BIKTARVY

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊικά για συστηματική χρήση, αντιϊικά για τη θεραπεία των HIV λοιμώξεων, συνδυασμοί Κωδικός ATC: J05AR20 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το bictegravir είναι ένας αναστολέας της μεταφοράς κλώνων ιντεγκράσης (INSTI) το οποίο δεσμεύεται στο ενεργό κέντρο της ιντεργκράσης και μπλοκάρει το στάδιο της μεταφοράς κλώνου της ενσωμάτωσης του ρετροϊικού δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο πολλαπλασιασμού του HIV. Το bictegravir εμφανίζει δραστικότητα κατά του ιού HIV-1 και HIV-2. H emtricitabine είναι ένας νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI) και νουκλεοσιδικό ανάλογο της 2’ δεοξυκυτιδίνης. Η emtricitabine φωσφορυλιώνεται από τα κυτταρικά ένζυμα και σχηματίζει την τριφωσφορική emtricitabine. Η τριφωσφορική emtricitabine αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω της ενσωμάτωσης στο ιικό DNA από την ανάστροφη μεταγραφάση (RT) του HIV, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA. Η emtricitabine εμφανίζει δραστικότητα κατά των ιών HIV 1, HIV 2 και HBV. Το tenofovir alafenamide είναι ένας νουκλεοτιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NtRTI) και φωσφοροαμιδικό προφάρμακο του tenofovir (ανάλογο της μονοφωσφορικής 2’ δεοξυαδενοσίνης). Το tenofovir alafenamide διαπερνά τα κύτταρα και λόγω της αυξημένης σταθερότητας στο πλάσμα και της ενδοκυτταρικής ενεργοποίησης μέσω υδρόλυσης από την καθεψίνη A, το tenofovir alafenamide είναι πιο αποτελεσματικό από το tenofovir disoproxil όσον αφορά στη συγκέντρωση του tenofovir στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και στα μακροφάγα. Το ενδοκυτταρικό tenofovir στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη διφωσφορικό tenofovir. Το διφωσφορικό tenofovir αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω ενσωμάτωσης στο ιικό DNA από την RT του HIV, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA. Το tenofovir εμφανίζει δραστικότητα κατά του ιού HIV 1, HIV 2 και του ιού HBV. Αντιική δράση in vitro Η αντιιική δράση του bictegravir έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, PBMC, πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και σε CD4+ T-λεμφοκύτταρα. Οι τιμές 50% αποτελεσματικής συγκέντρωσης (EC50) για το bictegravir κυμαίνονταν από < 0,05 έως 6,6 nM. Η προσαρμοσμένη στην πρωτεΐνη τιμή EC95 του bictegravir ήταν 361 nM (0,162 µg/ml) για τον ιό HIV-1 αγρίου τύπου. Το bictegravir εμφάνισε αντιϊική δραστικότητα σε ομάδα κυτταρικής καλλιέργειας κατά του ιού HIV-1 (M, N, O), συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από < 0,05 έως 1,71 nM), καθώς και δραστηριότητα κατά του ιού HIV-2 (EC50 = 1,1 nM). 18 Η αντιϊική δράση της emtricitabine έναντι των εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV 1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, στην MAGI CCR5 κυτταρική σειρά και σε PBMCs. Οι τιμές EC50 για την emtricitabine κυμαίνονταν από 0,0013 έως 0,64 µM. H emtricitabine επέδειξε αντιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια κατά των HIV-1 κλάδων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,007 έως 0,075 µM) και κατέδειξε δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,007 έως 1,5 µM). Η αντιική δράση του tenofovir alafenamide έναντι των εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών HIV-1 υπότυπου B αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, PBMCs, πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και σε CD4+ T-λεμφοκύτταρα. Οι τιμές EC50 για