ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα για προχωρημένη νόσο ήταν απαραίτητο να μην είχαν καμία ένδειξη εξέλιξης της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πλατίνα. Δεν επιτρεπόταν καμία προηγούμενη θεραπεία με PARPi.Από τους 431 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη EMBRACA, για τους 408 (95%) επιβεβαιώθηκε κεντρικά, με τη χρήση ενός προσδιορισμού της κλινικής μελέτης, ότι είχαν επιβλαβή ή πιθανολογούμενη επιβλαβή gBRCAm. Από αυτούς, οι 354 (82%) επιβεβαιώθηκαν με τη χρήση BRACAnalysis CDx. Η κατάσταση μεταλλάξεων του BRCA (θετικό γονίδιο ευαισθησίας στον καρκίνο του μαστού 1 [BRCA1] ή θετικό γονίδιο ευαισθησίας στον καρκίνο του μαστού 2 [BRCA2]) ήταν παρόμοια και για τα δύο σκέλη θεραπείας.Συνολικά 431 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 στη λήψη καψακίων talazoparib 1 mg μία φορά ημερησίως ή χημειοθεραπείας στα συνήθη δοσολογικά σχήματα, μέχρι την εξέλιξη ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Από τους 431 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη EMBRACA, 287 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος talazoparib και 144 στο σκέλος χημειοθεραπείας. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση τη λήψη προηγουμένων γραμμών χημειοθεραπείας για μεταστατική νόσο (0 έναντι 1, 2 ή 3), με βάση την τριπλά αρνητική κατάσταση της νόσου (τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού [TNBC] έναντι μη TNBC) και το ιστορικό μετάστασης στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ναι έναντι όχι).Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών, τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας της μελέτης (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 5. Δημογραφικά χαρακτηριστικά, χαρακτηριστικά κατά την έναρξη και χαρακτηριστικά της νόσου-μελέτη EMBRACA

Συντομογραφίες: BRCA=γονίδιο ευαισθησίας στον καρκίνο του μαστού, ER=υποδοχέας οιστρογόνων, HER2=υποδοχέας 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, N=αριθμός ασθενών, n=αριθμός ασθενών στην κατηγορία, PgR=υποδοχέας προγεστερόνης.

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (progression-free survival, PFS), αξιολογούμενη σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) έκδοση 1.1, όπως εκτιμήθηκαν από τυφλό, ανεξάρτητο, κεντρικό έλεγχο (blinded independent central review, BICR). Οι δευτερεύοντες στόχοι ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate, ORR), η συνολική επιβίωση (overall survival, OS), η ασφάλεια και η ΦΚ.Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS, την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας, για το talazoparib σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση στην OS κατά τον χρόνο της τελικής ανάλυσης της OS. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη EMBRACA συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS και την OS εμφανίζονται στο Σχήμα 1 και στο Σχήμα 3, αντίστοιχα.

Πίνακας 6. Σύνοψη αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας-Μελέτη EMBRACA*

