EMTRICITABINE, TENOFOVIR ALAFENAMIDE + BICTEGRAVIR(εμτρικιταμπινε, τενοφοβιρ αλαφεναμιδε ανδ μπικτεγραβιρ)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: bictegravir: 17,3 ώρες, emtricitabine: ~10 ώρες, tenofovir alafenamide: 0,51 ώρες, tenofovir: 32,37 ώρες
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Ενδείξεις κατά έγγραφο
Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση
- Φόρτωση…
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
-
Θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας 1 (HIV-1)
σε: Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 2 ετών και βάρους τουλάχιστον 14 kg
Χωρίς παρουσία ή προηγούμενες ενδείξεις ιογενούς ανθεκτικότητας σε παράγοντες που ανήκουν στην κατηγορία των αναστολέων της ιντεγκράσης, την emtricitabine ή το tenofovir
- B20 Νόσος από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), με εκδηλώσεις λοιμώδους και παρασιτικής νόσου
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από στόματος χρήση
- Χορήγηση: μία φορά την ημέρα, με ή χωρίς τροφή
- Δόση έναρξης: Ένα δισκίο 50 mg/200 mg/25 mg μία φορά την ημέρα
-
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 2 ετών και βάρους τουλάχιστον 14 kg έως κάτω των 25 kgΔόσηΈνα δισκίο 30 mg/120 mg/15 mg
-
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς βάρους τουλάχιστον 25 kgΔόσηΈνα δισκίο 50 mg/200 mg/25 mg
-
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοκινητικές)
-
Ασθενείς με ήπια (Child-Pugh κατηγορία A) ή μέτρια (Child-Pugh κατηγορία B) ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C)Δεν συνιστάται για χρήση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές)
-
Ασθενείς βάρους ≥ 35 kg με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) ≥ 30 ml/minΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης
-
Ενήλικες ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min) οι οποίοι υποβάλλονται σε χρόνια αιμοδιύλισηΘα πρέπει γενικά να αποφεύγεται και να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα πιθανά οφέλη υπερισχύουν των πιθανών κινδύνων. Κατά τις ημέρες αιμοδιύλισης, το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir θα πρέπει να χορηγείται μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας αιμοδιύλισης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές)
-
Ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min ή < 15 ml/min, οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε χρόνια αιμοδιύλισηΗ έναρξη θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η ασφάλεια δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Φαρμακοκινητικές)
-
Ασθενείς βάρους < 35 kg με νεφρική δυσλειτουργία ή παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών με νεφρική νόσο τελικού σταδίουΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για συστάσεις δόσης
-
Παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών ή βάρους κάτω των 14 kgΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Συγχορήγηση με ριφαμπικίνη
-
Συγχορήγηση με St. John’s wort (Hypericum perforatum)
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό της ηπατίτιδας Β ή CΠληθυσμόςΑσθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV που διακόπτουν το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And BictegravirΠρέπει να παρακολουθούνται στενά με κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο για τουλάχιστον αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής.
-
Ηπατική νόσοςΠληθυσμόςΑσθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας) υπό CARTΘα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Σε περίπτωση επιδείνωσης, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή ή η οριστική παύση της αγωγής.
-
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροιΗ παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
-
Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in uteroΠληθυσμόςΠαιδιά που εκτέθηκαν in utero σε νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα και παρουσιάζουν σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματαΤα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.
-
Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού ΣυστήματοςΠληθυσμόςHIV οροθετικοί ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της CARTΘα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία, όταν απαιτείται.
-
Ευκαιριακές λοιμώξειςΟι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική αγωγή δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον ιό HIV και ότι ενδέχεται να συνεχίσουν να αναπτύσσουν ευκαιριακές λοιμώξεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή ιατρική παρακολούθηση από γιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με νόσους σχετιζόμενες με τον ιό HIV.
-
ΟστεονέκρωσηΟι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση.
-
ΝεφροτοξικότηταΣυνιστάται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε όλους τους ασθενείς πριν ή κατά την έναρξη της θεραπείας με Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir, καθώς και η παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς εφόσον κρίνεται κλινικά κατάλληλο. Στους ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημαντικές μειώσεις στη νεφρική λειτουργία ή στοιχεία εγγύς νεφρικής σωληναριοπάθειας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir.
-
Ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό χρόνια αιμοδιύλισηΠληθυσμόςΕνήλικες με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) υπό χρόνια αιμοδιύλισηΤο Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir θα πρέπει γενικά να αποφεύγεται, αλλά μπορεί να χρησιμοποιείται εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων.
-
Συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων ή συμπληρωμάτων διατροφήςΤο Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir δεν θα πρέπει να συγχορηγείται ταυτόχρονα με αντιόξινα, από του στόματος φαρμακευτικές αγωγές ή συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν μαγνήσιο, αργίλιο ή σίδηρο υπό συνθήκες νηστείας. Το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή μαζί με τροφή 2 ώρες μετά από τη λήψη αντιόξινων, από του στόματος φαρμακευτικών αγωγών ή συμπληρωμάτων διατροφής που περιέχουν μαγνήσιο και/ή αργίλιο. Το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 2 ώρες πριν από τη λήψη συμπληρωμάτων σιδήρου ή να λαμβάνεται μαζί με τροφή οποιαδήποτε στιγμή. Το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα. Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα (αταζαναβίρη, καρβαμαζεπίνη, κυκλοσπορίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη ή σουκραλφάτη) δεν συνιστάται να συγχορηγούνται.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΠληθυσμόςΑσθενείς ηλικίας από 3 έως < 12 ετών που έλαβαν προϊόντα που περιείχαν tenofovir alafenamideΣυνιστάται μια διεπιστημονική προσέγγιση για τη λήψη αποφάσεων σχετικά με την κατάλληλη παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας, λόγω αναφερθεισών μειώσεων της οστικής πυκνότητας.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, λαμιβουδίνη ή adefovir dipivoxil (χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HBV)αντένδειξηΔεν πρέπει να συγχορηγείται
-
αντένδειξηΜείωση των συγκεντρώσεων του bictegravir στο πλάσμα, απώλεια θεραπευτικής επίδρασης, ανάπτυξη αντοχής
-
St. John’s wortαντένδειξηΜείωση των συγκεντρώσεων του bictegravir στο πλάσμα, απώλεια θεραπευτικής επίδρασης, ανάπτυξη αντοχής
-
προσοχήΑύξηση των συγκεντρώσεων του bictegravir στο πλάσμαΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την P-gp και, ή την BCRP (π.χ. μακρολίδες, κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη, δρονεδαρόνη, glecaprevir, pibrentasvir)προσοχήΑύξηση των συγκεντρώσεων του bictegravir στο πλάσμαΣύστασηΣυνιστάται προσοχή
-
παρακολούθησηΔεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική αύξηση στην έκθεση στη μετφορμίνηΣύστασηΤο Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir μπορεί να συγχορηγείται με υποστρώματα των OCT2 και MATE1.
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν τη δραστηριότητα της P-gp (π.χ. ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη)προσοχήΜείωση της απορρόφησης του tenofovir alafenamide, μειωμένες συγκεντρώσεις πλάσματος, απώλεια θεραπευτικής δράσης, ανάπτυξη αντοχής
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της P-gp και της BCRPπροσοχήΑύξηση της απορρόφησης και της συγκέντρωσης πλάσματος του tenofovir alafenamide
-
St. John’s wort (Hypericum perforatum)αντένδειξηΜείωση των συγκεντρώσεων πλάσματος του bictegravir και του tenofovir alafenamideΣύστασηΗ συγχορήγηση με το St. John’s wort αντενδείκνυται, λόγω της επίδρασης του St. John’s wort στο συστατικό bictegravir του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir.
-
αντένδειξηΜείωση AUC bictegravir (75%), Cmax (28%). Ενδέχεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide στο πλάσμα.ΣύστασηΗ συγχορήγηση αντενδείκνυται λόγω της επίδρασης της ριφαμπικίνης στο συστατικό bictegravir του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir.
-
προσοχήΜείωση AUC bictegravir (38%), Cmin (56%), Cmax (20%). Ενδέχεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide στο πλάσμα.ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται λόγω της αναμενόμενης μείωσης του tenofovir alafenamide.
