ZACALEN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντικαταθλιπτικά - κωδικός ATC: N06A X16

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός αντικαταθλιπτικής δράσης της βενλαφαξίνης στους ανθρώπους πιστεύεται ότι σχετίζεται με την ενίσχυση της νευροδιαβιβαστικής δραστηριότητας στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Προκλινικές μελέτες έδειξαν ότι η βενλαφαξίνη και ο βασικός μεταβολίτης της, Ο-δεσμεθυλβενλαφαξίνη (ODV), είναι αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης. Η βενλαφαξίνη αναστέλλει επίσης ασθενώς την πρόσληψη ντοπαμίνης. Η βενλαφαξίνη και ο ενεργός μεταβολίτης της μειώνουν την β-αδρενεργική ανταπόκριση τόσο μετά την οξεία (εφάπαξ δόση) όσο και κατά τη χρόνια χορήγηση. H βενλαφαξίνη και η ODV μοιάζουν πολύ ως προς τη συνολική δράση στην επαναπρόσληψη των νευροδιαβιβαστών και στη σύνδεση του υποδοχέα. Η βενλαφαξίνη in vitro δεν έχει πρακτικά συγγένεια με τους μουσκαρινικούς, χολινεργικούς, Η1-ισταμινεργικούς ή α1-αδρενεργικούς υποδοχείς του εγκεφάλου του αρουραίου. Η φαρμακολογική δραστηριότητα σε αυτούς τους υποδοχείς μπορεί να συνδέεται με διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως αντιχολινεργικές, ηρεμιστικές και καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες, που παρατηρούνται με άλλα αντικαταθλιπτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η βενλαφαξίνη δεν αναστέλλει τη δράση της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ). Μελέτες in vitro αποκάλυψαν ότι η βενλαφαξίνη δεν έχει πρακτικά συγγένεια με τους ευαίσθητους υποδοχείς σε οπιούχα ή βενζοδιαζεπίνες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης ως θεραπεία για τα μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια τεκμηριώθηκε με πέντε τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μικρής διάρκειας δοκιμές, που κυμαίνονταν από 4 έως 6 εβδομάδες, για δόσεις έως 375 mg/ημέρα. Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ως θεραπεία για τα μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια αποδείχθηκε σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μικρής διάρκειας μελέτες 8 και 12 εβδομάδων, που περιλάμβαναν εύρος δόσης από 75 έως 225 mg/ημέρα. Σε μια μελέτη μεγαλύτερης χρονικής διάρκειας, ενήλικες εξωνοσοκομειακοί ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί κατά την ανοικτή δοκιμή με την βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (75, 150, ή 225 mg) διάρκειας 8 εβδομάδων, τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν να λαμβάνουν την ίδια δόση βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ή εικονικού φαρμάκου, για παρακολούθηση μέχρι 26 εβδομάδες για τυχόν εκδήλωση υποτροπής. Σε μια δεύτερη μελέτη μεγαλύτερης χρονικής διάρκειας, η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης στην πρόληψη της επανεμφάνισης καταθλιπτικών επεισοδίων για διάστημα 12 μηνών αποδείχθηκε σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή κλινική δοκιμή σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς με υποτροπιάζοντα μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια, οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία της βενλαφαξίνης (100 έως 200 mg/ημέρα, σε σχήμα δύο φορές ημερησίως) κατά το τελευταίο επεισόδιο κατάθλιψης.

Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή Η αποτελεσματικότητα των καψακίων βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ως θεραπεία για τη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή (ΓΑΔ) τεκμηριώθηκε με δύο 8 εβδομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης μελέτες (75 έως 225 mg/ημέρα), με μια 6 μηνών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης μελέτη (75 έως 225 mg/ημέρα), και με μια 6 μηνών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, με ευέλικτη δόση μελέτη (37,5, 75 και 150 mg/ημέρα) σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς. Ενώ υπήρχαν επίσης στοιχεία για την ανωτερότητα της δόσης των 37,5 mg/ημέρα έναντι του εικονικού φαρμάκου, αυτή η δόση δεν ήταν τόσο σταθερά αποτελεσματική όσο οι υψηλότερες δόσεις.

Κοινωνική αγχώδης διαταραχή Η αποτελεσματικότητα των καψακίων βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ως θεραπεία για την κοινωνική αγχώδη διαταραχή τεκμηριώθηκε με τέσσερις διπλά-τυφλές, με παράλληλες ομάδες, 12 εβδομάδων, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, με ευέλικτη δόση μελέτες και μία διπλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων, 6 μηνών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, με σταθερή/ευέλικτη δόση μελέτη σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς. Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις που κυμαίνονταν από 75 έως 225 mg/ημέρα. Δεν υπήρξε κανένα στοιχείο για μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στην ομάδα που λάμβανε 150 έως 225 mg/ημέρα συγκριτικά με την ομάδα που λάμβανε 75 mg/ημέρα στη μελέτη διάρκειας 6 μηνών.

Διαταραχή πανικού Η αποτελεσματικότητα των καψακίων βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ως θεραπεία για τη διαταραχή πανικού τεκμηριώθηκε με δύο διπλά-τυφλές, 12 εβδομάδων, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς με διαταραχή πανικού, με ή χωρίς αγοραφοβία. Η αρχική δόση στις μελέτες διαταραχής πανικού ήταν 37,5 mg/ημέρα για 7 ημέρες. Οι ασθενείς στη συνέχεια έλαβαν σταθερές δόσεις των 75 ή 150 mg/ημέρα στη μία μελέτη και των 75 ή 225 mg/ημέρα στην άλλη μελέτη. Η αποτελεσματικότητα τεκμηριώθηκε επίσης με μία μακροχρόνια, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, με παράλληλες ομάδες μελέτη για την μακροχρόνια ασφάλεια, αποτελεσματικότητα, και πρόληψη της υποτροπής σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν την ίδια δόση βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης που είχαν λάβει στο τέλος της φάσης ανοιχτής επισήμανσης (75, 150 ή 225 mg).