Συντομογραφίες: BICR=τυφλός, ανεξάρτητος, κεντρικός έλεγχος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CMH=CochranMantel-Haenszel, CR=πλήρης ανταπόκριση, IQR=ενδοτεταρτημοριακό εύρος, ITT=με πρόθεση θεραπείας, N=αριθμός ασθενών, ORR=ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS=συνολική επιβίωση, PARP=πολυμεράση της πολυ (ριβόζης-διφωσφορικής αδενοσίνης), PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη, PR=μερική ανταπόκριση, RECIST 1.1=Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους, έκδοση 1.1. *Οι τιμές της PFS, του ORR και της διάρκειας ανταπόκρισης υπολογίστηκαν βάσει της ημερομηνίας διακοπής συλλογής δεδομένων 15 Σεπτεμβρίου 2017 με διάμεση παρακολούθηση της PFS 13,0 μήνες (95% CI: 11,1, 18,4) στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης και 7,2 μήνες (95% CI: 4,6, 11,1) στο σκέλος χημειοθεραπείας. Η ανάλυση της OS έγινε βάσει της ημερομηνίας διακοπής συλλογής δεδομένων 30 Σεπτεμβρίου 2019 με διάμεση παρακολούθηση της PFS 44,9 μήνες (95% CI: 37,9, 47,0) στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης και 36,8 μήνες (95% CI: 34,3, 43,0) στο σκέλος χημειοθεραπείας. α.Η αναλογία κινδύνου βασίστηκε σε ένα στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox με τη θεραπεία ως τη μοναδική συμμεταβλητή (παράγοντες στρωματοποίησης: αριθμός προηγούμενων κυτταροτοξικών σχημάτων χημειοθεραπείας, τριπλά αρνητική κατάσταση, ιστορικό μετάστασης στο κεντρικό νευρικό σύστημα) και σχετιζόταν με τη συνολική χημειοθεραπεία, με < 1 υπέρ της ταλαζοπαρίμπης. β.Στρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank). γ.Κατά τον χρόνο της τελικής ανάλυσης της OS, 46,3% έναντι 41,7% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης και στο σκέλος χημειοθεραπείας, αντίστοιχα, έλαβαν επακόλουθα θεραπεία με πλατίνα, και 4,5% έναντι 32,6% έλαβαν επακόλουθα θεραπεία με αναστολέα της PARP. δ.Πραγματοποιήθηκε στον πληθυσμό ITT με μετρήσιμη νόσο που είχε παρουσιάσει αντικειμενική ανταπόκριση. Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης ήταν 5,5% για την ταλαζοπαρίμπη σε σύγκριση με 0% για το σκέλος της χημειοθεραπείας. ε.Βάσει RECIST 1.1, δεν ήταν απαραίτητη η επιβεβαίωση της CR/PR. στ.Στρωματοποιημένη δοκιμασία CMH.Καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS-Μελέτη EMBRACA

Σχήμα 1. Καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS-Μελέτη EMBRACA

Progression-Free Survival Probability (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

• Talazoparib: Διάμεση τιμή PFS=8,6 μήνες (95% CI: 7,2, 9,3)
• Chemotherapy: Διάμεση τιμή PFS=5,6 μήνες (95% CI: 4,2, 6,7)
• Hazard Ratio=0,54 (95% CI: 0,41, 0,71)
• p<0,0001

Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη.

Πραγματοποιήθηκε μια σειρά αναλύσεων της PFS σε προκαθορισμένες υποομάδες με βάση τους προγνωστικούς παράγοντες και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη, ώστε να διερευνηθεί η εσωτερική συνέπεια του θεραπευτικού αποτελέσματος. Σύμφωνα με τα συνολικά αποτελέσματα, παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου υπέρ του σκέλους της ταλαζοπαρίμπης σε όλες τις επιμέρους υποομάδες ασθενών (Σχήμα 2).

Σχήμα 2. Διάγραμμα «δάσος» (forest plot) των αναλύσεων PFS για τις βασικές υποομάδες-Μελέτη EMBRACA

Συντομογραφίες: aBC=προχωρημένος καρκίνος του μαστού, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΚΝΣ=κεντρικό νευρικό σύστημα, HR+=θετικός για υποδοχείς ορμονών, ITT=με πρόθεση θεραπείας, PCT=θεραπεία επιλογής του ιατρού (χημειοθεραπεία), PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη, TNBC=τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού.

Σχήμα 3. Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης-Μελέτη EMBRACA

Progression-Free Survival Probability (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

• Talazoparib: Διάμεση OS=19,3 μήνες (95% CI: 16,6, 22,5)
• Chemotherapy: Διάμεση OS=19,5 μήνες (95% CI: 17,4, 22,4)
• Hazard Ratio=0,85 (95% CI: 0,67, 1,07)
• p=0,1693

Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, OS=συνολική επιβίωση.Η τιμή p της κύριας ανάλυσης βασίστηκε σε στρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης (logrank).

Μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη (mCRPC)

Μελέτη TALAPRO-2 Η TALAPRO-2 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία οι ασθενείς (N=805) με mCRPC τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία1:1 στη λήψη talazoparib 0,5 mg μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη 160 mg μία φορά ημερησίως, έναντι ενός συγκριτικού σκέλους εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη 160 mg μία φορά ημερησίως. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH) ή είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή και έπρεπε να έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου επί προηγούμενης θεραπείας στέρησης ανδρογόνων. Επιτρεπόταν προηγούμενη θεραπεία με αμπιρατερόνη ή χημειοθεραπεία βασισμένη σε ταξάνη για μεταστατικό ευνουχοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη (mCSPC). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση (1) τη λήψη προηγούμενης θεραπείας με αμπιρατερόνη ή χημειοθεραπείας βασισμένης σε ταξάνη έναντι καμίας τέτοιας προηγούμενης θεραπείας, και με βάση (2) την κατάσταση μετάλλαξης στα γονίδια HRR, η οποία ελέγχθηκε προοπτικά με αλληλούχιση επόμενης γενιάς του νεοπλασματικού ιστού με τη χρήση FoundationOne CDx ή του κυκλοφορούντος καρκινικού DNA (ctDNA) με τη χρήση FoundationOne Liquid CDx, σε ασθενείς με μεταλλάξεις στα γονίδια HRR του όγκου (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ή RAD51C) έναντι ασθενών χωρίς μεταλλάξεις στα γονίδια HRR του όγκου ή με άγνωστη κατάσταση ως προς τις μεταλλάξεις στα γονίδια HRR του όγκου. Η διάμεση ηλικία ήταν 71 έτη (εύρος 36 έως 91) και στα δύο σκέλη. Το 62% ήταν Λευκοί, το 31% ήταν Ασιάτες και το 2% ήταν Μαύροι. Οι περισσότεροι ασθενείς (66%) και στα δύο σκέλη είχαν λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 0. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με talazoparib, το ποσοστό των ασθενών με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 βάσει BICR ήταν 30%. Το 28% των ασθενών είχε λάβει προηγουμένως αμπιρατερόνη ή χημειοθεραπεία βασισμένη σε ταξάνη. Το 20% είχε όγκους με μεταλλάξεις στα γονίδια HRR και το 80% είχε όγκους χωρίς μεταλλάξεις στα γονίδια HRR ή άγνωστη κατάσταση ως προς τις μεταλλάξεις στα γονίδια HRR του όγκου. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου (rPFS), αξιολογούμενη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδοσης 1.1 και τα κριτήρια (για τα οστά) PCWG3 [Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3 (Κριτήρια Ομάδας Εργασίας για τις Κλινικές Δοκιμές Καρκίνου του Προστάτη 3)], όπως εκτιμήθηκαν βάσει BICR. Η συνολική επιβίωση ήταν ένα ελεγχόμενο ως προς το επίπεδο άλφα δευτερεύον καταληκτικό σημείο.Καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην εκτιμώμενη βάσει BICR rPFS και OS για το talazoparib σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη. Η ανάλυση ευαισθησίας της rPFS βάσει εκτίμησης του ερευνητή ήταν σύμφωνη με τα αποτελέσματα της rPFS όπως εκτιμήθηκε βάσει BICR.Εκβάσεις αποτελεσματικότητας της μελέτης TALAPRO-2 παρέχονται στους Πίνακες 7 και 8 και στα Σχήματα 4, 5, 6 και 7.