-
προσοχήΜπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του bictegravir και του tenofovir alafenamide στο πλάσμα.ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
-
Atazanavir (με Cobicistat)προσοχήΑύξηση AUC bictegravir (306%)ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
-
προσοχήΑύξηση AUC bictegravir (315%)ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
-
Ledipasvir, SofosbuvirπαρακολούθησηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.ΣύστασηΔεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση.
-
παρακολούθησηΑύξηση AUC tenofovir alafenamide (57%), Cmax (28%).ΣύστασηΔεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση.
-
παρακολούθησηΑύξηση AUC bictegravir (61%)ΣύστασηΔεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση.
-
Ιτρακοναζόλη, ΠοζακοναζόληπροσοχήΜπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του bictegravir στο πλάσμα.ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή λόγω της πιθανής επίδρασης αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο συστατικό bictegravir του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir.
-
προσοχήΜπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του bictegravir στο πλάσμα.ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή λόγω της πιθανής επίδρασης αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο συστατικό bictegravir του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir.
-
προσοχήΜείωση AUC tenofovir alafenamide (54%), Cmax (57%). Μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του bictegravir στο πλάσμα.ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
-
προσοχήΜπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του bictegravir και του tenofovir alafenamide στο πλάσμα.ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
-
Αντιόξινο εναιώρημα που περιέχει μαγνήσιο/αργίλιοπροσοχήΜείωση AUC bictegravir (52%) και Cmax (58%) (2 ώρες πριν, νηστεία). Μείωση AUC (79%) και Cmax (80%) (ταυτόχρονη χορήγηση, νηστεία). Μείωση AUC (47%) και Cmax (49%) (ταυτόχρονη χορήγηση, με τροφή).ΣύστασηΓια μη εγκύους: να χορηγείται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή με τροφή 2 ώρες μετά. Για εγκύους: τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 6 ώρες μετά, ανεξάρτητα από την τροφή.
-
Φουμαρικός σίδηροςπροσοχήΜείωση AUC bictegravir (63%) και Cmax (71%) (ταυτόχρονη χορήγηση, νηστεία). Με τροφή: AUC ↔, Cmax ↓ 25%.ΣύστασηΓια μη εγκύους: τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή μαζί με τροφή οποιαδήποτε στιγμή. Για εγκύους: τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 6 ώρες μετά. Εναλλακτικά, μαζί με τροφή οποιαδήποτε στιγμή.
-
προσοχήΜείωση AUC bictegravir (33%) και Cmax (42%) (ταυτόχρονη χορήγηση, νηστεία). Με τροφή: AUC ↔, Cmax ↔.ΣύστασηΓια μη εγκύους: μπορούν να λαμβάνονται μαζί, ανεξάρτητα από την τροφή. Για εγκύους: τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 6 ώρες μετά. Εναλλακτικά, μαζί με τροφή οποιαδήποτε στιγμή.
-
προσοχήΜπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του bictegravir στο πλάσμα.ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
-
παρακολούθησηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση.
-
Κυκλοσπορίνη (ενδοφλέβια ή από του στόματος χρήση)προσοχήΑναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα αμφότερων του bictegravir και tenofovir alafenamide.ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται. Εάν απαιτείται συνδυασμός, συνιστάται κλινική και βιολογική παρακολούθηση, ιδίως της νεφρικής λειτουργίας.
-
προσοχήΑύξηση AUC (39%), Cmin (36%).ΣύστασηΣε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, στενή παρακολούθηση λόγω κινδύνου γαλακτικής οξέωσης. Αν απαιτείται, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης.
-
Νοργεστιμάτη, ΑιθινυλοιστραδιόληπαρακολούθησηΔεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης.ΣύστασηΔεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση.
-
Δεν έχουν δοθεί πληροφορίες για την επίδραση και τη σύσταση.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αναιμία
- Κατάθλιψη
- Μη φυσιολογικά όνειρα
- Αυτοκτονικός ιδεασμός
- Απόπειρα αυτοκτονίας
- Άγχος
- Διαταραχές ύπνου
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Διάρροια
- Ναυτία
- Έμετος
- Κοιλιακό άλγος
- Δυσπεψία
- Μετεωρισμός
- Υπερχολερυθριναιμία
- Αγγειοοίδημα
- Εξάνθημα
- Κνησμός
- Κνίδωση
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Αρθραλγία
- Κόπωση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΚατάθλιψηΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚόπωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΜη φυσιολογικά όνειραΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΆγχοςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΑναιμίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΑπόπειρα αυτοκτονίαςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΑυτοκτονικός ιδεασμόςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΔιαταραχές ύπνουΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΚνίδωσηΔέρμα
-
Όχι συχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
Όχι συχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΜετεωρισμόςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΥπερχολερυθριναιμίαΉπαρ
-
ΣπάνιεςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔέρμα
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΤο Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir μπορεί να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν το ενδεχόμενο όφελος δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περιπτώσεις έκβασης έκθεσης περισσότερες από 1.000) καταδεικνύουν τη μη ύπαρξη συγγενών διαμαρτιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό σχετιζόμενων με την emtricitabine ή το tenofovir alafenamide. Ένας μέσος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (μεταξύ 300-1.000 εκβάσεων κύησης) δεν καταδεικνύει συγγενείς διαμαρτίες ή τοξικότητα στο έμβρυο/νεογνό σχετιζόμενων με το bictegravir. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις της emtricitabine στις παραμέτρους της γονιμότητας, την κύηση, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη. Μελέτες του bictegravir και του tenofovir alafenamide, ξεχωριστά χορηγούμενα, σε ζώα δεν έδειξαν στοιχεία τοξικών επιδράσεων στις παραμέτρους της γονιμότητας, την κύηση ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σε μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε εγκύους γυναίκες που λάμβαναν το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir, οι εκθέσεις του bictegravir, του emricitabine και του tenofovir alafenamide ήταν χαμηλότερες κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. Φαρμακοκινητικές). Επιπλέον, το ιικό φορτίο θα πρέπει ακόμα περισσότερο να παρακολουθείται στενά, σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τη θεραπεία.
-
ΓαλουχίαΤο Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.Δεν είναι γνωστό αν το bictegravir ή το tenofovir alafenamide απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η emtricitabine απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σε μελέτες σε ζώα, το bictegravir ανιχνεύτηκε στο πλάσμα θηλαζόντων νεογνών αρουραίου πιθανόν λόγω της παρουσίας του bictegravir στο γάλα, χωρίς επιδράσεις για τα θηλάζοντα νεογνά. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι το tenofovir απεκκρίνεται στο γάλα. Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις όλων των συστατικών του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir στα νεογέννητα /βρέφη. Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν δεδομένα για τον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν καμία επίδραση του bictegravir, της emtricitabine ή του tenofovir alafenamide στο ζευγάρωμα ή τη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Αντιϊικά για συστηματική χρήση, αντιϊικά για τη θεραπεία των HIV λοιμώξεων, συνδυασμοί Κωδικός ATC: J05AR20
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το bictegravir είναι ένας αναστολέας της μεταφοράς κλώνων ιντεγκράσης (INSTI) το οποίο δεσμεύεται στο ενεργό κέντρο της ιντεργκράσης και μπλοκάρει το στάδιο της μεταφοράς κλώνου της ενσωμάτωσης του ρετροϊικού δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο πολλαπλασιασμού του HIV. Το bictegravir εμφανίζει δραστικότητα κατά του ιού HIV-1 και HIV-2. H emtricitabine είναι ένας νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI) και νουκλεοσιδικό ανάλογο της 2’ δεοξυκυτιδίνης. Η emtricitabine φωσφορυλιώνεται από τα κυτταρικά ένζυμα και σχηματίζει την τριφωσφορική emtricitabine. Η τριφωσφορική emtricitabine αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω της ενσωμάτωσης στο ιικό DNA από την ανάστροφη μεταγραφάση (RT) του HIV, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA. Η emtricitabine εμφανίζει δραστικότητα κατά των ιών HIV 1, HIV 2 και HBV. Το tenofovir alafenamide είναι ένας νουκλεοτιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NtRTI) και φωσφοροαμιδικό προφάρμακο του tenofovir (ανάλογο της μονοφωσφορικής 2’ δεοξυαδενοσίνης). Το tenofovir alafenamide διαπερνά τα κύτταρα και λόγω της αυξημένης σταθερότητας στο πλάσμα και της ενδοκυτταρικής ενεργοποίησης μέσω υδρόλυσης από την καθεψίνη A, το tenofovir alafenamide είναι πιο αποτελεσματικό από το tenofovir disoproxil όσον αφορά στη συγκέντρωση του tenofovir στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και στα μακροφάγα. Το ενδοκυτταρικό tenofovir στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη διφωσφορικό tenofovir. Το διφωσφορικό tenofovir αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω ενσωμάτωσης στο ιικό DNA από την RT του HIV, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA. Το tenofovir εμφανίζει δραστικότητα κατά του ιού HIV 1, HIV 2 και του ιού HBV.