το tenofovir alafenamide κυμαίνονταν από 2,0 έως 14,7 nM. Το tenofovir alafenamide επέδειξε αντιιική δράση στην κυτταρική καλλιέργεια έναντι όλων των HIV-1 ομάδων (M, N και O), συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,10 έως 12,0 nM) καθώς και δραστηριότητα κατά του ιού HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,91 έως 2,63 nM). Αντοχή In vitro Στην κυτταρική καλλιέργεια έχουν επιλεγεί τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο bictegravir. Σε μία πρώτη επιλογή, προέκυψαν οι υποκαταστάσεις αμινοξέων M50I και R263K και η φαινoτυπική ευαισθησία στο bictegravir μειώθηκε κατά 1,3, 2,2 και 2,9 φορές για τις M50I, R263K και M50I + R263K, αντίστοιχα. Σε μία δεύτερη επιλογή, προέκυψαν οι υποκαταστάσεις αμινοξέων T66I και S153F και η φαινoτυπική ευαισθησία στο bictegravir παρέκκλινε κατά 0,4, 1,9 και 0,5 φορές για τις T66I, S153F και T66I + S153F, αντίστοιχα. Στην κυτταρική καλλιέργεια έχουν επιλεγεί τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στην emtricitabine και έφεραν τις μεταλλάξεις M184V/I στην RT του ιού HIV-1. Στην κυτταρική καλλιέργεια έχουν επιλεγεί τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο tenofovir alafenamide και έφεραν μία K65R μετάλλαξη στην RT του HIV-1. Επιπρόσθετα, μια K70E μετάλλαξη στην RT του HIV-1 παρατηρήθηκε παροδικά. Τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 που φέρουν τη μετάλλαξη K65R έχουν χαμηλού επιπέδου μειωμένη ευαισθησία στην abacavir, emtricitabine, tenofovir και λαμιβουδίνη. In vitro μελέτες επιλογής αντοχής σε φάρμακο με την tenofovir alafenamide δεν έχουν δείξει καμία ανάπτυξη υψηλού επιπέδου μετά από εκτεταμένη καλλιέργεια. In vivo Στους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (μελέτες GS-US-380-1489 και GS-US-380-1490) έως την Εβδομάδα 144 της διπλά τυφλής φάσης ή στις 96 εβδομάδες της ανοιχτής φάσης επέκτασης, κανένας ασθενής που λαμβάνει θεραπεία με Biktarvy, με HIV-1 RNA ≥ 200 αντίγραφα/ml κατά τη χρονική στιγμή της επιβεβαίωσης της ιολογικής αποτυχίας ή στην πρώιμη διακοπή του υπό μελέτη φαρμάκου, δεν είχε HIV-1 με οφειλόμενη στη θεραπεία γονοτυπική ή φαινοτυπική αντοχή στα bictegravir, emtricitabine ή tenofovir alafenamide, στον τελικό πληθυσμό ανάλυσης της αντοχής (n = 11 με δεδομένα). Στο χρονικό σημείο της ένταξης στη μελέτη, ένας πρωτοθεραπευόμενος ασθενής είχε προϋπάρχουσες μεταλλάξεις Q148H + G140S σχετιζόμενες με την αντοχή στον αναστολέα INSTI και είχε επίπεδα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 4 έως την Εβδομάδα 144. Επιπλέον, 6 ασθενείς είχαν προϋπάρχουσα μετάλλαξη T97A σχετιζόμενη με την αντοχή στον αναστολέα INSTI και όλοι είχαν επίπεδα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 144 ή στην τελευταία επίσκεψη. Στους ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς (μελέτες GS-US-380-1844 και GS-US-380-1878), κανένας ασθενής που λαμβάνει θεραπεία με Biktarvy, με HIV-1 RNA ≥ 200 αντίγραφα/ml κατά τη χρονική στιγμή της επιβεβαίωσης της ιολογικής αποτυχίας, στην εβδομάδα 48 ή στην πρώιμη διακοπή του υπό μελέτη φαρμάκου, δεν είχε HIV-1 με οφειλόμενη στη θεραπεία γονοτυπική ή φαινοτυπική αντοχή στα bictegravir, emtricitabine ή tenofovir alafenamide στον τελικό πληθυσμό ανάλυσης της αντοχής (n = 2). 