Πίνακας 7. Σύνοψη εκβάσεων αποτελεσματικότητας-Μελέτη TALAPRO-2 (mCRPC)*

Συντομογραφίες: BICR=τυφλός, ανεξάρτητος, κεντρικός έλεγχος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CSPC = ευνουχο-ευαίσθητος καρκίνος του προστάτη, HRR= επιδιόρθωση μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, mCRPC=μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη, N=αριθμός ασθενών, NHT=ορμονοθεραπεία επόμενης γενιάς (Novel Hormone Therapy), NR=δεν επιτεύχθηκε, OS=Συνολική επιβίωση, rPFS= επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου. *Η τιμή της rPFS υπολογίστηκε βάσει της ημερομηνίας διακοπής συλλογής δεδομένων 16 Αυγούστου 2022 με διάμεση παρακολούθηση της rPFS 24,9 μήνες (95% CI: 24,7, 25,3) στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης συν ενζαλουταμίδης και 24,6 μήνες (95% CI: 22,1, 24,9) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν ενζαλουταμίδης. Η OS υπολογίστηκε βάσει της ημερομηνίας διακοπής συλλογής δεδομένων 3 Σεπτεμβρίου 2024 με διάμεση παρακολούθηση για την OS 52,5 μήνες (95% CI: 49,9, 53,4) στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης συν ενζαλουταμίδης και 53,0 μήνες (95% CI: 50,6, 54,0) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν ενζαλουταμίδης. α.Η αναλογία κινδύνου βασίστηκε σε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, στρωματοποιημένο με βάση την προηγούμενη θεραπεία με ΝΗΤ (αμπιρατερόνη) ή χημειοθεραπεία βασισμένη σε ταξάνη για CSPC (ναι έναντι όχι) και με βάση την κατάσταση μετάλλαξης στα γονίδια HRR (ανεπάρκεια έναντι μη ανεπάρκειας/άγνωστης κατάστασης) με < 1 υπέρ της ταλαζοπαρίμπης. β.Τιμές p (αμφίπλευρες) από τη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank) στρωματοποιημένη βάσει προηγούμενης θεραπείας με ΝΗΤ (αμπιρατερόνη) ή χημειοθεραπείας βασισμένης σε ταξάνη για CSPC και με βάση την κατάσταση μετάλλαξης στα γονίδια HRR.Κατά τον χρόνο της τελικής ανάλυσης της OS, η διάμεση τιμή rPFS ήταν 33,1 μήνες (95% CI: 27,4, 39,0) για τους ασθενείς που έλαβαν talazoparib σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη και 19,5 μήνες (95% CI: 16,6, 24,7) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (αναλογία κινδύνου=0,667, 95% CI: 0,551, 0,807).

Πίνακας 8. Σύνοψη των εκβάσεων αποτελεσματικότητας για ανάλυση υποομάδων - TALAPRO-2 (mCRPC)*

Συντομογραφίες: BICR=τυφλός, ανεξάρτητος, κεντρικός έλεγχος, BRCAm=μετάλλαξη στο γονίδιο ευαισθησίας στον καρκίνο του μαστού, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CSPC = ευνουχο-ευαίσθητος καρκίνος του προστάτη, ctDNA=κυκλοφορούν καρκινικό DNA, HRRm= μετάλλαξη γονιδίου επιδιόρθωσης μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, mCRPC=μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη, N=αριθμός ασθενών, NHT=ορμονοθεραπεία επόμενης γενιάς (Novel Hormone Therapy), NR=δεν επιτεύχθηκε, OS=Συνολική επιβίωση, rPFS= επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου. *Βάσει της ημερομηνίας διακοπής συλλογής δεδομένων 16 Αυγούστου 2022 με διάμεση παρακολούθηση της rPFS 24,9 μήνες (95% CI: 24,7, 25,3) στο σκέλος ταλαζοπαρίμπης συν ενζαλουταμίδης και 24,6 μήνες (95% CI: 22,1, 24,9) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν ενζαλουταμίδης. Η OS βασίζεται στην ημερομηνία διακοπής συλλογής δεδομένων 3 Σεπτεμβρίου 2024 με διάμεση παρακολούθηση για την OS 52,5 μηνών (95% CI: 49,9, 53,4) στο σκέλος της ταλαζοπαρίμπης συν ενζαλουταμίδης και 53,0 μήνες (95% CI: 50,6, 54,0) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν ενζαλουταμίδης. α.Προέκυψαν από προοπτικά αποτελέσματα με βάση τον νεοπλασματικό ιστό (αποτελέσματα γνωστά πριν την τυχαιοποίηση) και προοπτικά αποτελέσματα με βάση το ctDNA στο αίμα (αποτελέσματα γνωστά πριν την τυχαιοποίηση). β.Η αναλογία κινδύνου βασίστηκε σε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, στρωματοποιημένο με βάση την προηγούμενη θεραπεία με ΝΗΤ (αμπιρατερόνη) ή χημειοθεραπεία βασισμένη σε ταξάνη για CSPC (ναι έναντι όχι) με < 1 υπέρ της ταλαζοπαρίμπης.Κατά τον χρόνο της τελικής ανάλυσης OS, στην υποομάδα HRRm η διάμεση τιμή rPFS ήταν 27,7 μήνες (95% CI: 19,3, 38,4) για τους ασθενείς που έλαβαν talazoparib σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη και 13,8 μήνες (95% CI: 10,8, 19. 3) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (αναλογία κινδύνου=0,454, 95% CI: 0,305, 0,674). Στην υποομάδα χωρίς HRRm η διάμεση τιμή rPFS ήταν 33,2 μήνες (95% CI: 25,9, 44,2) για τους ασθενείς που έλαβαν talazoparib σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη και 22,1 μήνες (95% CI: 16,6, 30,4) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (αναλογία κινδύνου=0,740, 95% CI: 0,565, 0,969). Στην υποομάδα BRCAm η διάμεση τιμή rPFS δεν επιτεύχθηκε (95% CI: 16,8, δεν επιτεύχθηκε) για τους ασθενείς που έλαβαν talazoparib σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη και ήταν 11 μήνες (95% CI: 5,9, 13,8) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη (αναλογία κινδύνου=0,259, 95% CI: 0,120, 0,558).

