HEPCLUDEX

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιιικά για συστημική χρήση, λοιπά αντιιικά. Κωδικός ATC: J05AX28

Μηχανισμός δράσης

Το bulevirtide αναστέλλει την είσοδο του HBV και του HDV στα ηπατοκύτταρα δεσμεύοντας και αδρανοποιώντας το πολυπεπτίδιο NTCP, έναν μεταφορέα χολικών αλάτων που λειτουργεί ως βασικός υποδοχέας εισόδου του HBV/HDV.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του bulevirtide διερευνήθηκε σε μία μελέτη Φάσης 3 και δύο μελέτες Φάσης 2. Σε αυτές τις μελέτες συμμετείχαν ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HDV και ενεργή ηπατίτιδα. Ο πληθυσμός αυτών των τριών μελετών ήταν κυρίως Καυκάσιοι, με επικρατέστερο τον γονότυπο 1 του HDV.

Μελέτη MYR301 Στη Μελέτη 301, 100 από τους 150 ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HDV τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν άμεση θεραπεία με bulevirtide 2 mg μία φορά την ημέρα (N=49) ή να λάβουν όψιμη θεραπεία μετά από 48 εβδομάδες (N=51). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία αντιρροπούμενης κίρρωσης.

Από τους 49 ασθενείς στην ομάδα άμεσης θεραπείας, η μέση ηλικία ήταν τα 44 έτη, το 61% ήταν άνδρες, το 84% ήταν Λευκοί και το 16% ήταν Ασιάτες. Από τους 51 ασθενείς στην ομάδα όψιμης θεραπείας, η μέση ηλικία ήταν τα 41 έτη, το 51% ήταν άνδρες, το 78% ήταν Λευκοί και το 22% ήταν Ασιάτες. Και οι 100 ασθενείς είχαν λοίμωξη από γονότυπο 1 του HDV.

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των ομάδων άμεσης και όψιμης θεραπείας. Από τους ασθενείς που έλαβαν 2 mg bulevirtide κατά την έναρξη της μελέτης, τα μέσα επίπεδα HDV RNA στο πλάσμα ήταν 5,1 log10 IU/ml, τα μέσα επίπεδα ALT ήταν 108 U/L, το 47% των ασθενών είχε ιστορικό κίρρωσης και το 53% είχε εμπειρία θεραπείας με ιντερφερόνη. Κατά τη διάρκεια της μελέτης (έως την Εβδομάδα 48), το 63% αυτών των ασθενών έλαβε ταυτόχρονη θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης για την υποκείμενη λοίμωξη από HBV: τα πιο συχνά συγχορηγούμενα φάρμακα ήταν προϊόντα που περιείχαν φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη ή αλαφεναμιδική τενοφοβίρη (49%) και εντεκαβίρη (14%).

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ιολογικές και βιοχημικές εκβάσεις για την άμεση θεραπεία με bulevirtide 2 mg μία φορά την ημέρα και την όψιμη θεραπεία την Εβδομάδα 48.

α. Για το πρώτο καταληκτικό σημείο, για τις ελλείπουσες τιμές, χρησιμοποιήθηκε η τελευταία παρατήρηση που προωθήθηκε (LOCF) εάν σχετιζόταν με COVID-19, ενώ σε διαφορετική περίπτωση, ελλείπουσα τιμή = αποτυχία. Για το δεύτερο και το τρίτο καταληκτικό σημείο, ελλείπουσα τιμή = αποτυχία. β. < κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης LLOQ (ο στόχος δεν ανιχνεύθηκε) γ. Ορίζεται ως τιμή ALT εντός του φυσιολογικού εύρους: Για τα ρωσικά κέντρα, ≤ 31 U/L για τις γυναίκες και ≤ 41 U/L για τους άνδρες. Για όλα τα άλλα κέντρα, ≤ 34 U/L για τις γυναίκες και ≤ 49 U/L για τους άνδρες. δ. Τιμή p < 0,0001. ε. Χωρίς έλεγχο πολλαπλότητας.

Μελέτη MYR202 Στη Μελέτη MYR202, 56 από τους 118 ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HDV και συνεχιζόμενη αναπαραγωγή του ιού, οι οποίοι είχαν εμπειρία θεραπείας με ιντερφερόνη, είχαν κάποια αντένδειξη στην ιντερφερόνη ή ήταν κιρρωτικοί, τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη bulevirtide 2 mg + TDF (N=28) ή μόνο TDF (N=28) για 24 εβδομάδες. Την Εβδομάδα 24, το 21% των ασθενών στην ομάδα του bulevirtide 2 mg + TDF πέτυχε συνδυασμένη ανταπόκριση, το 54% πέτυχε μη ανιχνεύσιμο HDV RNA (οριζόμενο ως < όριο ανίχνευσης [LOD], όπου το LOD ήταν 14 IU/ml) ή μείωση κατά ≥ 2 log10 IU/ml, ενώ το 43% πέτυχε ομαλοποίηση ALT. Την Εβδομάδα 24, κανένας ασθενής από την ομάδα του TDF δεν πέτυχε συνδυασμένη ανταπόκριση, το 4% πέτυχε μη ανιχνεύσιμο HDV RNA ή μείωση στο HDV RNA κατά ≥ 2 log10 IU/ml, ενώ το 7% πέτυχε ομαλοποίηση ALT (ως φυσιολογικά επίπεδα ALT ορίστηκαν τα ≤ 31 U/L για τις γυναίκες και τα ≤ 41 U/L για τους άνδρες).

