YUVANCI

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιυπερτασικά, αντιυπερτασικά για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, κωδικός ATC: C02KX54.

Μηχανισμός δράσης

Το Macitentan And Tadalafil είναι μια θεραπεία συνδυασμού σε ένα δισκίο η οποία περιέχει δύο από στόματος χορηγούμενες ουσίες με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης: μακιτεντάνη, έναν ανταγωνιστή υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA), και ταδαλαφίλη, έναν αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης 5 (PDE5i).

Η μακιτεντάνη είναι ένας από στόματος δραστικός, ισχυρός ανταγωνιστής υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ET), που δρα τόσο στους υποδοχείς ETA όσο και στους υποδοχείς ETB και έχει περίπου 100 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τους υποδοχείς ETA συγκριτικά με τους ETB in vitro. Η μακιτεντάνη εμφανίζει υψηλή συνάφεια και παρατεταμένη κατάληψη των υποδοχέων της ΕΤ σε λεία μυϊκά κύτταρα της ανθρώπινης πνευμονικής αρτηρίας. Η ET-1 και οι υποδοχείς της (ETA και ETB) διαμεσολαβούν μια πληθώρα επιδράσεων, όπως είναι η αγγειοσυστολή, η ίνωση, ο πολλαπλασιασμός, η υπερτροφία και η φλεγμονή. Σε παθολογικές καταστάσεις όπως η ΠΑΥ, το τοπικό σύστημα της ET αυξορρυθμίζεται και ενέχεται σε αγγειακή υπερτροφία και βλάβη οργάνων.

Η ταδαλαφίλη είναι ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της PDE5, του ενζύμου που ευθύνεται για την αποικοδόμηση της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP). Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετίζεται με δυσλειτουργία στην απελευθέρωση του μονοξειδίου του αζώτου από το αγγειακό ενδοθήλιο και επακόλουθη μείωση των συγκεντρώσεων της cGMP στις λείες μυϊκές ίνες των πνευμονικών αγγείων. Η PDE5 είναι η επικρατούσα φωσφοδιεστεράση στο πνευμονικό αγγειακό σύστημα. Η αναστολή της PDE5 από την ταδαλαφίλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της cGMP, οδηγώντας σε χάλαση των λείων μυϊκών κυττάρων των πνευμονικών αγγείων και σε αγγειοδιαστολή της πνευμονικής αγγειακής κοίτης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Macitentan And Tadalafil καταδείχθηκε σε μια πολυεθνική, πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, προσαρμοστική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων (A DUE) σε 187 ασθενείς με ΠΑΥ (FC II-III κατά ΠΟΥ). Η μελέτη σχεδιάστηκε για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Macitentan And Tadalafil με καθεμία από τις μονοθεραπείες, με μακιτεντάνη ή με ταδαλαφίλη. Οι ασθενείς με πνευμονική αγγειακή αντίσταση (PVR) τουλάχιστον 240 dyn×s/cm5 τυχαιοποίηθηκαν ώστε να λάβουν Macitentan And Tadalafil (μακιτεντάνη 10 mg και ταδαλαφίλη 40 mg) (n=108), μονοθεραπεία με 10 mg μακιτεντάνη (n=35) ή μονοθεραπεία με 40 mg ταδαλαφίλη (n=44), μία φορά ημερησίως.

Για τους ασθενείς που δεν λάμβαναν θεραπευτική δόση ενός PDE-5i κατά την έναρξη, υπήρξε μια περίοδος τιτλοποίησης διάρκειας 1 εβδομάδας με μακιτεντάνη 10 mg και ταδαλαφίλη 20 mg. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία κατά τη διάρκεια της διπλά-τυφλής περιόδου θεραπείας (n=186) είτε δεν είχαν λάβει καμία θεραπεία (52,7%) με οποιαδήποτε μονοθεραπεία για την ΠΑΥ, είτε ήταν υπό αγωγή με έναν ERA (17,2%), ή με έναν PDE5i (30,1%). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν είχαν ιδιοπαθή ΠΑΥ (50,5%), κληρονομική ΠΑΥ (4,8%), ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (34,9%) ή ΠΑΥ σχετιζόμενη με συγγενή καρδιοπάθεια (3,2%). Η μέση ηλικία ήταν 50,2 έτη (εύρος 18-80), το 20,4% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών, το 22% ήταν άνδρες και το 61,8% ήταν λευκοί. Κατά τον χρόνο της ένταξης, το 51,1% των ασθενών ήταν λειτουργικής κατηγορίας II κατά ΠΟΥ και το 48,9% ήταν λειτουργικής κατηγορίας III κατά ΠΟΥ.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η μεταβολή της PVR, εκφραζόμενη ως ο λόγος της τιμής την Εβδομάδα 16 προς την αρχική τιμή σε ασθενείς με ΠΑΥ, για τη σύγκριση του Macitentan And Tadalafil έναντι των επιμέρους μονοθεραπειών. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στη μέση απόσταση βάδισης κατά τη δοκιμασία 6 λεπτών (6MWD) από την έναρξη έως τις 16 εβδομάδες θεραπείας σε ασθενείς με ΠΑΥ, για τη σύγκριση του Macitentan And Tadalafil έναντι των επιμέρους μονοθεραπειών.