Αντιική δράση in vitro Η αντιιική δράση του bictegravir έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, PBMC, πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και σε CD4+ T-λεμφοκύτταρα. Οι τιμές 50% αποτελεσματικής συγκέντρωσης (EC50) για το bictegravir κυμαίνονταν από < 0,05 έως 6,6 nM. Η προσαρμοσμένη στην πρωτεΐνη τιμή EC95 του bictegravir ήταν 361 nM (0,162 μg/ml) για τον ιό HIV-1 αγρίου τύπου. Το bictegravir εμφάνισε αντιϊική δραστικότητα σε ομάδα κυτταρικής καλλιέργειας κατά του ιού HIV-1 (M, N, O), συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από < 0,05 έως 1,71 nM), καθώς και δραστηριότητα κατά του ιού HIV-2 (EC50 = 1,1 nM). Η αντιϊική δράση της emtricitabine έναντι των εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV 1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, στην MAGI CCR5 κυτταρική σειρά και σε PBMCs. Οι τιμές EC50 για την emtricitabine κυμαίνονταν από 0,0013 έως 0,64 μM. Η emtricitabine επέδειξε αντιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια κατά των HIV-1 κλάδων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,007 έως 0,075 μM) και κατέδειξε δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,007 έως 1,5 μM). Η αντιική δράση του tenofovir alafenamide έναντι των εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών HIV-1 υπότυπου B αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, PBMCs, πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και σε CD4+ T-λεμφοκύτταρα. Οι τιμές EC50 για το tenofovir alafenamide κυμαίνονταν από 2,0 έως 14,7 nM. Το tenofovir alafenamide επέδειξε αντιιική δράση στην κυτταρική καλλιέργεια έναντι όλων των HIV-1 ομάδων (M, N και O), συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,10 έως 12,0 nM) καθώς και δραστηριότητα κατά του ιού HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,91 έως 2,63 nM).
Αντοχή
In vitro Στην κυτταρική καλλιέργεια έχουν επιλεγεί τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο bictegravir. Σε μία πρώτη επιλογή, προέκυψαν οι υποκαταστάσεις αμινοξέων M50I και R263K και η φαινοτυπική ευαισθησία στο bictegravir μειώθηκε κατά 1,3, 2,2 και 2,9 φορές για τις M50I, R263K και M50I + R263K, αντίστοιχα. Σε μία δεύτερη επιλογή, προέκυψαν οι υποκαταστάσεις αμινοξέων T66I και S153F και η φαινοτυπική ευαισθησία στο bictegravir παρέκκλινε κατά 0,4, 1,9 και 0,5 φορές για τις T66I, S153F και T66I + S153F, αντίστοιχα. Στην κυτταρική καλλιέργεια έχουν επιλεγεί τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στην emtricitabine και έφεραν τις μεταλλάξεις M184V/I στην RT του ιού HIV-1. Στην κυτταρική καλλιέργεια έχουν επιλεγεί τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο tenofovir alafenamide και έφεραν μία K65R μετάλλαξη στην RT του HIV-1. Επιπρόσθετα, μια K70E μετάλλαξη στην RT του HIV-1 παρατηρήθηκε παροδικά. Τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 που φέρουν τη μετάλλαξη K65R έχουν χαμηλού επιπέδου μειωμένη ευαισθησία στην abacavir, emtricitabine, tenofovir και λαμιβουδίνη. In vitro μελέτες επιλογής αντοχής σε φάρμακο με την tenofovir alafenamide δεν έχουν δείξει καμία ανάπτυξη υψηλού επιπέδου μετά από εκτεταμένη καλλιέργεια.
In vivo Στους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (μελέτες GS-US-380-1489 και GS-US-380-1490) έως την Εβδομάδα 144 της διπλά τυφλής φάσης ή στις 96 εβδομάδες της ανοιχτής φάσης επέκτασης, κανένας ασθενής που λαμβάνει θεραπεία με Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir, με HIV-1 RNA ≥ 200 αντίγραφα/ml κατά τη χρονική στιγμή της επιβεβαίωσης της ιολογικής αποτυχίας ή στην πρώιμη διακοπή του υπό μελέτη φαρμάκου, δεν είχε HIV-1 με οφειλόμενη στη θεραπεία γονοτυπική ή φαινοτυπική αντοχή στα bictegravir, emtricitabine ή tenofovir alafenamide, στον τελικό πληθυσμό ανάλυσης της αντοχής (n = 11 με δεδομένα). Στο χρονικό σημείο της ένταξης στη μελέτη, ένας πρωτοθεραπευόμενος ασθενής είχε προϋπάρχουσες μεταλλάξεις Q148H + G140S σχετιζόμενες με την αντοχή στον αναστολέα INSTI και είχε επίπεδα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 4 έως την Εβδομάδα 144. Επιπλέον, 6 ασθενείς είχαν προϋπάρχουσα μετάλλαξη T97A σχετιζόμενη με την αντοχή στον αναστολέα INSTI και όλοι είχαν επίπεδα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 144 ή στην τελευταία επίσκεψη. Στους ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς (μελέτες GS-US-380-1844 και GS-US-380-1878), κανένας ασθενής που λαμβάνει θεραπεία με Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir, με HIV-1 RNA ≥ 200 αντίγραφα/ml κατά τη χρονική στιγμή της επιβεβαίωσης της ιολογικής αποτυχίας, στην εβδομάδα 48 ή στην πρώιμη διακοπή του υπό μελέτη φαρμάκου, δεν είχε HIV-1 με οφειλόμενη στη θεραπεία γονοτυπική ή φαινοτυπική αντοχή στα bictegravir, emtricitabine ή tenofovir alafenamide στον τελικό πληθυσμό ανάλυσης της αντοχής (n = 2).
Διασταυρούμενη αντοχή Η ευαισθησία του bictegravir ελέγχθηκε έναντι 64 ανθεκτικών στον INSTI κλινικών απομονωθέντων στελεχών (20 με απλές υποκαταστάσεις και 44 με 2 ή περισσότερες αντικαταστάσεις). Από αυτά, όλα τα μονά και διπλά μεταλλαγμένα απομονωθέντα στελέχη τα οποία στερούνται τις μεταλλάξεις Q148H/K/R και 10 από τα 24 απομονωθέντα στελέχη που φέρουν τις Q148H/K/R με επιπρόσθετες σχετιζόμενες με την αντοχή στον INSTI υποκαταστάσεις είχαν ≤ 2,5 φορές μειωμένη ευαισθησία στο bictegravir. Σε 14 από τα 24 απομονωθέντα στελέχη τα οποία έφεραν τις υποκαταστάσεις G140A/C/S και Q148H/R/K στην ιντεγκράση βρέθηκε > 2,5 φορές μειωμένη ευαισθησία στο bictegravir. Από αυτά, 9 από τα 14 απομονωθέντα στελέχη έφεραν επιπλέον μεταλλάξεις στις θέσεις L74M, T97A ή E138A/K. Σε μια ξεχωριστή μελέτη, οι κατευθυνόμενες από τη θέση μεταλλάξεις με G118R και T97A+G118R είχαν 3,4 και 2,8 φορές μειωμένη ευαισθησία στο bictegravir, αντιστοίχως. Η συνάφεια αυτών των δεδομένων in vitro διασταυρούμενης αντοχής μένει να θεμελιωθεί στην κλινική πρακτική. Το bictegravir κατέδειξε ισοδύναμη αντιϊική δραστικότητα έναντι 5 ανθεκτικών στον μη νουκλεοσιδικό αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI), 3 ανθεκτικών στον NRTI και 4 ανθεκτικών στον αναστολέα πρωτεάσης (PI) μεταλλαγμένων κλώνων HIV-1 συγκριτικά με το στέλεχος αγρίου τύπου. Ιοί ανθεκτικοί στην emtricitabine που έφεραν την υποκατάσταση M184V/I, εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία τους στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, το tenofovir και τη ζιδοβουδίνη. Οι μεταλλάξεις K65R και K70E έχουν ως αποτέλεσμα τη μειωμένη ευαισθησία στο abacavir, τη διδανοσίνη, τη λαμιβουδίνη, την emtricitabine και το tenofovir, αλλά διατηρούν την ευαισθησία στη ζιδοβουδίνη. Ο ανθεκτικός στο πολυνουκλεοσίδιο ιός HIV-1 που φέρει τη μετάλλαξη διπλής εισαγωγής T69S ή το σύμπλεγμα μεταλλάξεων Q151M που περιλαμβάνει και την K65R έδειξε μειωμένη ευαισθησία στην tenofovir alafenamide.