Μελέτη MYR203 Στη Μελέτη MYR203, συνολικά 15 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με bulevirtide 2 mg ημερησίως επί 48 εβδομάδες. Με τόσο περιορισμένα δεδομένα, η εικόνα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας δεν διέφερε ουσιαστικά από αυτήν των ασθενών που έλαβαν θεραπεία για 24 εβδομάδες. Δύο ασθενείς εμφάνισαν ιολογική παροξυσμική απόκριση, πιθανόν σχετιζόμενη με τη μη τήρηση της φαρμακευτικής αγωγής.

Ανοσογονικότητα

Το bulevirtide έχει τη δυνατότητα να επάγει αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA), όπως αυτά ανιχνεύονται στις κλινικές μελέτες με χρήση μιας δοκιμασίας ενζυµο-συζευγµένης ανοσοπροσρόφησης (ELISA). Στις Μελέτες MYR203 και MYR301, οι συνολικά 64 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bulevirtide 2 mg ως μονοθεραπεία για 48 εβδομάδες ήταν επιλέξιμοι για αξιολόγηση του επιπολασμού ADA. Οι 18 από αυτούς τους ασθενείς (28,1%) ήταν θετικοί για επιπολασμό ADA, εκ των οποίων 3 ασθενείς (4,7%) ήταν θετικοί για ADA κατά την έναρξη της μελέτης.

Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια ή η αποτελεσματικότητα του bulevirtide μεταβλήθηκαν στους συγκεκριμένους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

(βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές) για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του bulevirtide χαρακτηρίστηκαν μετά από ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση. Με τις υψηλότερες δόσεις η έκθεση του bulevirtide αυξήθηκε δυσανάλογα ενώ η φαινόμενη κάθαρση και ο φαινόμενος όγκος κατανομής του μειώθηκαν.

Κατανομή

Ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής είναι μικρότερος από τον συνολικό όγκο νερού του σώματος. Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro είναι υψηλή, με ποσοστό μεγαλύτερο του 99% του bulevirtide να δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Δεν διενεργήθηκε καμία μελέτη βιομετασχηματισμού του bulevirtide. Το bulevirtide είναι γραμμικό πεπτίδιο αποτελούμενο από L-αμινοξέα και αναμένεται να αποδομηθεί σε μικρότερα πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα. Δεν αναμένεται κανένας ενεργός μεταβολίτης.

Βάσει των αποτελεσμάτων των μελετών αλληλεπίδρασης in vitro, το bulevirtide δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4.

Δεν παρατηρήθηκε επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4 από το bulevirtide in vitro.

Βάσει των μελετών in vitro, δεν αναμένεται καμία κλινικά συναφής αλληλεπίδραση με τους πιο συχνούς μεταφορείς εκροής (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 και MATE2K) και μεταφορείς πρόσληψης (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 και OCT2). Εντοπίστηκε μια ειδική in vitro αλληλεπίδραση με τα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων, OATP1B1 και OATP1B3 με τιμές IC50 0,5 και 8,7 µM, αντίστοιχα.

Αποβολή

Δεν ανιχνεύθηκε απέκκριση του bulevirtide από τα ούρα σε υγιείς εθελοντές. Η αποβολή μέσω δέσμευσης στον μεταφορέα στόχο (πολυπεπτίδιο NTCP) θεωρείται η βασική οδός. Τόσο η κατανομή όσο και η αποβολή μετά από πολλαπλές δόσεις μειώθηκαν σε σύγκριση με τις τιμές που μετρήθηκαν μετά την πρώτη δόση. Τα ποσοστά συσσώρευσης με τη δόση των 2 mg για την Cmax και την AUC ήταν περίπου διπλάσια. Σταθερή κατάσταση θεωρείται ότι επιτυγχάνεται εντός των πρώτων εβδομάδων χορήγησης της θεραπείας. Μετά την καταγραφή μέγιστων συγκεντρώσεων, τα επίπεδα στο πλάσμα μειώθηκαν, με t1/2 4-7 ώρες.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το bulevirtide σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το bulevirtide σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική του bulevirtide σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινική μελέτη. Οι δοσολογικές συστάσεις για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω με βάρος τουλάχιστον 10 kg βασίζονται στην έκθεση με αντιστοίχιση της παιδιατρικής συγκέντρωσης του bulevirtide με τις συγκεντρώσεις που παρατηρούνται σε ενήλικες με λοίμωξη από HDV που υποβάλλονται σε θεραπεία με bulevirtide 2 mg άπαξ ημερησίως. Οι προσομοιωμένες εκθέσεις στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση της δοσολογίας bulevirtide με βάση το βάρος (βλ. Δοσολογία) άπαξ ημερησίως με υποδόρια ένεση σε παιδιατρικούς ασθενείς προβλέπεται να βρίσκονται εντός των ασφαλών και αποτελεσματικών εκθέσεων που σχετίζονται με τα 2 mg bulevirtide άπαξ ημερησίως με υποδόρια ένεση σε ενήλικες.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιιικά για συστημική χρήση, λοιπά αντιιικά. Κωδικός ATC: J05AX28 ### Μηχανισμός δράσης Το bulevirtide αναστέλλει την είσοδο του HBV και του HDV στα ηπατοκύτταρα δεσμεύοντας και αδρανοποιώντας το πολυπεπτίδιο NTCP, έναν…