Αιμοδυναμική

Η θεραπεία με Macitentan And Tadalafil οδήγησε σε στατιστικά σημαντική επίδραση ίση με 0,71 (95% CI 0,61, 0,82, p < 0,0001), που αντιπροσωπεύει μία μείωση 29% της PVR σε σύγκριση με τη μακιτεντάνη, και ίση με 0,72 (95% CI 0,64, 0,80, p < 0,0001), που αντιπροσωπεύει μία μείωση 28% της PVR σε συγκριση με την ταδαλαφίλη (Πίνακας 2). Σταθερή αποτελεσματικότητα του Macitentan And Tadalafil όσον αφορά το πρωτεύον καταληκτικό σημείο διαπιστώθηκε σε όλες τις υποομάδες ως προς την ηλικία, το φύλο, τη φυλή και τη λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ κατά την έναρξη. Επιπλέον, σταθερή αποτελεσματικότητα παρατηρήθηκε σε ασθενείς οι οποίοι είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε έναν ERA ή PDE5i.

Πίνακας 2: Μεταβολή της PVR από την έναρξη έως την εβδομάδα 16 της θεραπείας

PVR=πνευμονική αγγειακή αντίσταση, CI=διαστήματα εμπιστοσύνης, n=αριθμός ασθενών.

Ικανότητα άσκησης

Παρατηρήθηκε αριθμητική αύξηση της 6MWD με το Macitentan And Tadalafil σε σύγκριση με τη μακιτεντάνη ή την ταδαλαφίλη (Πίνακας 3).

Πίνακας 3: Μεταβολή της μέσης 6MWD από την έναρξη έως την εβδομάδα 16 της θεραπείας

CI=διαστήματα εμπιστοσύνης, 6MWD=απόσταση βάδισης κατά τη δοκιμασία 6 λεπτών, n=αριθμός ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Macitentan And Tadalafil σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ΠΑΥ (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η βιοδιαθεσιμότητα της μακιτεντάνης και της ταδαλαφίλης χορηγούμενων ως Macitentan And Tadalafil ήταν συγκρίσιμη με εκείνη όταν η μακιτεντάνη 10 mg και η ταδαλαφίλη 40 mg συγχορηγήθηκαν ως ξεχωριστά σκευάσματα. Η βιοϊσοδυναμία τεκμηριώθηκε μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσεων σε υγιή άτομα. Η βιοϊσοδυναμία του Macitentan And Tadalafil (μακιτεντάνη 10 mg / ταδαλαφίλη 20 mg) τεκμηριώθηκε επίσης για τα επιμέρους συστατικά, τη μακιτεντάνη 10 mg και την ταδαλαφίλη 20 mg.

Απορρόφηση

Όταν το Macitentan And Tadalafil (10 mg μακιτεντάνη/40 mg ταδαλαφίλη) χορηγήθηκε σε υγιή άτομα μαζί με ένα γεύμα υψηλών λιπαρών, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης και η AUC της ταδαλφίλης παρέμεινε αμετάβλητη, ενώ η Cmax αυξήθηκε κατά 45%. Αυτή η αύξηση της Cmax της ταδαλαφίλης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης 10 mg και της ταδαλαφίλης 20 mg μετά από χορήγηση δισκίου του Macitentan And Tadalafil (μακιτεντάνη 10 mg και ταδαλαφίλη 20 mg) σε υγιή άτομα μετά από γεύμα υψηλών λιπαρών και υψηλών θερμίδων.