19 Διασταυρούμενη αντοχή Η ευαισθησία του bictegravir ελέγχθηκε έναντι 64 ανθεκτικών στον INSTI κλινικών απομονωθέντων στελεχών (20 με απλές υποκαταστάσεις και 44 με 2 ή περισσότερες αντικαταστάσεις). Από αυτά, όλα τα μονά και διπλά μεταλλαγμένα απομονωθέντα στελέχη τα οποία στερούνται τις μεταλλάξεις Q148H/K/R και 10 από τα 24 απομονωθέντα στελέχη που φέρουν τις Q148H/K/R με επιπρόσθετες σχετιζόμενες με την αντοχή στον INSTI υποκαταστάσεις είχαν ≤ 2,5 φορές μειωμένη ευαισθησία στο bictegravir. Σε 14 από τα 24 απομονωθέντα στελέχη τα οποία έφεραν τις υποκαταστάσεις G140A/C/S και Q148H/R/K στην ιντεγκράση βρέθηκε > 2,5 φορές μειωμένη ευαισθησία στο bictegravir. Από αυτά, 9 από τα 14 απομονωθέντα στελέχη έφεραν επιπλέον μεταλλάξεις στις θέσεις L74M, T97A ή E138A/K. Σε μια ξεχωριστή μελέτη, οι κατευθυνόμενες από τη θέση μεταλλάξεις με G118R και T97A+G118R είχαν 3,4 και 2,8 φορές μειωμένη ευαισθησία στο bictegravir, αντιστοίχως. Η συνάφεια αυτών των δεδομένων in vitro διασταυρούμενης αντοχής μένει να θεμελιωθεί στην κλινική πρακτική. Το bictegravir κατέδειξε ισοδύναμη αντιϊική δραστικότητα έναντι 5 ανθεκτικών στον μη νουκλεοσιδικό αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI), 3 ανθεκτικών στον NRTI και 4 ανθεκτικών στον αναστολέα πρωτεάσης (PI) μεταλλαγμένων κλώνων HIV-1 συγκριτικά με το στέλεχος αγρίου τύπου. Ιοί ανθεκτικοί στην emtricitabine που έφεραν την υποκατάσταση M184V/I, εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία τους στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, το tenofovir και τη ζιδοβουδίνη. Οι μεταλλάξεις K65R και K70E έχουν ως αποτέλεσμα τη μειωμένη ευαισθησία στο abacavir, τη διδανοσίνη, τη λαμιβουδίνη, την emtricitabine και το tenofovir, αλλά διατηρούν την ευαισθησία στη ζιδοβουδίνη. Ο ανθεκτικός στο πολυνουκλεοσίδιο ιός HIV-1 που φέρει τη μετάλλαξη διπλής εισαγωγής T69S ή το σύμπλεγμα μεταλλάξεων Q151M που περιλαμβάνει και την K65R έδειξε μειωμένη ευαισθησία στην tenofovir alafenamide. Κλινικά δεδομένα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Biktarvy στους πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 βασίζεται σε δεδομένα από δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστική ουσία μελέτες διάρκειας 48 εβδομάδων και 144 εβδομάδων GS-US-3801489 (n=629) και GS-US-380-1490 (n = 645). Περαιτέρω, πρόσθετα στοιχεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας είναι διαθέσιμα από ενήλικες που έλαβαν ανοιχτή θεραπεία με Biktarvy για 96 εβδομάδες επιπλέον μετά από την εβδομάδα 144 σε μια προαιρετική φάση επέκτασης αυτών των μελετών (n = 1.025). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Biktarvy στους ιολογικά κατεσταλμένους, προσβεβλημένους από τον ιό HIV-1 ενήλικες βασίζεται σε δεδομένα από μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη διάρκειας 48 εβδομάδων GS-US-380-1844 (n = 563) και σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη GS-US-380-1878 (n = 577). Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Στη μελέτη GS-US-380-1489, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λαμβάνουν είτε bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (B/F/TAF) (n = 314) είτε abacavir/dolutegravir/λαμιβουδίνη (600/50/300 mg) (n = 315) μία φορά την ημέρα. Στη μελέτη GSUS-380-1490, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λαμβάνουν είτε B/F/TAF (n = 320) ή dolutegravir + emtricitabine/tenofovir alafenamide (50/+200/25 mg) (n = 325) μία φορά την ημέρα. Στις μελέτες GS-US-380-1489 και GS-US-380-1490, η μέση ηλικία ήταν 35 έτη (εύρος 18-77), το 89% ήταν άνδρες, το 58% ήταν Λευκοί, το 35% ήταν Μαύροι και το 3% Ασιάτες. Είκοσι τέσσερα τοις εκατό (24%) των ασθενών αναγνωρίστηκε ως Ισπανικής/Λατινικής καταγωγής. Ο επιπολασμός των διαφορετικών υποτύπων ήταν συγκρίσιμος και στις 3 ομάδες θεραπείας, με τον υπότυπο Β να 20 είναι ο επικρατέστερος και στις δύο ομάδες. Το 11% ήταν μη-Β υποτύπου. Η μέση αρχική τιμή HIV1 RNA πλάσματος ήταν 4,4 log10 αντίγραφα/ml (εύρος 1,3-6,6). Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 460 κύτταρα/mm3 (εύρος 0-1636) και το 11% είχε αριθμό CD4+ κυττάρων μικρότερο από 200 κύτταρα/mm3. Δέκα οκτώ τοις εκατό των ασθενών είχε αρχικά ιικά φορτία μεγαλύτερα από 100.000 αντίγραφα/ml. Σε αμφότερες τις μελέτες, οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με την αρχική τιμή HIV-1 RNA (λιγότερα από ή ίσα με 100.000 αντίγραφα/ml, περισσότερα από 100.000 αντίγραφα/ml έως λιγότερα ή ίση με 400.000 αντίγραφα/ml ή περισσότερα από 400.000 αντίγραφα/ml), ανάλογα με τον αριθμό των CD4+ κυττάρων (λιγότερα από 50 κύτταρα/μl, 50-199 κύτταρα/μl ή περισσότερα από ή ίσα με 200 κύτταρα/μl) και ανάλογα με την περιοχή (Η.Π.Α ή εκτός των Η.Π.Α). Στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται οι εκβάσεις θεραπείας των μελετών GS-US-380-1489 και GS-US380-1490 έως τις εβδομάδες 48 και 144. Πίνακας 3: Συγκεντρωτικές ιολογικές εκβάσεις στις Μελέτες GS-US-380-1489 και GS-US-3801490 κατά τις Εβδομάδες 48α και 144β B/F/TAF (n = 634)γ HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml Διαφορά θεραπείας (95% ΔΕ) B/F/TAF έναντι ουσίας σύγκρισης HIV-1 RNA ≥ 50 αντίγραφα/mlζ Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 48 ή 144 Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω ΑΕ ή θανάτουι Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης για άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV1 RNA < 50 αντίγραφα/mlη Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του παραθύρου αλλά συνεχίζουν το φάρμακο της μελέτης Αναλογία (%)ασθενών με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml κατά υποκατηγορία Ανά αρχικό ιικό φορτίο ≤ 100.000 αντίγραφα/ml

100.000 αντίγραφα/ml Ανά αρχικό αριθμό κυττάρων CD4+ < 200 κύτταρα/mm3 ≥ 200 κύτταρα/mm3 HIV-1 RNA < 20 αντίγραφα/ml Εβδομάδα 48 ABC/DTG/ DTG + 3TC F/TAF (n = 315)δ (n = 325)ε Εβδομάδα 144 ABC/DTG/ DTG + B/F/TAF 3TC F/TAF γ (n = 634) (n = 315)δ (n = 325)ε 91% 93% 93% 82% 84% 84%

-2,1% (-5,9% έως 1,6%) -1,9% (-5,6% έως 1,8%)

-2,7% (-7,8% έως 2,4%) -1,9% (-7,0% έως 3,1%) 3% 3% 1% 3% 3% 3% 6% 4% 6% 16% 13% 13% <1% 1% 1% 2% 2% 3% 4% 3% 4% 13% 11% 9% 2% <1% 1% 1% <1% 1% 92% 87% 94% 90% 93% 94% 82% 79% 86% 74% 84% 83% 90% 91% 81% 94% 100% 92% 80% 82% 69% 86% 91% 83% 85% 87% 87% 78% 82% 79% ABC = abacavir DTG = dolutegravir 3TC = λαμιβουδίνη F/TAF = emtricitabine/tenofovir alafenamide α Το παράθυρο της εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 295 και 378 (συμπεριλαμβανομένης). β Το παράθυρο της εβδομάδας 144 ήταν μεταξύ της Ημέρας 967 και 1050 (συμπεριλαμβανομένης). γ Συγκεντρωτικά δεδομένα από τη μελέτη GS-US-380-1489 (n = 314) και τη μελέτη GS-US-380-1490 (n = 320). 21 δ Μελέτη GS-US-380-1489. ε Μελέτη GS-US-380-1490. στ Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48 ή 144, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας (n = 0), ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας (B/F/TAF n = 12 και 15, ABC/DTG/3TC n = 2 και 7, DTG+F/TAF n = 3 και 6, στις Εβδομάδες 48 και 144, αντίστοιχα) και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml. ζ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω AE ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 μέχρι το χρονικό παράθυρο, εάν αυτό οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου. η Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης, κ.ο.