Κλινικά δεδομένα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir στους πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 βασίζεται σε δεδομένα από δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστική ουσία μελέτες διάρκειας 48 εβδομάδων και 144 εβδομάδων GS-US-380-1489 (n=629) και GS-US-380-1490 (n = 645). Περαιτέρω, πρόσθετα στοιχεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας είναι διαθέσιμα από ενήλικες που έλαβαν ανοιχτή θεραπεία με Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir για 96 εβδομάδες επιπλέον μετά από την εβδομάδα 144 σε μια προαιρετική φάση επέκτασης αυτών των μελετών (n = 1.025). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir στους ιολογικά κατεσταλμένους, προσβεβλημένους από τον ιό HIV-1 ενήλικες βασίζεται σε δεδομένα από μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη διάρκειας 48 εβδομάδων GS-US-380-1844 (n = 563) και σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη GS-US-380-1878 (n = 577).
Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Στη μελέτη GS-US-380-1489, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λαμβάνουν είτε bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (B/F/TAF) (n = 314) είτε abacavir/dolutegravir/λαμιβουδίνη (600/50/300 mg) (n = 315) μία φορά την ημέρα. Στη μελέτη GS-US-380-1490, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λαμβάνουν είτε B/F/TAF (n = 320) ή dolutegravir + emtricitabine/tenofovir alafenamide (50/+200/25 mg) (n = 325) μία φορά την ημέρα. Στις μελέτες GS-US-380-1489 και GS-US-380-1490, η μέση ηλικία ήταν 35 έτη (εύρος 18-77), το 89% ήταν άνδρες, το 58% ήταν Λευκοί, το 35% ήταν Μαύροι και το 3% Ασιάτες. Είκοσι τέσσερα τοις εκατό (24%) των ασθενών αναγνωρίστηκε ως Ισπανικής/Λατινικής καταγωγής. Ο επιπολασμός των διαφορετικών υποτύπων ήταν συγκρίσιμος και στις 3 ομάδες θεραπείας, με τον υπότυπο Β να είναι ο επικρατέστερος και στις δύο ομάδες. Το 11% ήταν μη-Β υποτύπου. Η μέση αρχική τιμή HIV-1 RNA πλάσματος ήταν 4,4 log10 αντίγραφα/ml (εύρος 1,3-6,6). Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 460 κύτταρα/mm3 (εύρος 0-1636) και το 11% είχε αριθμό CD4+ κυττάρων μικρότερο από 200 κύτταρα/mm3. Δέκα οκτώ τοις εκατό των ασθενών είχε αρχικά ιικά φορτία μεγαλύτερα από 100.000 αντίγραφα/ml. Σε αμφότερες τις μελέτες, οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με την αρχική τιμή HIV-1 RNA (λιγότερα από ή ίσα με 100.000 αντίγραφα/ml, περισσότερα από 100.000 αντίγραφα/ml έως λιγότερα ή ίση με 400.000 αντίγραφα/ml ή περισσότερα από 400.000 αντίγραφα/ml), ανάλογα με τον αριθμό των CD4+ κυττάρων (λιγότερα από 50 κύτταρα/μl, 50-199 κύτταρα/μl ή περισσότερα από ή ίσα με 200 κύτταρα/μl) και ανάλογα με την περιοχή (Η.Π.Α ή εκτός των Η.Π.Α). Στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται οι εκβάσεις θεραπείας των μελετών GS-US-380-1489 και GS-US-380-1490 έως τις εβδομάδες 48 και 144.
Πίνακας 3: Συγκεντρωτικές ιολογικές εκβάσεις στις Μελέτες GS-US-380-1489 και GS-US-380-1490 κατά τις Εβδομάδες 48α και 144β
| B/F/TAF (n = 634)γ | ABC/DTG/3TC (n = 315)δ | DTG + F/TAF (n = 325)ε | Διαφορά θεραπείας (95% ΔΕ) B/F/TAF έναντι ουσίας σύγκρισης | |
|---|---|---|---|---|
| Εβδομάδα 48 | ||||
| HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml | 91% | 93% | 93% | -2,1% (-5,9% έως 1,6%) |
| HIV-1 RNA ≥ 50 αντίγραφα/mlζ | 3% | 3% | 1% | |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 48 ή 144 | 6% | 4% | 6% | |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω ΑΕ ή θανάτουι | <1% | 1% | 1% | |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης για άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV1 RNA < 50 αντίγραφα/mlη | 4% | 3% | 4% | |
| Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του παραθύρου αλλά συνεχίζουν το φάρμακο της μελέτης | 2% | <1% | 1% | |
| Εβδομάδα 144 | ||||
| HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml | 82% | 84% | 84% | -2,7% (-7,8% έως 2,4%) |
| HIV-1 RNA ≥ 50 αντίγραφα/mlζ | 3% | 3% | 3% | |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 48 ή 144 | 16% | 13% | 13% | |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω ΑΕ ή θανάτουι | 2% | 2% | 3% | |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης για άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV1 RNA < 50 αντίγραφα/mlη | 13% | 11% | 9% | |
| Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του παραθύρου αλλά συνεχίζουν το φάρμακο της μελέτης | 2% | <1% | 1% | |
| Αναλογία (%)ασθενών με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml κατά υποκατηγορία | ||||
| Ανά αρχικό ιικό φορτίο | ||||
| ≤ 100.000 αντίγραφα/ml | 92% | 87% | 90% | |
| > 100.000 αντίγραφα/ml | 86% | 79% | 83% | |
| Ανά αρχικό αριθμό κυττάρων CD4+ | ||||
| < 200 κύτταρα/mm3 | 80% | 91% | 83% | |
| ≥ 200 κύτταρα/mm3 | 90% | 87% | 79% | |
| HIV-1 RNA < 20 αντίγραφα/ml | 91% | 93% | 93% |
ABC = abacavir DTG = dolutegravir 3TC = λαμιβουδίνη F/TAF = emtricitabine/tenofovir alafenamide α Το παράθυρο της εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 295 και 378 (συμπεριλαμβανομένης). β Το παράθυρο της εβδομάδας 144 ήταν μεταξύ της Ημέρας 967 και 1050 (συμπεριλαμβανομένης). γ Συγκεντρωτικά δεδομένα από τη μελέτη GS-US-380-1489 (n = 314) και τη μελέτη GS-US-380-1490 (n = 320). δ Μελέτη GS-US-380-1489. ε Μελέτη GS-US-380-1490. στ Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48 ή 144, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας (n = 0), ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας (B/F/TAF n = 12 και 15, ABC/DTG/3TC n = 2 και 7, DTG+F/TAF n = 3 και 6, στις Εβδομάδες 48 και 144, αντίστοιχα) και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml. ζ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω AE ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 μέχρι το χρονικό παράθυρο, εάν αυτό οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου. η Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης, κ.ο.κ.
