VENLAFAXINE-BLUEFISH

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: άλλα αντικαταθλιπτικά, Κωδικός ATC: NO6AX16.

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός της αντικαταθλιπτικής δράσης της βενλαφαξίνης πιστεύεται ότι συνδέεται με την ενίσχυση της νευροδιαβιβαστικής δραστηριότητας στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η βενλαφαξίνη και ο βασικός μεταβολίτης της, Ο-δεσμεθυλβενλαφαξίνη (ODV), είναι ισχυροί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης. Η βενλαφαξίνη αναστέλλει επίσης ασθενώς την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης. Η βενλαφαξίνη και η ODV μειώνουν τη β-αδρενεργική διεγερσιμότητα τόσο με την εφάπαξ όσο και μετά από χρόνια χορήγηση. Η βενλαφαξίνη και η ODV φαίνεται να είναι ισοδύναμες ως προς τη συνολική δράση στην επαναπρόσληψη των νευροδιαβιβαστών, και στη συγγένεια ως προς τους υποδοχείς.

Η βενλαφαξίνη in vitro δεν έχει πρακτικά συγγένεια με τους μουσκαρινικούς, χολινεργικούς, Η-ισταμινικούς ή α-αδρενεργικούς υποδοχείς του εγκεφάλου του αρουραίου. Η φαρμακολογική δραστηριότητα σ’ αυτούς τους υποδοχείς μπορεί να σχετίζεται με διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες που συναντώνται και σε άλλα αντικαταθλιπτικά, όπως αντιχολινεργικά, ηρεμιστικά και καρδιαγγειακά.

Η βενλαφαξίνη δεν διαθέτει την ανασταλτική ικανότητα της ΜΑΟ.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η βενλαφαξίνη δεν έχει πρακτικά συγγένεια με τους υποδοχείς οπιοειδών ή τους ευαισθητοποιημένους σε βενζοδιαζεπίνες υποδοχείς.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια: Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης παρουσιάσθηκε σε 5 τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες (4-6 εβδομάδων, έως 375mg/ημέρα). Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ελέγχθηκε σε 2 βραχυπρόθεσμες μελέτες (8-12 εβδομάδων, 75-225mg/ημέρα). Μακροπρόθεσμες μελέτες έδειξαν αποτελεσματικότητα στην πρόληψη υποτροπών για 26 εβδομάδες και 12 μήνες.
• Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή: Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης παρουσιάστηκε σε τρεις κλινικές μελέτες (μία 8 εβδομάδων, δύο 6 μηνών). Παρόλο που τα δεδομένα παρουσιάζουν υπεροχή σε σχέση με το εικονικό φάρμακο για τη δόση των 37,5 mg ημερησίως, η δόση αυτή δεν θεωρείται σταθερά αποτελεσματική όπως οι υψηλότερες δόσεις.
• Κοινωνική αγχώδης διαταραχή: Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης παρουσιάστηκε σε τέσσερις διπλές, τυφλές, παράλληλες, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων και μία διάρκειας 6 μηνών (δοσολογίες 75-225mg/ημέρα).
• Διαταραχή πανικού: Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης παρουσιάστηκε σε δύο διπλές, τυφλές, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων. Η δόση έναρξης ήταν 37,5mg/ημέρα για 7 ημέρες, στη συνέχεια 75 ή 150mg/ημέρα (σε μία μελέτη) ή 75 ή 225mg/ημέρα (στην άλλη). Η αποτελεσματικότητα τεκμηριώθηκε και σε μακροχρόνια μελέτη για ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και πρόληψη της υποτροπής.

Η βενλαφαξίνη μεταβολίζεται εκτενώς αρχικά στον ενεργό μεταβολίτη Ο-δεσμεθυλβενλαφαξίνη (ODV). Σταθερή συγκέντρωση της βενλαφαξίνης και της ODV επιτυγχάνεται μέσα σε τρεις μέρες όταν η χορήγηση γίνεται από του στόματος σε πολλαπλές δόσεις. Η βενλαφαξίνη και η ODV παρουσιάζουν γραμμική κινητική σε εύρος δόσεων που κυμαίνεται από 75 έως 450mg ημερησίως.

Απορρόφηση

Τουλάχιστον το 92% μιας από του στόματος δόσης βενλαφαξίνης, άμεσης αποδέσμευσης απορροφάται. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι από 40% έως 45%, λόγω του προσυστημικού μεταβολισμού. Μετα τη λήψη βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης, η μέγιστη τιμή πλάσματος για τη βενλαφαξίνη και την ODV σημειώνεται μετά από 2 και 3 ώρες αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση της βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης οι μέγιστες τιμές σημειώνονται σε 5,5 και 9 ώρες αντίστοιχα. Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της βενλαφαξίνης και της ODV.

Κατανομή

H βενλαφαξίνη και η ODV παρουσιάζουν χαμηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος (27% και 30%, αντίστοιχα). Ο όγκος κατανομής για την επίτευξη της σταθερής συγκέντρωσης είναι 4,4±1,6L/kg μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Μεταβολισμός

Η βενλαφαξίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό στο ήπαρ. In vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι η βενλαφαξίνη μετατρέπεται από το CYP2D6, στον κύριο μεταβολίτη της ODV. Η βενλαφαξίνη επίσης μεταβολίζεται από το CYP3A4 σε N-desmethylvenlafaxine, ένα λιγότερο ενεργό μεταβολίτη. In vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι η βενλαφαξίνη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2D6, ενώ δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2C9, ή CYP3A4.

Απέκκριση

Η βενλαφαξίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς. Περίπου 87% μιας δόσης βενλαφαξίνης εμφανίζεται στα ούρα σε 48 ώρες ως αμετάβλητη βενλαφαξίνη (5%), μη συζευγμένη ODV (29%), συζευγμένη ODV (26%) ή με τη μορφή άλλου μεταβολίτη μικρής σημασίας (27%). Η κάθαρση του πλάσματος της βενλαφαξίνης και της ODV (ΜΟ±SD) είναι 1,3±0,6 και 0,4±0,2L/h/kg, αντίστοιχα.

Ειδικές ομάδες ασθενών

• Ηλικία και φύλο: Δεν επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της ODV.
• Ασθενείς με εκτεταμένο/ασθενή μεταβολισμό από το CYP2D6: Δεν υπάρχει λόγος αναπροσαρμογής της δόσης, καθώς η συνολική έκθεση (AUC) στην βενλαφαξίνη και την ODV είναι παρόμοια και στις δύο ομάδες ασθενών.
• Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με Child-Pugh A (ήπια) και Child-Pugh B (μέτρια) ηπατική δυσλειτουργία, οι χρόνοι ημιζωής είναι αυξημένοι για τη βενλαφαξίνη και την ODV. Η κάθαρση της βενλαφαξίνης και της ODV είναι μειωμένη. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Δοσολογία).
• Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοκάθαρση, ο χρόνος ημιζωής της βενλαφαξίνης επιμηκύνεται κατά 180% και η κάθαρση μειώνεται κατά περίπου 57%. Για την ODV, ο χρόνος ημιζωής επιμηκύνεται κατά 142% και η κάθαρση κατά περίπου 56%. Η αναπροσαρμογή της δοσολογίας κρίνεται απαραίτητη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και στους αιμοκαθαρόμενους ασθενείς (βλ. Δοσολογία).