CO-IPERTAS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ και διουρητικά. Κωδικός ATC: C09D A 08. Μηχανισμός δράσης/Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το Olmetec Plus είναι συνδυασμός ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, και ενός θειαζιδικού διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης. Ο συνδυασμός αυτών των συστατικών έχει αθροιστική αντιυπερτασική δράση, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά με κάθε ένα συστατικό ξεχωριστά. Άπαξ ημερήσια δόση Olmetec Plus παρέχει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια του 24ώρου που μεσολαβεί μέχρι την λήψη της επόμενης δόσης. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι ένας από του στόματος ενεργός, εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (τύπου ΑΤ1). Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Στις επιδράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ περιλαμβάνονται η αγγειοσύσπαση, η διέγερση της σύνθεσης και της απελευθέρωσης της αλδοστερόνης, η διέγερση του μυοκαρδίου και η νεφρική επαναπορρόφηση του νατρίου. Η ολμεσαρτάνη αποκλείει την αγγειοσυσπαστική δράση και τη δράση από την έκκριση αλδοστερόνης, που προάγει η αγγειοτασίνη ΙΙ, μέσω αποκλεισμού της σύνδεσης της τελευταίας στον υποδοχέα ΑΤ1 σε ιστούς, περιλαμβανομένων των λείων μυϊκών ινών και των επινεφριδίων. Η δράση της ολμεσαρτάνης είναι ανεξάρτητη από την προέλευση και την οδό σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων (AT ) της αγγειοτασίνης ΙΙ από την ολμεσαρτάνη οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ρενίνης του πλάσματος καθώς και των συγκεντρώσεων της αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ και σε κάποια ελάττωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης του πλάσματος. Στην υπέρταση, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας, ελάττωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις υπότασης πρώτης δόσης, ταχυφυλαξίας μετά από μακρόχρονη θεραπεία ή απότομης αντανακλαστικής αύξησης της αρτηριακής πίεσης μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας. Η χορήγηση μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης μία φορά την ημέρα παρέχει μια αποτελεσματική και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, κατά τη διάρκεια του 24ώρου που μεσολαβεί μέχρι τη λήψη της επόμενης δόσης. Η ημερήσια άπαξ δοσολογία οδήγησε σε παρόμοια ελάττωση της αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως της ίδιας συνολικά ημερήσιας δόσης. Με τη συνεχόμενη θεραπεία, η μέγιστη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται κατά την εβδομάδα 8 μετά από την έναρξη της θεραπείας, παρόλο που ένα σημαντικό ποσοστό της αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται ήδη μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας. Η επίδραση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης στη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα δεν είναι ακόμη γνωστή. Η μελέτη «Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention» (ROADMAP) σε 4.447 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, με νορμολευκωματινουρία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε κατά πόσο η θεραπεία με ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να καθυστερήσει την έναρξη της μικρολευκωματινουρίας. Κατά την περίοδο παρακολούθησης, μέσης διάρκειας 3,2 ετών, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη ή εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα των άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων, εκτός από αναστολείς ΜΕΑ ή ΑΥΑ. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου στο χρόνο έναρξης μικρολευκωματινουρίας, υπέρ της ολμεσαρτάνης. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές στην αρτηριακή πίεση η μείωση του κινδύνου δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική. 8,2% (178 από 2.160) των ασθενών στην ομάδα της ολμεσαρτάνης και 9,8% (210 από 2.139) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανέπτυξαν μικρολευκωματινουρία. Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, εμφανίστηκαν καρδιαγγειακά συμβάματα σε 96 ασθενείς (4,3%) με ολμεσαρτάνη και σε 94 ασθενείς (4,2%) με εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της καρδιαγγειακής θνητότητας ήταν υψηλότερη με ολμεσαρτάνη, συγκριτικά με την θεραπεία με εικονικό φάρμακο (15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)), παρά τα παρόμοια ποσοστά για μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (14 ασθενείς (0,6%) έναντι 8 ασθενών (0,4%)), μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (17 ασθενείς (0,8%) έναντι 26 ασθενών (1,2%)) και μη καρδιαγγειακή θνητότητα (11 ασθενείς (0,5%) έναντι 12 ασθενών (0,5%)). Η συνολική θνητότητα με ολμεσαρτάνη ήταν αριθμητικά αυξημένη (26 ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%)), η οποία οφειλόταν κυρίως σε ένα υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η μελέτη «Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial» (ORIENT) ερεύνησε τις επιδράσεις της ολμεσαρτάνης σε νεφρικά και καρδιαγγειακά συμβάματα σε 577 τυχαιοποιημένους Ιάπωνες και Κινέζους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά την περίοδο παρακολούθησης, μέσης διάρκειας 3,1 ετών, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη ή εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα των άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ. Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας) εμφανίστηκε σε 116 ασθενείς στην ομάδα της ολμεσαρτάνης (41,1%) και σε 129 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75 έως 1,24), p = 0,791). Το δευτερεύον σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σημείο εμφανίστηκε σε 40 ασθενείς υπό αγωγή με ολμεσαρτάνη (14,2%) και σε 53 ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο (18,7%). Αυτό το σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σημείο περιελάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο σε 10 ασθενείς (3,5%) που λάμβαναν ολμεσαρτάνη έναντι 3 (1,1%) που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, με συνολική θνητότητα 19 (6,7%) έναντι 20 (7,0%), μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 8 (2,8%) έναντι 11 (3,9%) και μη- θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 3 (1,1%) έναντι 7 (2,5%), αντίστοιχα. Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Τα θειαζίδια επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναπορρόφησης των ηλεκτρολυτών των νεφρικών σωληναρίων, αυξάνοντας άμεσα την απέκκριση νατρίου και χλωρίου σε κατά προσέγγιση ισοδύναμες ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δράση της ρενίνης του πλάσματος και αυξάνει την έκκριση της αλδοστερόνης, με επακόλουθες αυξήσεις στην απώλεια καλίου και διττανθρακικών από τα ούρα και μείωση του καλίου του ορού. Η αγγειοτασίνη ΙΙ μεσολαβεί στη σύνδεση ρενίνης-αλδοστερόνης και έτσι η συγχορήγηση ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ τείνει να αντιστρέψει την απώλεια του καλίου, η οποία συσχετίζεται με θειαζιδικά διουρητικά. Με υδροχλωροθειαζίδη, η πρώτη διούρηση εμφανίζεται σε περίπου 2 ώρες και φθάνει στο μέγιστο αποτέλεσμα σε περίπου 4 ώρες, μετά τη χορήγηση της δόσης, ενώ η δράση της διαρκεί για περίπου 6 - 12 ώρες. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι μακράς διάρκειας μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Ο συνδυασμός μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης προκαλεί πρόσθετες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης, οι οποίες γενικά αυξάνονται με τη δόση κάθε συστατικού. Σε σύνολο μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, η χορήγηση του συνδυασμού μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης σε δόσεις 20 mg/12,5 mg και 20 mg/25 mg οδήγησε σε μέση μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά 12/7 mmHg και 16/9 mmHg, αντίστοιχα, σε μετρήσεις που έγιναν στη φάση της χαμηλότερης δράσης. Η χορήγηση 12,5 mg και 25 mg υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς που δεν ρυθμίστηκαν επαρκώς με 20 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, ως μονοθεραπεία, έδωσε πρόσθετες μειώσεις της 24ωρης συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης που μετρήθηκε με συσκευή περιπατητικής καταγραφής της αρτηριακής πίεσης κατά 7/5 mmHg και 12/7 mmHg, αντίστοιχα, συγκριτικά με την μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, ως μονοθεραπεία. Οι επιπρόσθετες μέσες μειώσεις της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε σχέση με τις αρχικές τιμές και στη φάση της χαμηλότερης δράσης ήταν 11/10 mmHg και 16/11 mmHg, αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας από τον συνδυασμό μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης διατηρήθηκε κατά τη μακρόχρονη θεραπεία (ένα έτος). Διακοπή της θεραπείας με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, με ή χωρίς συγχορήγηση με υδροχλωροθειαζίδη, δεν προκάλεσε φαινόμενο απότομης αντανακλαστικής αύξησης της αρτηριακής πίεσης μετά τη διακοπή της λήψης. Οι επιδράσεις του σταθερού συνδυασμού μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης 40 mg/12,5 mg και 40 mg/25 mg ερευνήθηκαν σε 3 κλινικές μελέτες, στις οποίες έλαβαν μέρος 1.482 υπερτασικοί ασθενείς. Μία διπλά τυφλή μελέτη με ιδιοπαθή υπέρταση αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας του συνδυασμού Olmetec Plus 40 mg/12,5 mg έναντι της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, ως μονοθεραπεία, (Olmetec) 40 mg, με τη μέση μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε καθιστή θέση, ως βασική παράμετρο της αποτελεσματικότητας. Η συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά 31,9/18,.9 mmHg στην ομάδα του συνδυασμού σε σύγκριση με 26,5/15,8 mmHg, στην ομάδα της μονοθεραπείας, (p<0,0001) μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας. Σε μία διπλά τυφλή, αλλά μη ελεγχόμενη δεύτερη φάση αυτής της μελέτης, η τιτλοποίηση των μη ανταποκριθέντων στη μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη (Olmetec) 40 mg, ως μονοθεραπεία, σε Olmetec Plus 40 mg/12,5 mg, όπως επίσης από Olmetec Plus 40 mg/12,5 mg σε Olmetec Plus 40 mg/25 mg οδήγησε σε περαιτέρω σημαντική μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης, επιβεβαιώνοντας έτσι ότι η τιτλοποίηση είναι κλινικά σημαντικός τρόπος για τη βελτίωση του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης. Μία δεύτερη διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της προσθήκης υδροχλωροθειαζίδης στην θεραπεία των ασθενών που δεν ελέγχονται επαρκώς μετά από θεραπεία 8 εβδομάδων με Olmetec 40 mg. Οι ασθενείς ή συνέχισαν το Olmetec 40 mg ή έλαβαν επιπλέον υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg ή 25 mg, αντίστοιχα, για άλλες 8 εβδομάδες. Μία τέταρτη ομάδα τυχαιοποιήθηκε να λάβει Olmetec Plus 20 mg/12,5 mg. Η προσθήκη υδροχλωροθειαζίδης 12,5 mg ή 25 mg οδήγησε σε περαιτέρω μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) και 7,4/5,3 mmHg (p<0,0001) αντίστοιχα, συγκριτικά με το Olmetec 40 mg, ως μονοθεραπεία. Σύγκριση μεταξύ ασθενών που λάμβαναν Olmetec Plus 20 mg/12,5 mg και ασθενών που λάμβαναν 40 mg/12,5 mg έδειξε μία στατιστικά σημαντική διαφορά στην ελάττωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 2,6 mmHg, υπέρ του συνδυασμού υψηλότερης δόσης (p=0,0255), ενώ παρατηρήθηκε διαφορά κατά 0,9 mmHg στη μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης. Περιπατητική παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης (ΑΒPM) με βάση τις μέσες αλλαγές όλο το 24ωρο, διαστολικής και συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια ημέρας και νύχτας, επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα των συμβατικών μετρήσεων της αρτηριακής πίεσης. Άλλη διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη δοκιμή σύγκρινε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού με Olmetec Plus 20 mg/25 mg και Olmetec Plus 40 mg/25 mg, σε ασθενείς με ανεπαρκή έλεγχο της αρτηριακής πίεσης έπειτα από 8 εβδομάδες θεραπείας με Olmetec 40 mg. Μετά από θεραπεία 8 εβδομάδων με τον συνδυασμό, η συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν σημαντικά μειωμένη σε σύγκριση με την αρχική τιμή, κατά 17,1/10,5 mmHg στην ομάδα του Olmetec Plus 20 mg/25 mg και κατά 17,4/11,2 mmHg στην ομάδα του Olmetec Plus 40 mg/25 mg. H διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν στατιστικά σημαντική, όταν χρησιμοποιήθηκε η συμβατική μέθοδος μέτρησης της αρτηριακής πίεσης, το οποίο θα μπορούσε να εξηγηθεί από τη γνωστή κατ’ επίδραση δόση απόκρισης των ανταγωνιστών υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, όπως η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη. Ωστόσο, παρατηρήθηκε κλινικά και στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ του Olmetec Plus 40 mg/25 mg σε σύγκριση με το Olmetec Plus 20 mg/25 mg στη μέση τιμή του 24ώρου, διαστολικής και συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια ημέρας και νύχτας με περιπατητική παρακολούθηση (ABPM) της συστολικής και διαστολικής πίεσης. Η αντιυπερτασική δράση του Olmetec Plus ήταν παρόμοια, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο ή την κατάσταση του διαβήτη. Άλλες πληροφορίες: Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (ONTARGET («ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial») και VA NEPHRON-D («The Veterans A…airs Nephropathy in Diabetes»)) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης II. Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή αγγειακής εγκεφαλικής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που συνοδευόταν από διαγνωσμένη βλάβη τελικών οργάνων. Η VA NEPHRON-D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ευεργετική επίδραση στη νεφρική και/ή καρδιαγγειακή έκβαση και θνητότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων τους, αυτά τα αποτελέσματα είναι σχετικά και για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE («Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints») ήταν μια μελέτη, η οποία σχεδιάστηκε για να εξετάσει το όφελος προσθήκης αλισκιρένης σε μια καθιερωμένη θεραπεία ενός αναστολέα ΜΕΑ ή αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη τερματίστηκε πρώιμα, λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά πιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Απορρόφηση και κατανομή Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη: H μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, ολμεσαρτάνη, από εστεράσες του βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα. Καμία ποσότητα αυτούσιας μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης ή ανέπαφης πλευρικής άλυσου μεδοξομίλης δεν έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στα απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης χορηγούμενης στη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν 25,6%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (C max ) της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου μέσα σε 2 ώρες μετά την από του στόματος λήψη της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και η συγκέντρωση της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα αυξάνει σχεδόν γραμμικά σε σχέση με άπαξ από του στόματος αυξανόμενες δόσεις μέχρι περίπου 80 mg. Η λήψη τροφής είχε ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης και ως εκ τούτου η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης που να σχετίζονται με το φύλο. Η ολμεσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99,7%), αλλά η δυνατότητα για κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις εκτόπισης της δέσμευσης πρωτεϊνών, μεταξύ της ολμεσαρτάνης και άλλων, με έντονο βαθμό δέσμευσης, συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι χαμηλή (όπως επιβεβαιώνεται από την έλλειψη κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και της βαρφαρίνης). Η δέσμευση της ολμεσαρτάνης με τα αιμοσφαίρια είναι ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16 - 29 L). Υδροχλωροθειαζίδη: Έπειτα από τη χορήγηση από του στόματος μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης σε συνδυασμό, ο μέσος χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης της υδροχλωροθειαζίδης ήταν 1,5 έως 2 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Το 68% της υδροχλωροθειαζίδης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 0,83-1,14 L/kg. Βιομετασχηματισμός και απέκκριση Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη: Η ολική κάθαρση της ολμεσαρτάνης του πλάσματος ήταν τυπικά 1,3 L/h (CV 19%) και σχετικά αργή, συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90 L/h). Μετά από άπαξ από του στόματος χορήγηση ράδιοσημασμένης με C μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, το 10 - 16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα (το μεγαλύτερο μέρος της σε 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης) και το υπόλοιπο της ανακτηθείσας ραδιενέργειας στα κόπρανα. Με βάση τη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα του 25,6%, μπορεί να υπολογιστεί ότι η ολμεσαρτάνη που απορροφάται, αποβάλλεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου 40%), όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Όλη η ανακτηθείσα ραδιενέργεια ανιχνεύθηκε ως ολμεσαρτάνη. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος σημαντικός μεταβολίτης. Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της ολμεσαρτάνης είναι ελάχιστη. Καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό της ολμεσαρτάνης απεκκρίνεται μέσω της χολικής οδού, δεν ενδείκνυται η χορήγηση σε ασθενείς με απόφραξη των χοληφόρων οδών (βλ. παράγραφο 4.3). Ο τελικός χρόνος ημιζωής της ολμεσαρτάνης ποικίλλει μεταξύ 10 και 15 ωρών μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις. Σταθερή συγκέντρωση επιτυγχάνεται μετά τις πρώτες λίγες δόσεις και δεν παρατηρήθηκε καμία επιπλέον συσσώρευση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση επί 14 ημέρες. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 0,5 - 0,7 L/ώρα και ήταν ανεξάρτητη από τη δόση. Υδροχλωροθειαζίδη: Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται στον άνθρωπο και αποβάλλεται σχεδόν ολοκληρωτικά από τα ούρα, ως αναλλοίωτη δραστική ουσία. Περίπου το 60% της από του στόματος δόσης αποβάλλεται ως αναλλοίωτη δραστική ουσία μέσα σε 48 ώρες. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250-300 mL/min. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10-15 ώρες. Olmetec Plus Η συστηματική διαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται περίπου κατά 20% όταν συγχορηγείται με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, αλλά αυτή η μέτρια μείωση δεν έχει καμία κλινική σημασία. Η κινητική της ολμεσαρτάνης είναι ανεπηρέαστη από τη συγχορήγηση με υδροχλωροθειαζίδη. Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών ή άνω): Στους υπερτασικούς ασθενείς, η ΑUC της ολμεσαρτάνης στην σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά περίπου 35% στα ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας 65 - 75 ετών) και κατά περίπου 44% στα πολύ ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας  75 ετών) συγκριτικά με την νεότερη ηλικιακή ομάδα (βλ. παράγραφο 4.2). Περιορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η συστηματική κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται στα υγιή και τα υπερτασικά ηλικιωμένα άτομα, συγκρινόμενη με τους νεαρούς υγιείς εθελοντές. Νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι τιμές της AUC της ολμεσαρτάνης στην σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν κατά 62%, 82% και 179% σε ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3, 4.4). Η μέγιστη δόση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 60 mL/min) είναι 20 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης μία φορά την ημέρα. Η χρήση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min) δεν συνιστάται. Η ημίσεια ζωή της υδροχλωροθειαζίδης παρατείνεται στους ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία. Ηπατική δυσλειτουργία: Μετά από μία άπαξ δόση ολμεσαρτάνης από του στόματος, οι τιμές της AUC ήταν 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, από ότι στα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Το αδέσμευτο κλάσμα της ολμεσαρτάνης 2 ώρες μετά από τη δόση σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η μέση AUC της ολμεσαρτάνης ήταν πάλι περίπου 65% υψηλότερη από ότι στα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Οι μέσες τιμές C max της ολμεσαρτάνης ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και σε υγιή άτομα. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται αρχική δόση των 10 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης μία φορά την ημέρα και η μέγιστη δόση δεν πρέπει να ξεπερνά τα 20 mg ημερησίως. H μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3, 4.4). Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά την φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης. Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Ρητίνη δέσμευσης χολικών οξέων κολεσεβελάμη: Η ταυτόχρονη χορήγηση 40 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και 3.750 mg υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε υγιή άτομα, οδήγησε σε μείωση της C max και της AUC της ολμεσαρτάνης κατά 28% και 39%, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν μικρότερες επιπτώσεις, μείωση στη C max και AUC 4% και 15%, αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη. Η ημιπερίοδος αποβολής της ολμεσαρτάνης μειώθηκε κατά 50 - 52%, ανεξάρτητα από το αν χορηγούταν ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη (βλ. παράγραφο 4.5).