Το B/F/TAF ήταν μη κατώτερο στην επίτευξη HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml σε αμφότερες τις εβδομάδες 48 και 144 όταν συγκρίθηκε με abacavir/dolutegravir/λαμιβουδίνη και με dolutegravir + emtricitabine/tenofovir alafenamide, αντίστοιχα. Οι εκβάσεις της θεραπείας ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοιες μεταξύ των υποομάδων ανά ηλικία, φύλο, φυλή, αρχικό ιικό φορτίο, αρχικό αριθμό CD4+ κυττάρων και περιοχή. Στις μελέτες GS-US-380-1489 και GS-US-380-1490, η μέση αύξηση από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων κατά την εβδομάδα 144 ήταν 288, 317 και 289 κύτταρα/mm3 στις συγκεντρωτικές ομάδες για το B/F/TAF, abacavir/dolutegravir/λαμιβουδίνη και dolutegravir + emtricitabine/tenofovir alafenamide, αντιστοίχως. Στην προαιρετική ανοιχτή φάση επέκτασης 96 εβδομάδων των μελετών GS-US-380-1489 και GS-US-380-1490, επιτεύχθηκαν και διατηρήθηκαν υψηλά ποσοστά ιολογικής καταστολής.
Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Στη μελέτη GS-US-380-1844, αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής από ένα σχήμα με dolutegravir + abacavir/λαμιβουδίνη ή abacavir/dolutegravir/λαμιβουδίνη σε B/F/TAF σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων ενηλίκων (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) με HIV-1 λοίμωξη (n = 563). Οι ασθενείς πρέπει να είναι σταθερά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) κατά την αρχική εκτίμηση για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 είτε σε αλλαγή σε B/F/TAF στην έναρξη (n = 282) είτε σε παραμονή στο αρχικό αντιρετροϊικό τους σχήμα (n = 281). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 45 έτη (εύρος 20-71 έτη), το 89% ήταν άνδρες, το 73% ήταν Λευκοί και το 22% ήταν Μαύροι. Δεκαεπτά τοις εκατό (17%) των ασθενών αναγνωρίστηκε ως Ισπανικής/Λατινικής καταγωγής. Ο επιπολασμός των διαφορετικών HIV-1 υποτύπων ήταν συγκρίσιμος μεταξύ των ομάδων θεραπείας, με τον υπότυπο Β να είναι ο επικρατέστερος και στις δύο ομάδες. Το 5% ήταν μη-Β υποτύπου. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 723 κύτταρα/mm3 (εύρος 124-2.444). Στη μελέτη GS-US-380-1878, αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής από abacavir/λαμιβουδίνη ή emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (200/300 mg) συν atazanavir ή darunavir (ενισχυμένα είτε με cobicistat ή ritonavir) σε B/F/TAF, σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων ενηλίκων με HIV-1 λοίμωξη (n = 577). Οι ασθενείς πρέπει να είναι σταθερά κατεσταλμένοι υπό την αγωγή που λάμβαναν κατά την έναρξη για τουλάχιστον 6 μήνες και να μην έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με οποιοδήποτε INSTI. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 είτε σε αλλαγή σε B/F/TAF (n=290) είτε σε παραμονή στο αρχικό αντιρετροϊικό τους σχήμα (n = 287). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 46 έτη (εύρος 20-79 έτη), το 83% ήταν άνδρες, το 66% ήταν λευκοί και το 26% ήταν Μαύροι. Δεκαεννέα τοις εκατό (19%) των ασθενών αναγνωρίστηκε ως Ισπανικής/Λατινικής καταγωγής. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 663 κύτταρα/mm3 (εύρος 62-2582). Ο επιπολασμός των διαφορετικών υποτύπων ήταν συγκρίσιμος σε όλες τις ομάδες θεραπείας, με τον υπότυπο Β να είναι ο επικρατέστερος και στις δύο ομάδες. Το 11% ήταν μη-Β υποτύπου. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με το προηγούμενο σχήμα θεραπείας. Κατά την αρχική εκτίμηση, το 15% των ασθενών λάμβαναν abacavir/λαμιβουδίνη συν atazanavir ή darunavir (ενισχυμένα είτε με cobicistat ή ritonavir) και το 85% των ασθενών λάμβαναν emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate συν atazanavir ή darunavir (ενισχυμένα είτε με cobicistat ή ritonavir). Στον Πίνακα 4 παρουσιάζονται οι εκβάσεις θεραπείας των μελετών GS-US-380-1844 και GS-US-380-1878 έως την εβδομάδα 48.
Πίνακας 4: Ιολογικές εκβάσεις των μελετών GS-US-380-1844 και GS-US-380-1878 κατά την Εβδομάδα 48α
| Μελέτη GS-US-380-1844 | Μελέτη GS-US-380-1878 | |
|---|---|---|
| B/F/TAF (n = 282) | ABC/DTG/3TC (n = 281) | |
| HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml | 94% | 95% |
| Διαφορά θεραπείας (95% ΔΕ) | -1,4% (-5,5% έως 2,6%) | |
| HIV-1 RNA ≥ 50 αντίγραφα/mlβ | 1% | <1% |
| Διαφορά θεραπείας (95% ΔΕ) | 0,7% (-1,0% έως 2,8%) | |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 48 | 5% | 5% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω ΑΕ ή θανάτου και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml | 2% | 1% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης για άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mlγ | 2% | 3% |
| Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του παραθύρου αλλά συνεχίζουν το φάρμακο της μελέτης | 2% | 1% |
ABC = abacavir ATV = atazanavir DRV = δαρουναβίρη DTG = dolutegravir 3TC = λαμιβουδίνη α Το παράθυρο της εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της ημέρας 295 και 378 (συμπεριλαμβανομένης). β Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml. γ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης κ.ο.κ.
Το B/F/TAF ήταν μη κατώτερο του σχήματος ελέγχου και στις δύο μελέτες. Οι εκβάσεις της θεραπείας μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν παρόμοιες σε όλες τις υποομάδες ανά ηλικία, φύλο, φυλή και περιοχή. Στη μελέτη GS-US-380-1844, η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων στην Εβδομάδα 48 ήταν -31 κύτταρα/mm3 στους ασθενείς που άλλαξαν σε B/F/TAF και 4 κύτταρα/mm3 στους ασθενείς που παρέμειναν σε abacavir/dolutegravir/λαμιβουδίνη. Στη μελέτη GS-US-380-1878, η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων στην Εβδομάδα 48 ήταν 25 κύτταρα/mm3 στους ασθενείς που άλλαξαν σε B/F/TAF και 0 κύτταρα/mm3 στους ασθενείς που παρέμειναν στο αρχικό τους σχήμα.
Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV Ο αριθμός των ασθενών με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV που έλαβαν θεραπεία με B/F/TAF είναι περιορισμένος. Στη μελέτη GS-US-380-1490, 8 ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV κατά την αρχική εκτίμηση τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν B/F/TAF. Στην Εβδομάδα 48, 7 ασθενείς ήταν HBV κατεσταλμένοι (HBV DNA < 29 IU/ml) και είχαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml. Ένα ασθενής είχε ελλιπή HBV DNA δεδομένα κατά την εβδομάδα 48. Στην Εβδομάδα 144, 5 ασθενείς ήταν HBV κατεσταλμένοι και είχαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml. Τρεις ασθενείς είχαν ελλιπή δεδομένα HBV DNA στην Εβδομάδα 144 (1 δεν ήταν δυνατό να παρακολουθηθεί από την Εβδομάδα 48, 1 δεν ήταν δυνατό να παρακολουθηθεί μετά από την Εβδομάδα 72 και 1 δεν ήταν δυνατό να παρακολουθηθεί μετά από την Εβδομάδα 120). Στη μελέτη GS-US-380-1878, κατά την εβδομάδα 48, το 100% (8/8) των ασθενών με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τους ιούς HIV/HBV κατά την αρχική εκτίμηση στο σκέλος του B/F/TAF διατήρησαν τα επίπεδα του HBV στο DNA σε τιμές < 29 IU/ml (ελλιπή= αποκλείστηκαν από την ανάλυση) και του HIV στο RNA σε < 50 αντίγραφα/ml.