Μακιτεντάνη Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της μακιτεντάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 9 ώρες μετά τη χορήγηση.

Ταδαλαφίλη Μετά την από στόματος χορήγηση, η ταδαλαφίλη απορροφάται αμέσως και η μέση μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνεται σε διάμεσο χρόνο περίπου 2 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ταδαλαφίλης μετά την από στόματος χορήγηση δόσεων δεν έχει προσδιοριστεί.

Κατανομή

Μακιτεντάνη Η μακιτεντάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της δεσμεύονται ισχυρά στις πρωτεΐνες του πλάσματος (> 99%), κατά κύριο λόγο στη λευκωματίνη και σε μικρότερο βαθμό στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η μακιτεντάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της, ACT-132577, κατανέμονται καλά στους ιστούς, όπως υποδεικνύεται από τον φαινόμενο όγκο κατανομής (Vss/F) που ανέρχεται σε περίπου 50 l και 40 l για την μακιτεντάνη και το ACT-132577, αντίστοιχα.

Ταδαλαφίλη Ο μέσος όγκος κατανομής είναι περίπου 77 l, γεγονός που δείχνει ότι η ταδαλαφίλη κατανέμεται στους ιστούς. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, το 94% της ταδαλαφίλης στο πλάσμα είναι δεσμευμένο με πρωτεΐνες. Η πρωτεϊνική δέσμευση δεν επηρεάζεται από επηρεασμένη νεφρική λειτουργία. Λιγότερο από το 0,0005% της χορηγηθείσας δόσης βρέθηκε στο σπέρμα υγιών εθελοντών.

Βιομετασχηματισμός

Μακιτεντάνη Η μακιτεντάνη έχει τέσσερις κύριες οδούς μεταβολισμού. Η οξειδωτική αποπροπυλίωση του σουλφαμιδίου αποδίδει έναν φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη. Η αντίδραση αυτή εξαρτάται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 (CYP), κυρίως από το CYP3A4 (περίπου 99%) με ελάχιστες συνεισφορές των CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19. Ο ενεργός μεταβολίτης κυκλοφορεί στο ανθρώπινο πλάσμα και ενδέχεται να συνεισφέρει στη φαρμακολογική επίδραση. Άλλες οδές μεταβολισμού αποδίδουν προϊόντα χωρίς φαρμακολογική δράση. Για αυτές τις οδούς, το CYP2C9 διαδραματίζει κυρίαρχο ρόλο, με μικρές συνεισφορές από τα CYP2C8, CYP2C19 και CYP3A4.

Ταδαλαφίλη Η ταδαλαφίλη μεταβολίζεται κυρίως από την ισομορφή CYP3A4. Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης είναι το μεθυλο-κατεχολ-γλυκουρονίδιο. Ο μεταβολίτης αυτός είναι τουλάχιστον 13.000 φορές λιγότερο δραστικός από την ταδαλαφίλη προς την PDE5. Επομένως, ο μεταβολίτης δεν αναμένεται να είναι κλινικά ενεργός στις παρατηρούμενες συγκεντρώσεις του.

Αποβολή

Μακιτεντάνη Οι συγκεντρώσεις της μακιτεντάνης και του ενεργού μεταβολίτη της στο πλάσμα μειώνονται αργά, με φαινόμενη ημιζωή αποβολής περίπου 16 ώρες και 48 ώρες, αντίστοιχα. Η μακιτεντάνη απεκκρίνεται μόνο μετά από εκτεταμένο μεταβολισμό. Η κύρια οδός απέκκρισης είναι μέσω των ούρων, που αντιστοιχεί στο 50% περίπου της δόσης.

Ταδαλαφίλη Η μέση κάθαρση της από στόματος χορηγούμενης ταδαλαφίλης είναι 3,4 l/h, ενώ η μέση ημιζωή της είναι 24 ώρες σε υγιή άτομα. Η ταδαλαφίλη απεκκρίνεται κυρίως με τη μορφή μη ενεργών μεταβολιτών, κατά κύριο λόγο στα κόπρανα (περίπου το 61% της δόσης) και σε μικρότερο βαθμό στα ούρα (περίπου το 36% της δόσης).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Μακιτεντάνη Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η φαρμακοκινητική της μακιντεντάνης είναι ανάλογη της δόσης έως και τα 30 mg.

