QUIZARTINIB
**Φαρμακοδυναμική** Το Quizartinib έδειξε αντικαρκινική δράση σε ένα ποντικό μοντέλο λευχαιμίας που εξαρτάται από FLT3-ITD. In vitro, μελέτες έδειξαν ότι το quizartinib είναι ένας κυρίαρχος αναστολέας του αργού καθυστερημένου ρεύματος καλίου, I<sub>Ks</sub>. Σε ασθενείς με AML …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το Quizartinib έδειξε αντικαρκινική δράση σε ένα ποντικό μοντέλο λευχαιμίας που εξαρτάται από FLT3-ITD. In vitro, μελέτες έδειξαν ότι το quizartinib είναι ένας κυρίαρχος αναστολέας του αργού καθυστερημένου ρεύματος καλίου, IKs. Σε ασθενείς με AML που έλαβαν quizartinib σε δόση 90 mg/ημέρα για γυναίκες και 135 mg/ημέρα για άνδρες σε σχήμα 28 ημερών, τα διάμεσα επίπεδα της φωσφο-FLT3 (pFLT3) και της ολικής FLT3 (tFLT3) μειώθηκαν από 3312 RLU ή 5639 RLU αντίστοιχα την Ημέρα 1 σε 1235 RLU και 142 RLU αντίστοιχα την Ημέρα 8. Επιπλέον, τα επίπεδα pFLT3 ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα (p < 0.0001, Mann Whitney test) για τους ITD+ υποομάδες την Ημέρα 1· ωστόσο, τα επίπεδα pFLT3 μειώθηκαν σε παρόμοιο επίπεδο σε ασθενείς με ή χωρίς τη μετάλλαξη ITD. Η ανάλυση έκθεσης-απόκρισης προέβλεψε μια μέση παράταση του διαστήματος QTcF εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση κατά 18 και 24 ms [ανώτερο όριο του 2-πλευρικού 90% διαστήματος εμπιστοσύνης (CI): 21 και 27 ms] στην διάμεση Cmax σταθερής κατάστασης του quizartinib στις δόσεις 26,5 mg και 53 mg κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το Quizartinib είναι ένας αναστολέας μικρού μορίου του υποδοχέα-τυροσινικής κινάσης FLT3. Το Quizartinib και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του, AC886, συνδέονται στον χώρο σύνδεσης της αδενοσινοτριφωσφορικής ουσίας (ATP) της FLT3 με συγκρίσιμη συγγένεια, και και τα δύο είχαν 10 φορές χαμηλότερη συγγένεια προς τη μετάλλαξη FLT3-ITD σε σύγκριση με την FLT3 σε μια δοκιμασία σύνδεσης. Το Quizartinib και το AC886 ανέστειλαν τη δραστικότητα της κινάσης FLT3, εμποδίζοντας την αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα, αναστέλλοντας έτσι την κατάντη σηματοδότηση του υποδοχέα FLT3 και μπλοκάροντας τον πολλαπλασιασμό κυττάρων που εξαρτάται από FLT3-ITD.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η μέση (ΤΥ) απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του quizartinib από τη μορφή δισκίου ήταν 71% (±7%) σε υγιείς εθελοντές. Μετά από από του στόματος χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας, ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (διάμεσος Tmax) του quizartinib και του AC886 που μετρήθηκε μετά τη δόση ήταν περίπου 4 ώρες (εύρος 2 έως 8 ώρες) και 5 έως 6 ώρες (εύρος 4 έως 120 ώρες) αντίστοιχα, σε υγιείς εθελοντές. Μετά τη χορήγηση 35,4 mg quizartinib μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένη οξεία μυελογενή λευχαιμία, η Cmax και η AUC0-24h υπολογίστηκαν σε 140 ng/mL (71%) και 2.680 ng·h/mL (85%) αντίστοιχα κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής και 204 ng/mL (64%) και 3.930 ng·h/mL (78%) αντίστοιχα κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης. Για τον μεταβολίτη AC886, η Cmax και η AUC0-24h εκτιμήθηκαν σε 163 ng/mL (52%) και 3.590 ng·h/mL (51%) αντίστοιχα κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής και 172 ng/mL (47%) και 3.800 ng·h/mL (46%) αντίστοιχα κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης. Η αύξηση της ημερήσιας δόσης quizartinib στα 53 mg αύξησε επίσης την Cmax και την AUC0-24h του quizartinib σε 529 ng/mL (60%) και 10.200 ng·h/mL (75%) αντίστοιχα σε κατάσταση σταθερής ισορροπίας. Η Cmax και η AUC0-24h του μεταβολίτη AC886 αυξήθηκαν επίσης σε 262 ng/mL (48%) και 5.790 ng·h/mL (46%) αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του quizartinib όταν χορηγήθηκε με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και θερμίδες.
Μετά από μία εφάπαξ ραδιοσημασμένη δόση quizartinib 53 mg σε υγιείς εθελοντές, το 76,3% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα (4% αμετάβλητο) και 1,64% στα ούρα.
Ο όγκος κατανομής σε κατάσταση σταθερής ισορροπίας σε υγιείς εθελοντές εκτιμήθηκε σε 275 L (17%).
Η ολική κάθαρση του quizartinib από τον οργανισμό σε υγιείς εθελοντές εκτιμήθηκε σε 2,23 L/ώρα (29%).
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η in vitro σύνδεση πρωτεϊνών πλάσματος του quizartinib και του AC886 είναι 99% ή μεγαλύτερη. Ο in vitro λόγος αίματος προς πλάσμα για το quizartinib και το AC886 κυμαίνεται από 0,79-1,30 και 1,36-3,19, αντίστοιχα.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
In vitro, το quizartinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω οξείδωσης από CYP3A4/5 και το AC886 σχηματίζεται και μεταβολίζεται από CYP3A4/5.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Οι μέσοι (ΤΥ) ενεργοί χρόνοι ημίσειας ζωής (t1/2) σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένη AML κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης για το quizartinib και το AC886 είναι 81 ώρες (±73) και 136 ώρες (±113), αντίστοιχα.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
7LA4O6Q0D3
QUIZARTINIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς FMS-like Receptor Tyrosine Kinase 3 (FLT3)
Το Quizartinib είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του quizartinib είναι ως Αναστολέας FMS-like Receptor Tyrosine Kinase 3 (FLT3).
QUIZARTINIB
Αναστολέας Κινάσης [EPC]· Αναστολείς FMS-like Receptor Tyrosine Kinase 3 (FLT3) [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.