Κύηση Στη μελέτη GS-US-380-5310, αξιολογήθηκαν η φαρμακοκινητική και η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του B/F/TAF μία φορά ημερησίως σε μια ανοιχτή κλινική μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων εγκύων ενηλίκων με λοίμωξη HIV-1 από το δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο έως μετά τον τοκετό (n = 33). Και οι 32 ενήλικες συμμετέχουσες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη διατήρησαν την καταστολή του ιού κατά τη διάρκεια της κύησης, κατά τον τοκετό και έως και την Εβδομάδα 18 μετά τον τοκετό. Ο διάμεσος αριθμός κυττάρων (Q1, Q3) CD4+ κατά την αρχική εκτίμηση ήταν 558 (409, 720) κύτταρα/μl και η διάμεσος (Q1, Q3) μεταβολή του αριθμού των κυττάρων CD4+ από την αρχική εκτίμηση έως την Εβδομάδα 12 μετά τον τοκετό ήταν 159 (27, 296) κύτταρα/μl. Και οι 29 συμμετέχοντες νεογνικής ηλικίας είχαν αρνητικά/μη ανιχνεύσιμα αποτελέσματα PCR για HIV-1 κατά τη γέννηση και/ή σε ηλικία 4 έως 8 εβδομάδων.
Παιδιατρικός πληθυσμός Στη μελέτη GS-US-380-1474, αξιολογήθηκαν η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του B/F/TAF σε ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά και εφήβους με HIV ηλικίας από 12 έως < 18 ετών (≥ 35 kg) (n = 50), ηλικίας από 6 έως < 12 ετών (≥ 25 kg) (n = 50) και ≥ 2 ετών (≥ 14 έως < 25 kg) (n = 22).
Κοόρτη 1: Ιολογικά κατεσταλμένοι έφηβοι (n = 50, 12 έως < 18 ετών, ≥ 35 kg) Η μέση ηλικία των ασθενών στην κοόρτη 1 ήταν τα 14 έτη (εύρος: 12 έως 17) και το μέσο αρχικό βάρος ήταν 51,7 kg (εύρος: 35 έως 123). Το 64% ήταν θήλεα, το 27% ήταν Ασιάτες και το 65% ήταν Μαύροι. Κατά την αρχική εκτίμηση, ο διάμεσος αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 750 κύτταρα/mm3 (εύρος: 337 έως 1207) και το διάμεσο CD4+% ήταν 33% (εύρος: 19% έως 45%). Μετά την αλλαγή σε B/F/TAF, το 98% (49/50) των ασθενών στην κοόρτη 1 παρέμειναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 48. Η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό CD4+ κυττάρων την εβδομάδα 48 ήταν -22 κύτταρα/mm3. Δύο από τα 50 άτομα πληρούσαν τα κριτήρια για συμπερίληψη στον πληθυσμό ανάλυσης της αντοχής μέχρι την εβδομάδα 48. Δεν εντοπίστηκε εμφανιζόμενη αντοχή στο B/F/TAF μέχρι την εβδομάδα 48.
Κοόρτη 2: Ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά (n = 50, 6 έως < 12 ετών, ≥ 25 kg) Η μέση ηλικία των ασθενών στην κοόρτη 2 ήταν τα 10 έτη (εύρος: 6 έως 11) και το μέσο αρχικό βάρος ήταν 31,9 kg (εύρος: 25 έως 69). Το 54% ήταν θήλεα, το 22% ήταν Ασιάτες και το 72% ήταν Μαύροι. Κατά την αρχική εκτίμηση, ο διάμεσος αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 898 κύτταρα/mm3 (εύρος: 390 έως 1991) και το διάμεσο CD4+% ήταν 37% (εύρος: 19% έως 53%). Μετά την αλλαγή σε B/F/TAF, το 98% (49/50) των ασθενών στην κοόρτη 2 παρέμειναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 48. Η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό CD4+ κυττάρων την εβδομάδα 48 ήταν -40 κύτταρα/mm3. Κανένας ασθενής δεν ήταν κατάλληλος για ανάλυση αντοχής μέχρι την εβδομάδα 48.
Κοόρτη 3: Ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά (n = 22, ≥ 2 ετών, ≥ 14 kg έως < 25 kg) Η μέση ηλικία των ασθενών στην κοόρτη 3 ήταν τα 5 έτη (εύρος: 3 έως 9) και το μέσο αρχικό βάρος ήταν 18,8 kg (εύρος: 14 έως 24). Το 50% ήταν θήλεα, το 23% ήταν Ασιάτες και το 73% ήταν Μαύροι. Κατά την αρχική εκτίμηση, ο διάμεσος αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 962 κύτταρα/mm3 (εύρος: 365 έως 1986) και το διάμεσο CD4+% ήταν 32% (εύρος: 24% έως 46%). Μετά την αλλαγή σε B/F/TAF, το 91% (20/22) των ασθενών στην κοόρτη 3 παρέμειναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 24. Η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό CD4+ κυττάρων την εβδομάδα 24 ήταν −126 κύτταρα/mm3 και η μέση μεταβολή στο CD4+% από την αρχική εκτίμηση μέχρι την εβδομάδα 24 ήταν 0,2% (εύρος: -7,7% έως 7,5%). Κανένας ασθενής δεν ήταν κατάλληλος για ανάλυση αντοχής μέχρι την εβδομάδα 24. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία ατόμων με HIV 1 λοίμωξη (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Απορρόφηση
Το bictegravir απορροφάται μετά την από του στόματος χορήγηση με ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται 2,0-4,0 ώρες μετά τη χορήγηση του B/F/TAF. Αναφορικά με τις συνθήκες νηστείας, η χορήγηση του B/F/TAF είτε με γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά (~600 kcal, 27% λιπαρά) ή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (~800 kcal, 50% λιπαρά) οδήγησε σε αύξηση στην AUC του bictegravir (24%). Αυτή η μικρή αλλαγή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική και το B/F/TAF μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Μετά από την από του στόματος χορήγηση του B/F/TAF με ή χωρίς τροφή στους ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1, οι μέσες (% CV) φαρμακοκινητικές παράμετροι πολλαπλής δόσης του bictegravir ήταν Cmax = 6,15 μg/ml (22,9%), AUCtau = 102 μg-h/ml (26,9%) και Ctrough = 2,61 μg/ml (35,2%).
Η emtricitabine απορροφάται ταχέως και εκτεταμένα μετά την από του στόματος χορήγηση με ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται 1,5 έως 2,0 ώρες μετά τη χορήγηση του B/F/TAF. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της emtricitabine από τα σκληρά καψάκια των 200 mg είναι 93%. Η συστηματική έκθεση της emtricitabine δεν επηρεάστηκε όταν η emtricitabine χορηγήθηκε με φαγητό και το B/F/TAF μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Μετά από την από του στόματος χορήγηση του B/F/TAF με ή χωρίς τροφή στους ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1, οι μέσες (% CV) φαρμακοκινητικές παράμετροι πολλαπλής δόσης της emtricitabine ήταν Cmax = 2,13 μg/ml (34,7%), AUCtau = 12,3 μg-h/ml (29,2%) και Ctrough = 0,096 μg/ml (37,4%).
Το tenofovir alafenamide απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση με τις ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται 0,5-2,0 ώρες μετά τη χορήγηση του B/F/TAF. Σε σχέση με την κατάσταση νηστείας, η χορήγηση του tenofovir alafenamide με γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά (~600 kcal, 27% λιπαρά) και υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (~800 kcal, 50% λιπαρά) οδήγησε σε αύξηση της AUClast κατά 48% και 63%, αντιστοίχως. Αυτές οι μικρές αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές και το B/F/TAF μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Μετά από την από του στόματος χορήγηση του B/F/TAF με ή χωρίς τροφή στους ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1, οι μέσες (% CV) φαρμακοκινητικές παράμετροι πολλαπλής δόσης του tenofovir alafenamide ήταν Cmax = 0,121 μg/ml (15,4%) και AUCtau = 0,142 μg-h/ml (17,3%).