Ταδαλαφίλη Σε ένα δοσολογικό εύρος από 2,5 έως 20 mg, η έκθεση (AUC) στην ταδαλαφίλη αυξάνεται αναλογικά με τη δόση σε υγιή άτομα. Σε δόσεις μεταξύ 20 mg και 40 mg, παρατηρείται αύξηση της έκθεσης που είναι λιγότερο από αναλογική. Κατά τη διάρκεια της χορήγησης δόσεων ταδαλαφίλης 20 mg και 40 mg μία φορά ημερησίως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 5 ημερών, και η έκθεση είναι περίπου 1,5 φορά μεγαλύτερη από εκείνη που επιτυγχάνεται μετά από τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης.

Μελέτες φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων

Στις κλινικές τους δόσεις, η μακιτεντάνη και η ταδαλαφίλη δεν έχουν γνωστή επίδραση στις ισομορφές του CYP450 ή τους μεταφορείς.

Μακιτεντάνη ή ταδαλαφίλη ως υπόστρωμα μεταφορέων φαρμάκων: Η μακιτεντάνη δεν αποτελεί υπόστρωμα για την P-gp/MDR-1. Η μακιτεντάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της δεν είναι σχετικά υποστρώματα των OATP1B1 και OATP1B3, ωστόσο εισέρχονται στο ήπαρ με παθητική διάχυση. Η ταδαλαφίλη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του Macitentan And Tadalafil δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η έκθεση στη μακιτεντάνη και στον ενεργό μεταβολίτη της ήταν αυξημένη κατά 1,3 και 1,6 φορές, αντίστοιχα, σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία. Η αύξηση αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική για τη μονοθεραπεία με μακιτεντάνη. Σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες με τη χρήση εφάπαξ δόσεων ταδαλαφίλης (5 έως 20 mg), η έκθεση (AUC) στην ταδαλαφίλη περίπου διπλασιάστηκε σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 51 έως 80 ml/min) ή μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 31 έως 50 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία και σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό αιμοδιύλιση. Σε ασθενείς υπό αιμοδιύλιση, η Cmax ήταν αυξημένη κατά 41% σε σύγκριση με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα. Η αιμοδιύλιση έχει αμελητέα συμβολή στην αποβολή της ταδαλαφίλης. Το Macitentan And Tadalafil δεν συνιστάται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ή σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) λόγω της αυξημένης έκθεσης (AUC) στην ταδαλαφίλη, της έλλειψης κλινικής εμπειρίας και της έλλειψης ικανότητας επηρεασμού της κάθαρσης μέσω της αιμοδιύλισης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Η φαρμακοκινητική του Macitentan And Tadalafil δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Η έκθεση στην μακιτεντάνη ήταν μειωμένη κατά 21%, 34% και 6%, και για τον ενεργό μεταβολίτη κατά 20%, 25% και 25%, σε άτομα με ήπια, μέτρια ή βαριά έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αντίστοιχα. Η μείωση αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική για τη μονοθεραπεία με μακιτεντάνη. Η έκθεση (AUC) στην ταδαλαφίλη σε άτομα με ήπια και μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (Κατηγορίας A και B Child-Pugh) είναι συγκρίσιμη με την έκθεση σε υγιή άτομα όταν χορηγείται δόση των 10 mg. Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα για την ασφάλεια της ταδαλαφίλης σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια (Κατηγορίας C κατά Child-Pugh). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση δόσεων ταδαλαφίλης μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.

Ασθενείς με ΠΑΥ Η έκθεση στη μακιτεντάνη και στον ενεργό της μεταβολίτη σε ασθενείς με ΠΑΥ ήταν περίπου 1,2 φορές και 1,3 φορές υψηλότερη από ό,τι σε υγιή άτομα, αντίστοιχα. Η έκθεση στην ταδαλαφίλη σε ασθενείς με ΠΑΥ ήταν 1,3 φορές μεγαλύτερη απ’ ό,τι σε υγιή άτομα. Οι διαφορές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν παρατηρούνται κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης και της ταδαλαφίλης στους ηλικιωμένους ή λόγω της φυλής ή του φύλου. Δεν παρατηρούνται κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ταδαλαφίλης σε ασθενείς με διαβήτη.