Σχήμα 4. Καμπύλες Kaplan-Meier της rPFS βάσει BICR-TALAPRO-2 (mCRPC)

rPFS Kaplan-Meier Curves

Συντομογραφίες: BICR= τυφλός, ανεξάρτητος, κεντρικός έλεγχος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, mCRPC=μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη, PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη, rPFS= επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου.

Σχήμα 5. Διάγραμμα forest plot των αναλύσεων της rPFS βασικών υποομάδων-TALAPRO-2 (mCRPC)

Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ctDNA=κυκλοφορούν καρκινικό DNA, Ε=αριθμός συμβάντων, ENZA=ενζαλουταμίδη, HRR= επιδιόρθωση μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, HRRm= μετάλλαξη γονιδίου επιδιόρθωσης μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, IWRS=διαδραστικό διαδικτυακό σύστημα απόκρισης, mCRPC=μεταστατικός ευνοχοανθεκτικός καρκίνος του προστάτη, N=αριθμός ασθενών, ΝΕ=μη αξιολογήσιμο/δεν επιτεύχθηκε, NHT=ορμονοθεραπεία επόμενης γενιάς (Novel Hormone Therapy), PBO=εικονικό φάρμακο, PSA=ειδικό προστατικό αντιγόνο, rPFS= επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου, SE=ένταξη στη μελέτη, TALA=ταλαζοπαρίμπη, w/o=χωρίς.Η αναλογία κινδύνου για όλους τους ασθενείς βασίστηκε σε ένα μοντέλο Cox στρωματοποιημένο με βάση τους παράγοντες στρωματοποίησης της τυχαιοποίησης. Για όλες τις υποομάδες, η αναλογία κινδύνου βασίστηκε σε ένα μη στρωματοποιημένο μοντέλο Cox με τη θεραπεία ως μοναδική συμμεταβλητή. Μια αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την ταλαζοπαρίμπη.Η κατάσταση HRR προκύπτει βάσει προοπτικών αποτελεσμάτων με βάση τον νεοπλασματικό ιστό και προοπτικών αποτελεσμάτων με βάση το ctDNA στο αίμα.

Σχήμα 6. Καμπύλες Kaplan-Meier της OS-TALAPRO-2 (mCRPC)

Progression-Free Survival Probability (%)

Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, mCRPC=μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη, OS=συνολική επιβίωση.

Σχήμα 7. Διάγραμμα forest plot των αναλύσεων της OS βασικών υποομάδων-TALAPRO-2 (mCRPC)

Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, Ε=αριθμός συμβάντων, ENZA=ενζαλουταμίδη, HRR= επιδιόρθωση μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, HRRm= μετάλλαξη γονιδίου επιδιόρθωσης μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού, IWRS=διαδραστικό διαδικτυακό σύστημα απόκρισης, mCRPC=μεταστατικός ευνοχοανθεκτικός καρκίνος του προστάτη, N=αριθμός συμμετεχόντων, NHT=ορμονοθεραπεία επόμενης γενιάς (Novel Hormone Therapy), OS=συνολική επιβίωση, PSA=ειδικό προστατικό αντιγόνο, SE=ένταξη στη μελέτη, TALA=ταλαζοπαρίμπη, w/o=χωρίς.Η αναλογία κινδύνου για όλους τους ασθενείς βασίστηκε σε ένα μοντέλο Cox στρωματοποιημένο με βάση τους παράγοντες στρωματοποίησης της τυχαιοποίησης. Για όλες τις υποομάδες, η αναλογία κινδύνου βασίστηκε σε ένα μη στρωματοποιημένο μοντέλο Cox με τη θεραπεία ως μοναδική συμμεταβλητή. Τα ποσοστά υπολογίστηκαν με βάση την τιμή Ν, τον αριθμό των ασθενών στο σύνολο πλήρους ανάλυσης που έχει οριστεί σε κάθε ομάδα θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ταλαζοπαρίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού και τον καρκίνο του προστάτη (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη γενικά αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση σε όλο το εύρος των 0,025 mg έως 2 mg, μετά από καθημερινή χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Μετά από επαναλαμβανόμενη καθημερινή χορήγηση δόσης του 1 mg ταλαζοπαρίμπης ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, η γεωμετρική μέση τιμή (% συντελεστή διακύμανσης [CV%]) για το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου (area under the plasma concentration-time curve, AUC) και για τη μέγιστη παρατηρηθείσα συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της ταλαζοπαρίμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν στο εύρος τιμών από 126 (107) ng-hr/ml έως 208 (37) ng-hr/ml και από 11 (90) ng/ml έως 19 (27) ng/ml, αντίστοιχα. Μετά την από του στόματος χορήγηση 0,5 mg ταλαζοπαρίμπης μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη σε ασθενείς με mCRPC, η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) για τη Ctrough σε σταθερή κατάσταση σε όλες τις επισκέψεις κυμάνθηκε από 3,29 έως 3,68 ng/ml (45 έως 48%), ήτοι παρόμοια με τις τιμές 3,53 (61%) ng/ml που παρατηρήθηκαν όταν η ταλαζοπαρίμπη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία σε δόση του 1 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Μετά από επαναλαμβανόμενη καθημερινή χορήγηση δόσης, οι συγκεντρώσεις της ταλαζοπαρίμπης στο πλάσμα έφτασαν σε σταθερή κατάσταση εντός 2 έως 3 εβδομάδων όταν χορηγήθηκε μεμονωμένα, και εντός περίπου 9 εβδομάδων όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ενζαλουταμίδη. Ο διάμεσος λόγος συσσώρευσης της ταλαζοπαρίμπης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 1 mg από του στόματος ως μονοθεραπεία μία φορά ημερησίως ήταν στο εύρος τιμών από 2,3 έως 5,2. Η ταλαζοπαρίμπη αποτελεί υπόστρωμα της P-gp και των μεταφορέων BCRP.

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση ταλαζοπαρίμπης, ο διάμεσος χρόνος έως τη Cmax (Tmax) ήταν γενικά μεταξύ 1 έως 2 ωρών μετά τη χορήγηση δόσης. Δεν έχει πραγματοποιηθεί μελέτη απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας σε ανθρώπους. Ωστόσο, με βάση τα δεδομένα από την απέκκριση στα ούρα, η απόλυτη διαθεσιμότητα είναι τουλάχιστον 41%, με το κλάσμα που απορροφάται να είναι τουλάχιστον 69% (βλ. παράγραφο «Αποβολή»). Δεν αναμένεται καμία σημαντική επίδραση των παραγόντων μείωσης των οξέων στην έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη, δεδομένης της ικανοποιητικής διαλυτότητας της ταλαζοπαρίμπης σε όλες τις τιμές pH, μεταξύ 1 και 6,8. Είκοσι οκτώ τοις εκατό (28%) των ασθενών στην κύρια μελέτη λάμβανε παράγοντες μείωσης των οξέων, κυρίως αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.Η επίδραση της τροφής Η πρόσληψη τροφής μείωσε τον ρυθμό, αλλά όχι τον βαθμό, της απορρόφησης της ταλαζοπαρίμπης. Μετά από μια μεμονωμένη δόση ταλαζοπαρίμπης από του στόματος με τροφές με υψηλά λιπαρά και πολλές θερμίδες (περίπου 827 θερμίδες, 57% λιπαρά), η μέση Cmax της ταλαζοπαρίμπης μειώθηκε κατά περίπου 46%, ο διάμεσος Tmax καθυστέρησε από τις 1 στις 4 ώρες, ενώ η AUCinf δεν επηρεάστηκε. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, το talazoparib μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (volume of distribution, Vss/F) της ταλαζοπαρίμπης στον πληθυσμό ήταν 420 l. In vitro, η ταλαζοπαρίμπη είναι κατά 74% περίπου δεσμευμένη σε πρωτεΐνες του πλάσματος, χωρίς να υπάρχει εξάρτηση από τη συγκέντρωση, στο εύρος τιμών συγκέντρωσης από 0,01 µM έως 1 µM. Η νεφρική ή η ηπατική δυσλειτουργία δεν φαίνεται να επηρεάζει τη δέσμευση της ταλαζοπαρίμπης σε πρωτεΐνες, καθώς με την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή της ηπατικής λειτουργίας δεν φάνηκε σαφής τάση στο μέσο κλάσμα του μη δεσμευμένου φαρμάκου (fu) της ταλαζοπαρίμπης σε ανθρώπινο πλάσμα in vivo.