Κατανομή
Η in vitro δέσμευση του bictegravir στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν > 99% (ελεύθερο κλάσμα ~0,25%). Ο in vitro λόγος της μέσης συγκέντρωσης φαρμάκου στο αίμα προς τη συγκέντρωση στο πλάσμα του bictegravir ήταν 0,64. Η in vitro σύνδεση της emtricitabine με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν < 4% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,02 έως 200 μg/ml. Στην ανώτατη συγκέντρωση στο πλάσμα, ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο πλάσμα προς τη συγκέντρωση της emtricitabine στο αίμα ήταν ~1,0 και ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο σπέρμα προς τη συγκέντρωση της emtricitabine στο πλάσμα ήταν ~4,0. Η in vitro σύνδεση του tenofovir με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι < 0,7% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος των 0,01-25 μg/ml. Η ex vivo σύνδεση του tenofovir alafenamide με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε δείγματα που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν περίπου 80%.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός αποτελεί το κύριο μονοπάτι κάθαρσης για το bictegravir στους ανθρώπους. In vitro φαινοτυπικές μελέτες έδειξαν ότι το bictegravir μεταβολίζεται κυρίως από τα CYP3A και UGT1A1. Ύστερα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση του [14C]-bictegravir, το ~60% της δόσης από τα κόπρανα περιλάμβανε την αμετάβλητη μητρική ουσία, desfluoro-hydroxy-BIC-cysteine-conjugate και άλλους μικρούς οξειδωτικούς μεταβολίτες. Το τριάντα πέντε τις εκατό της δόσης ανακτήθηκε από τα ούρα και συνίστατο κυρίως από το γλυκουρονίδιο του bictegravir και από άλλους μικρούς οξειδωτικούς μεταβολίτες και τις συζευγμένες τους ουσίες φάσης ΙΙ. Η νεφρική κάθαρση της αμετάβλητης μητρικής ουσίας ήταν ελάχιστη. Μετά από χορήγηση της [14C]-emtricitabine πλήρης ανάκτηση της δόσης της emtricitabine επετεύχθη στα ούρα (~86%) και στα κόπρανα (~14%). Το 13% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως τρεις θεωρούμενοι μεταβολίτες. Ο βιομετασχηματισμός της emtricitabine περιλαμβάνει την οξείδωση του δακτυλίου των θειολών και τον σχηματισμό των 3’-sulfoxide διαστερεομερών (~9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει το 2’-O-γλυκουρονίδιο (~4% της δόσης). Δεν αναγνωρίστηκαν άλλοι μεταβολίτες. Ο μεταβολισμός είναι μια κύρια οδός αποβολής για το tenofovir alafenamide στους ανθρώπους, αντιπροσωπεύοντας > 80% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης. In vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι το tenofovir alafenamide μεταβολίζεται σε tenofovir (κύριος μεταβολίτης) από την καθεψίνη A στα PBMCs (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και στα μακροφάγα και από την καρβοξυλοεστεράση 1 στα ηπατοκύτταρα. In vivo, το tenofovir alafenamide υδρολύεται εντός των κυττάρων σχηματίζοντας tenofovir (κύριος μεταβολίτης), το οποίο φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη διφωσφορικό tenofovir. Στις κλινικές μελέτες σε ανθρώπους, μια από του στόματος δόση 25 mg tenofovir alafenamide είχε ως αποτέλεσμα να επιτευχθούν συγκεντρώσεις του διφωσφορικού tenofovir > 4 φορές υψηλότερες στα PBMCs και > 90% χαμηλότερες συγκεντρώσεις του tenofovir στο πλάσμα σε σύγκριση με μια από του στόματος δόση 245 mg tenofovir disoproxil.
Αποβολή
Το bictegravir απομακρύνεται κατά κύριο λόγο μέσω ηπατικού μεταβολισμού. Η νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου bictegravir αποτελεί ένα έλασσον μονοπάτι (~1% της δόσης). Η ημίσεια ζωή πλάσματος του bictegravir ήταν 17,3 ώρες. Η emtricitabine απεκκρίνεται πρωταρχικά μέσω των νεφρών τόσο μέσω σπειραματικής διήθησης όσο και ενεργής σωληναριακής απέκκρισης. Η ημίσεια ζωή πλάσματος της emtricitabine ήταν περίπου 10 ώρες. Το tenofovir alafenamide αποβάλλεται κυρίως μετά από μεταβολισμό σε tenofovir. Το tenofovir alafenamide και το tenofovir έχουν διάμεση ημίσεια ζωή στο πλάσμα 0,51 και 32,37 ώρες, αντίστοιχα. Το tenofovir αποβάλλεται από το σώμα από τους νεφρούς μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληναριακής απέκκρισης. Η νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου tenofovir alafenamide αποτελεί ένα έλασσον μονοπάτι με λιγότερο από 1% της δόσης να αποβάλλεται στα ούρα.
Γραμμικότητα
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες πολλαπλής δόσης του bictegravir είναι ανάλογες της δόσης για το εύρος δόσης των 25 έως 100 mg. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες πολλαπλής δόσης της emtricitabine είναι ανάλογες της δόσης για το εύρος δόσης των 25 έως 200 mg. Οι εκθέσεις της tenofovir alafenamide είναι ανάλογες της δόσης για το εύρος δόσης των 8 έως 125 mg.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική του bictegravir στους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της emtricitabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Εντούτοις, η emtricitabine δε μεταβολίζεται σημαντικά από τα ηπατικά ένζυμα, συνεπώς οι επιπτώσεις της ηπατικής δυσλειτουργίας θα πρέπει να είναι περιορισμένες. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική του tenofovir alafenamide ή του μεταβολίτη του tenofovir σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία:
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥ 15 και < 30 ml/min) Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του bictegravir, του tenofovir alafenamide ή του tenofovir μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min) σε μελέτες φάσης 1. Σε μια χωριστή μελέτη φάσης 1 του emtricitabine ως μονοθεραπείας, η μέση συστηματική έκθεση στην emtricitabine ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg-h/ml) από ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (11,8 μg-h/ml). Η ασφάλεια του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min.
Νεφρική νόσος τελικού σταδίου (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min) Οι εκθέσεις σε emtricitabine και tenofovir 12 ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) υπό χρόνια αιμοδιύλιση, οι οποίοι έλαβαν emtricitabine + tenofovir alafenamide σε συνδυασμό με elvitegravir + cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης στη Μελέτη GS-US-292-1825 ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά συναφείς διαφορές στη φαρμακοκινητική του tenofovir alafenamide σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό χρόνια αιμοδιύλιση σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Στη φάση επέκτασης της Μελέτης GS-US-292-1825, παρατηρήθηκε χαμηλότερο Ctrough του bictegravir σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που έλαβαν Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αλλά αυτή η διαφορά δεν θεωρήθηκε κλινικά συναφής. Δεν διαπιστώθηκαν επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό χρόνια αιμοδιύλιση σε αυτήν τη μελέτη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα σχετικά με το bictegravir, το emtricitabine ή το tenofovir alafenamide σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) που δεν είναι υπό χρόνια αιμοδιύλιση. Η ασφάλεια του Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide And Bictegravir δεν έχει τεκμηριωθεί στους συγκεκριμένους ασθενείς.
Ηλικία, φύλο και φυλή Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του bictegravir, της emtricitabine και του tenofovir δεν έχουν αξιολογηθεί πλήρως στους ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 65 ετών). Οι αναλύσεις πληθυσμού που χρησιμοποιούν συγκεντρωτικά φαρμακοκινητικά δεδομένα από μελέτες ενηλίκων δεν κατέδειξαν κλινικά σχετικές διαφορές λόγω της ηλικίας του φύλου ή της φυλής στις εκθέσεις του bictegravir, της emtricitabine ή του tenofovir alafenamide.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η μέση Cmax του bictegravir και οι εκθέσεις στο emtricitabine και στο tenofovir alafenamide (AUC ή/και Cmax) που επιτεύχθηκαν σε 50 παιδιά ηλικίας από 6 έως < 12 ετών (≥ 25 kg) τα οποία έλαβαν τη δόση 50 mg/200 mg/25 mg B/F/TAF και σε 22 παιδιά ηλικίας ≥ 2 ετών (≥ 14 έως < 25 kg) τα οποία έλαβαν τη δόση 30 mg/120 mg/15 mg B/F/TAF, στη μελέτη GS-US-380-1474 ήταν γενικά υψηλότερες από τις εκθέσεις στους ενήλικες. Στον Πίνακα 5 παρουσιάζονται οι εκθέσεις στο bictegravir, στο emtricitabine, στο tenofovir alafenamide και στο tenofovir σε παιδιά, εφήβους και ενήλικες.