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Σε μία ειδική διεξοδική μελέτη QTc σε υγιή άτομα, η βενλαφαξίνη δεν προκάλεσε παράταση του διαστήματος QT σε οποιαδήποτε κλινικά σχετική έκταση, σε υπερθεραπευτική δόση των 450 mg/ημέρα (η οποία δίνεται ως 225 mg δύο φορές ημερησίως). Ωστόσο, μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παράτασης του QTc/TdP και κοιλιακή αρρυθμία, κυρίως έπειτα από υπερδοσολογία ή σε ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου παράτασης του QTc/TdP (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Υπερδοσολογία).

Η βενλαφαξίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα, κυρίως στον ενεργό της μεταβολίτη, Ο-δεσμεθυλβενλαφαξίνη (ODV). Ο μέσος ± SD χρόνος ημιζωής της βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα είναι 5±2 ώρες και 11±2 ώρες, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης της βενλαφαξίνης και της ODV επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών από τη θεραπεία με πολλαπλές χορηγούμενες δόσεις από το στόμα. Η βενλαφαξίνη και η ODV διαθέτουν γραμμική κινητική σε εύρος δόσεων από 75 mg έως 450 mg/ημέρα.

Απορρόφηση

Τουλάχιστον το 92% της βενλαφαξίνης απορροφάται μετά από εφάπαξ από στόματος δόσεις βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 40% με 45% εξαιτίας του προσυστηματικού μεταβολισμού. Μετά τη χορήγηση βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα σημειώνονται σε 2 και 3 ώρες, αντιστοίχως. Μετά τη χορήγηση της βενλαφαξίνης σε καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα επιτυγχάνονται στις 5,5 και στις 9,0 ώρες, αντίστοιχα. Όταν χορηγούνται ισοδύναμες ημερήσιες δόσεις βενλαφαξίνης είτε ως δισκία άμεσης αποδέσμευσης ή ως καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, το καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης παρέχει βραδύτερο ρυθμό απορρόφησης, αλλά τον ίδιο βαθμό απορρόφησης σε σύγκριση με το δισκίο άμεσης αποδέσμευσης. Η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της βενλαφαξίνης και της ODV.

Κατανομή

Η βενλαφαξίνη και η ODV συνδέονται σε ελάχιστο βαθμό σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (27% και 30%, αντιστοίχως). Ο όγκος κατανομής της βενλαφαξίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 4,4±1,6 L/kg μετά την ενδοφλέβια χορήγηση.

Βιομετασχηματισμός

Η βενλαφαξίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό στο ήπαρ. In vitro και in vivo μελέτες δείχνουν ότι η βενλαφαξίνη βιομετασχηματίζεται στον κύριο ενεργό της μεταβολίτη, ODV, από το CYP2D6. In vitro και in vivo μελέτες δείχνουν ότι η βενλαφαξίνη μεταβολίζεται σε έναν δευτερεύοντα, λιγότερο ενεργό μεταβολίτη, την N-δεσμεθυλβενλαφαξίνη, από το CYP3A4. In vitro και in vivo μελέτες δείχνουν ότι η βενλαφαξίνη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2D6. Η βενλαφαξίνη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2C9, ή CYP3A4.

Αποβολή

Η βενλαφαξίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών. Περίπου το 87% μιας δόσης βενλαφαξίνης ανακτάται στα ούρα σε 48 ώρες είτε ως αμετάβλητη βενλαφαξίνη (5%), μη συζευγμένη ODV (29%), συζευγμένη ODV (26%), ή με τη μορφή άλλων αδρανών μεταβολιτών ήσσονος σημασίας (27%). Η μέση ± SD κάθαρση της βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 1,3±0,6 L/h/kg και 0,4±0,2 L/h/kg, αντιστοίχως.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία και φύλο Η ηλικία και το φύλο των ατόμων δεν επηρεάζουν σημαντικά την φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της ODV.

Άτομα με εκτεταμένη/μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 Οι συγκεντρώσεις της βενλαφαξίνης στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 απ’ ό,τι σε άτομα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα. Καθώς η συνολική έκθεση (AUC) της βενλαφαξίνης και της ODV είναι παρόμοια σε άτομα τόσο με μειωμένη όσο και με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα, δεν απαιτείται να χορηγηθούν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα βενλαφαξίνης στις δύο αυτές ομάδες.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε άτομα με Child-Pugh A (ήπια ηπατική δυσλειτουργία) και Child-Pugh Β (μέτρια ηπατική δυσλειτουργία), οι χρόνοι ημιζωής της βενλαφαξίνης και της ODV παρατάθηκαν σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Η κάθαρση της από στόματος χορηγούμενης βενλαφαξίνης και ODV μειώθηκε. Παρατηρήθηκε μεγάλος βαθμός διακύμανσης μεταξύ των ατόμων. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς που υφίστανται αιμοκάθαρση, ο χρόνος ημιζωής της αποβολής της βενλαφαξίνης παρατάθηκε κατά 180% περίπου και η κάθαρση μειώθηκε κατά 57% περίπου σε σύγκριση με υγιή άτομα, ενώ για την ODV ο χρόνος ημιζωής της αποβολής παρατάθηκε κατά 142% περίπου και η κάθαρση μειώθηκε κατά 56% περίπου. Απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση (βλέπε Δοσολογία).