Βιομετασχηματισμός

Η ταλαζοπαρίμπη υποβάλλεται σε ελάχιστο ηπατικό μεταβολισμό στους ανθρώπους. Μετά από την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης του 1 mg [14C] ταλαζοπαρίμπης σε ανθρώπους, δεν αναγνωρίστηκε κανένας σημαντικός μεταβολίτης στην κυκλοφορία στο πλάσμα και η ταλαζοπαρίμπη ήταν η μόνη προερχόμενη από το φάρμακο ένωση που αναγνωρίστηκε στην κυκλοφορία. Δεν ανακτήθηκε κανένας μεταβολίτης που να αντιπροσωπεύει μεμονωμένα περισσότερο από 10% της χορηγηθείσας δόσης στα ούρα ή τα κόπρανα. In vitro, η ταλαζοπαρίμπη δεν είναι αναστολέας του κυτοχρώματος (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4/5 ή επαγωγέας του CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. In vitro, η ταλαζοπαρίμπη δεν ανέστειλε κανέναν από τους κύριους εντερικούς, ηπατικούς ή νεφρικούς μεμβρανικούς μεταφορείς (P-gp, BCRP, πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων [OATP]1B1, OATP1B3, μεταφορέας οργανικών κατιόντων [OCT]1, OCT2, μεταφορέας οργανικών ανιόντων [OAT]1, OAT3, αντλία εξαγωγής χολικών αλάτων [BSEP], μεταφορέας εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών [multidrug and toxin extrusion, MATE]1 και MATE2-K) σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. In vitro, η ταλαζοπαρίμπη δεν ανέστειλε καμία από τις κύριες ισομορφές της ουριδινο-διφωσφορικής γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης (uridine-diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 και 2B15), σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Η νεφρική αποβολή του αμετάβλητου φαρμάκου (παθητική διήθηση και ενεργή έκκριση) είναι η κύρια οδός αποβολής της ταλαζοπαρίμπης. Η P-gp είναι πιθανό να συμμετέχει στην ενεργή νεφρική έκκριση της ταλαζοπαρίμπης. Ο διάμεσος (±τυπική απόκλιση) τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα της ταλαζοπαρίμπης ήταν 90 (±58) ώρες και η μέση (διακύμανση μεταξύ των ασθενών) φαινόμενη κάθαρση από του στόματος (CL/F) του πληθυσμού ήταν 6,5 (31%) l/h στους καρκινοπαθείς. Σε 6 γυναίκες ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε μία από του στόματος δόση [14C] ταλαζοπαρίμπης, κατά μέσο όρο το 69% (±8,6%) και το 20% (±5,5%) της συνολικής χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Η απέκκριση αμετάβλητης ταλαζοπαρίμπης στα ούρα ήταν η κύρια οδός αποβολής, στην οποία αντιστοιχούσε το 55% της χορηγηθείσας δόσης, ενώ η αμετάβλητη ταλαζοπαρίμπη που ανακτήθηκε στα κόπρανα αντιστοιχούσε στο 14%.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο και σωματικό βάρος Πραγματοποιήθηκε ΦΚ ανάλυση πληθυσμού με τη χρήση δεδομένων από 490 ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν 1 mg ταλαζοπαρίμπης ημερησίως ως μονοθεραπεία, για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηλικίας (εύρος από 18 έως 88 ετών), του φύλου (53 άντρες και 437 γυναίκες) και του σωματικού βάρους (εύρος από 35,7 kg έως 162 kg) στη ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης. Τα αποτελέσματα έχουν καταδείξει ότι η ηλικία, το φύλο και το σωματικό βάρος δεν είχαν καμία κλινικά σχετική επίδραση στη ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης.