Πίνακας 5: Εκθέσεις στο Bictegravir, στο Emtricitabine, στο Tenofovir Elafenamide και στο Tenofovir σε Παιδιά, Εφήβους και Ενήλικες
| Παιδιά ηλικίας ≥ 2 ετών ≥ 14 έως < 25 kgα B/F/TAF (30 mg/120 mg/15 mg) n = 12 | Παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών ≥ 25 kgα n = 25 | Έφηβοι ηλικίας 12 έως < 18 ετών ≥ 35 kgα B/F/TAF (50 mg/200 mg/25 mg) n = 24 | Ενήλικεςβ n = 77 | |
|---|---|---|---|---|
| BIC AUCtau (ng-h/ml) | 108 364,5 (22,9) | 121 034,2 (36,4) | 109 668,1 (30,6) | 94 227,1 (34,7) |
| Cmax (ng/ml) | 10 040,0 (19,9) | 10 988,8 (28,3) | 8 087,1 (29,9) | 6 801,6 (30,1) |
| Ctau (ng/ml) | 1 924,5 (78,3)γ | 2 366,6 (78,8)δ | 2 327,4 (48,6) | 2 256,7 (47,3)ζ |
| FTC AUCtau (ng-h/ml) | 14 991,2 (21,9) | 17 565,1 (36,9) | 13 579,1 (21,7) | 12 293,6 (29,2) |
| Cmax (ng/ml) | 3 849,2 (34,7) | 3 888,4 (31,0) | 2 689,2 (34,0) | 2 127,0 (34,7) |
| Ctau (ng/ml) | 210,3 (242,9)γ | 226,7 (322,8)δ | 64,4 (25,0) | 96,0 (37,4)η |
| TAF AUCtau (ng-h/ml) | 305,4 (42,6) | 434,5 (94,9)ε | 347,9 (113,2)στ | 229,3 (63,0) |
| Cmax (ng/ml) | 413,8 (31,0) | 581,8 (99,9)δ | 333,9 (110,6) | 276,5 (62,4) |
| Ctau (ng/ml) | Δ/Ε | Δ/Ε | Δ/Ε | Δ/Ε |
| TFV AUCtau (ng-h/ml) | 326,6 (23,8) | 427,7 (28,5) | 333,5 (31,5) | 292,6 (27,4)θ |
| Cmax (ng/ml) | 21,9 (29,2) | 35,5 (89,0) | 24,0 (64,2) | 15,2 (26,1)θ |
| Ctau (ng/ml) | 10,3 (30,5)γ | 14,0 (30,2)δ | 11,1 (32,4) | 10,6 (28,5)θ |
BIC = bictegravir, FTC = emtricitabine, TAF = tenofovir alafenamide fumarate, TFV = tenofovir Δ/Ε = δεν εφαρμόζεται,%CV = ποσοστό συντελεστή διακύμανσης α Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (%CV). Δεδομένα εντατικής ΦΚ ανάλυσης από τη μελέτη GS-US-380-1474 β Δεδομένα εντατικής ΦΚ ανάλυσης από τις μελέτες GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 για το BIC, εκθέσεις FTC και ΦΚ TAF και δεδομένα πληθυσμιακής ΦΚ από τις μελέτες GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111 για εκθέσεις ΦΚ TFV γ n = 11 δ n = 24 ε n = 22 στ n = 23 ζ n = 75 η n = 74 θ n = 841
Κύηση Οι εκθέσεις στο πλάσμα στο bictegravir, στην emtricitabine και στο tenofovir alafenamide ήταν χαμηλότερες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε σύγκριση με την περίοδο μετά τον τοκετό, ενώ οι εκθέσεις κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τον τοκετό ήταν γενικά υψηλότερες από ό,τι σε μη έγκυες ενήλικες (Πίνακας 6). Οι εκθέσεις ήταν γενικά παρόμοιες μεταξύ του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης. Οι εκθέσεις ήταν επίσης γενικά παρόμοιες μεταξύ των Εβδομάδων 6 και 12 μετά τον τοκετό. Με βάση τις σχέσεις έκθεσης-απόκρισης για το bictegravir, την emtricitabine και το tenofovir alafenamide, οι μεταβολές της έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Ωστόσο, συνιστώνται ειδικές προσαρμογές της δοσολογίας για συγχορηγούμενα από του στόματος φάρμακα ή συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα σε εγκύους ασθενείς (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Πίνακας 6: Παράμετροι ΦΚ σταθερής κατάστασης του bictegravir, της emtricitabine και του tenofovir alafenamide σε ιολογικά κατασταλμένες εγκύους γυναίκες με λοίμωξη από HIV-1 στο τρίτο τρίμηνο και την Εβδομάδα 12 μετά τον τοκετό σε σύγκριση με ιστορικά δεδομένα σε μη έγκυες ενήλικες με HIV-1
| Μέση τιμή παραμέτρου (%CV) | Τρίτο τρίμηνο (N = 30) | Εβδομάδα 12 μετά τον τοκετό (N = 32) | Μη έγκυοι ενήλικες με HIV-1 |
|---|---|---|---|
| Bictegravir | |||
| Cmax (μg ανά ml) | 5,37 (25,9) | 11,0 (24,9) | 6,15 (22,9)β |
| AUCtau (μg-h ανά ml) | 60,2 (29,1) | 148 (28,5) | 102 (26.9)β |
| Unbound AUCtauα (μg-h ανά ml) | 0,219 (33,9) | 0,374 (32,2) | Δ/Ε |
| Ctrough (μg ανά ml) | 1,07 (41,7) | 3,64 (34,1) | 2,61 (35,2)β |
| Emtricitabine | |||
| Cmax (μg ανά ml) | 2,59 (26,5) | 3,36 (26,9) | 2,13 (34,7)γ |
| AUCtau (μg-h ανά ml) | 10,4 (20,3) | 15,3 (21,9) | 12,3 (29,2)γ |
| Ctrough (μg per mL) | 0,05 (27,2) | 0,08 (33,7) | 0,096 (37,4)γ |
| Tenofovir Alafenamide | |||
| Cmax (μg ανά ml) | 0,27 (42,1) | 0,49 (52,5) | 0,121 (15,4)δ |
| AUCtau (μg-h ανά ml) | 0,21 (45,0) | 0,30 (31,8) | 0,142 (17,3)δ |
| Unbound AUCtauα (μg-h ανά ml) | 0,016 (28,4) | 0,017 (23,4) | Δ/Ε |
CV = Συντελεστής διακύμανσης, Δ/Ε = δεν εφαρμόζεται α Υπολογίστηκε με τη διόρθωση των μεμονωμένων εκτιμήσεων AUCtau από το%μη δεσμευμένο κλάσμα. β Από την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού στις μελέτες 1489, 1490, 1844 και 1878; N = 1193. γ Από την εντατική ανάλυση ΦΚ στις μελέτες 1489, 1490, 1844 και 1878, N = 77. δ Από την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού στις μελέτες 1489 και 1490, N = 486.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιϊικά για συστηματική χρήση, αντιϊικά για τη θεραπεία των HIV λοιμώξεων, συνδυασμοί Κωδικός ATC: J05AR20 ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το bictegravir είναι ένας αναστολέας της μεταφοράς κλώνων…
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιϊικά για συστηματική χρήση, αντιϊικά για τη θεραπεία των HIV λοιμώξεων, συνδυασμοί Κωδικός ATC: J05AR20 ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το bictegravir είναι ένας αναστολέας της μεταφοράς κλώνων…
Απορρόφηση Το bictegravir απορροφάται μετά την από του στόματος χορήγηση με ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται 2,0-4,0 ώρες μετά τη χορήγηση του B/F/TAF. Αναφορικά με τις συνθήκες νηστείας, η χορήγηση του B/F/TAF είτε με γεύμα μέτριας…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Νεφρική λειτουργία | water_dropΝεφρική λειτουργία | Πριν ή κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόσον κρίνεται κλινικά κατάλληλο | — |
| Ηπατική λειτουργία | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | Σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική | Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας) υπό CART |
| Γλυκόζη αίματος | glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης | Σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV | Κατά τη διάρκεια αντιρετροϊικής θεραπείας |
| Λιπίδια αίματος | monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος | Σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV | Κατά τη διάρκεια αντιρετροϊικής θεραπείας |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Εργαστηριακός έλεγχος | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | Για τουλάχιστον αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής | Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV που διακόπτουν το Biktarvy |
| Κλινικός έλεγχος | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | Για τουλάχιστον αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής | Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV που διακόπτουν το Biktarvy |
| Οστική πυκνότητα | more_horizΆλλο / λοιπά | — | Παιδιατρικός πληθυσμός (3 έως < 12 ετών) που λαμβάνει προϊόντα που περιέχουν tenofovir alafenamide |