Φυλή Με βάση μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού που συμπεριέλαβε 490 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν 1 mg ταλαζοπαρίμπης ημερησίως ως μονοθεραπεία, όπου 41 ασθενείς ήταν Ασιάτες και 449 ασθενείς ήταν μη Ασιάτες (361 Λευκοί, 16 Μαύροι, 9 Άλλοι και 63 με μη αναφερόμενη φυλή), η CL/F της ταλαζοπαρίμπης ήταν υψηλότερη στους Ασιάτες ασθενείς σε σύγκριση με τους μη Ασιάτες ασθενείς, κάτι που οδήγησε σε 19% χαμηλότερη έκθεση (AUC) στους Ασιάτες ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της ταλαζοπαρίμπης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς ηλικίας < 18 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Ταλαζοπαρίμπη ως μονοθεραπεία Δεδομένα από μια ΦΚ μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας υπέδειξαν ότι η ολική έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη (AUC0-24) μετά από πολλαπλές δόσεις ταλαζοπαρίμπης μία φορά ημερησίως αυξήθηκε κατά 92% και 169% σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (eGFR 30 - < 60 ml/min) και βαριάς μορφής (eGFR < 30 ml/min), αντίστοιχα, σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 ml/min). Η Cmax της ταλαζοπαρίμπης αυξήθηκε κατά 90% και 107% σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μέτριας και βαριάς μορφής, αντίστοιχα, σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η έκθεση στην ταλαζοπαρίμπη ήταν παρόμοια για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 - < 90 ml/min) και για ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επιπλέον, με βάση μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού που συμπεριέλαβε 490 ασθενείς, όπου 132 ασθενείς είχαν νεφρική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (60 ml/min ≤ CrCL < 90 ml/min), 33 ασθενείς είχαν νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min) και 1 ασθενής είχε νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (CrCL < 30 ml/min), η CL/F της ταλαζοπαρίμπης ήταν μειωμένη κατά 14% και 37% σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήπιας ή μέτριας μορφής, που αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 17% και 59% στην AUC, αντίστοιχα, κατά τη σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCL ≥ 90 ml/min). Η ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία).

Ταλαζοπαρίμπη συγχορηγούμενη με ενζαλουταμίδη Με βάση μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού που συμπεριέλαβε 412 ασθενείς με mCRPC οι οποίοι έλαβαν ταλαζοπαρίμπη συγχορηγούμενη με ενζαλουταμίδη, όπου 152 ασθενείς είχαν νεφρική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (60 ml/min ≤ CLcr < 90 ml/min), 72 ασθενείς είχαν νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (30 ml/min ≤ CLcr < 60 ml/min) και 2 ασθενείς είχαν νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (CLcr < 30 ml/min), η προβλεπόμενη CL/F της ταλαζοπαρίμπης ήταν μειωμένη κατά 8% και 27%, που αντιστοιχεί σε αυξήσεις κατά 9% και 37% στην AUC, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήπιας και μέτριας μορφής αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Ταλαζοπαρίμπη ως μονοθεραπεία Με βάση μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού που συμπεριέλαβε 490 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν 1 mg ταλαζοπαρίμπης ημερησίως ως μονοθεραπεία, όπου 118 ασθενείς είχαν ηπατική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (ολική χολερυθρίνη ≤ 1,0 × ULN και AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST), η ηπατική δυσλειτουργία ήπιας μορφής δεν είχε καμία επίδραση στη ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης. Η ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης μελετήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ηπατική δυσλειτουργία ήπιας μορφής, ηπατική δυσλειτουργία μέτριας (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3,0 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ή βαριάς μορφής (ολική χολερυθρίνη > 3,0 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) σε μια ΦΚ μελέτη. Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού με χρήση των δεδομένων από αυτήν τη ΦΚ μελέτη υπέδειξε ότι η ηπατική δυσλειτουργία ήπιας, μέτριας ή βαριάς μορφής δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στη ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης (βλ. Δοσολογία).

Ταλαζοπαρίμπη συγχορηγούμενη με ενζαλουταμίδη Η ΦΚ της ταλαζοπαρίμπης σε συνδυασμό με ενζαλουταμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).