κ. Το B/F/TAF ήταν μη κατώτερο στην επίτευξη HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml σε αμφότερες τις εβδομάδες 48 και 144 όταν συγκρίθηκε με abacavir/dolutegravir/λαμιβουδίνη και με dolutegravir + emtricitabine/tenofovir alafenamide, αντίστοιχα. Οι εκβάσεις της θεραπείας ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοιες μεταξύ των υποομάδων ανά ηλικία, φύλο, φυλή, αρχικό ιικό φορτίο, αρχικό αριθμό CD4+ κυττάρων και περιοχή. Στις μελέτες GS-US-380-1489 και GS-US-380-1490, η μέση αύξηση από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων κατά την εβδομάδα 144 ήταν 288, 317 και 289 κύτταρα/mm3 στις συγκεντρωτικές ομάδες για το B/F/TAF, abacavir/dolutegravir/λαμιβουδίνη και dolutegravir + emtricitabine/tenofovir alafenamide, αντιστοίχως. Στην προαιρετική ανοιχτή φάση επέκτασης 96 εβδομάδων των μελετών GS-US-380-1489 και GS-US-380-1490, επιτεύχθηκαν και διατηρήθηκαν υψηλά ποσοστά ιολογικής καταστολής. Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Στη μελέτη GS-US-380-1844, αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής από ένα σχήμα με dolutegravir + abacavir/λαμιβουδίνη ή abacavir/dolutegravir/λαμιβουδίνη σε B/F/TAF σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων ενηλίκων (HIV1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) με HIV-1 λοίμωξη (n = 563). Οι ασθενείς πρέπει να είναι σταθερά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) κατά την αρχική εκτίμηση για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 είτε σε αλλαγή σε B/F/TAF στην έναρξη (n = 282) είτε σε παραμονή στο αρχικό αντιρετροϊικό τους σχήμα (n = 281). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 45 έτη (εύρος 20-71 έτη), το 89% ήταν άνδρες, το 73% ήταν Λευκοί και το 22% ήταν Μαύροι. Δεκαεπτά τοις εκατό (17%) των ασθενών αναγνωρίστηκε ως Ισπανικής/Λατινικής καταγωγής. Ο επιπολασμός των διαφορετικών HIV-1 υποτύπων ήταν συγκρίσιμος μεταξύ των ομάδων θεραπείας, με τον υπότυπο Β να είναι ο επικρατέστερος και στις δύο ομάδες. Το 5% ήταν μη-Β υποτύπου. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 723 κύτταρα/mm3 (εύρος 124-2.444). Στη μελέτη GS-US-380-1878, αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής από abacavir/λαμιβουδίνη ή emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (200/300 mg) συν atazanavir ή darunavir (ενισχυμένα είτε με cobicistat ή ritonavir) σε B/F/TAF, σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων ενηλίκων με HIV-1 λοίμωξη (n = 577). Οι ασθενείς πρέπει να είναι σταθερά κατεσταλμένοι υπό την αγωγή που λάμβαναν κατά την έναρξη για τουλάχιστον 6 μήνες και να μην έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με οποιοδήποτε INSTI. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 είτε σε αλλαγή σε B/F/TAF (n=290) είτε σε παραμονή στο αρχικό αντιρετροϊικό τους σχήμα (n = 287). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 46 έτη (εύρος 20-79 έτη), το 83% ήταν άνδρες, το 66% ήταν λευκοί και το 26% ήταν Μαύροι. Δεκαεννέα τοις εκατό (19%) των ασθενών αναγνωρίστηκε ως Ισπανικής/Λατινικής καταγωγής. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 663 κύτταρα/mm3 (εύρος 62-2582). Ο επιπολασμός των διαφορετικών υποτύπων ήταν συγκρίσιμος σε όλες τις ομάδες θεραπείας, με τον υπότυπο Β να είναι ο επικρατέστερος και στις δύο ομάδες. Το 11% ήταν μη-Β υποτύπου. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με το προηγούμενο σχήμα θεραπείας. Κατά την αρχική εκτίμηση, το 15% των ασθενών λάμβαναν abacavir/λαμιβουδίνη συν atazanavir ή darunavir (ενισχυμένα είτε με cobicistat ή ritonavir) και το 85% των ασθενών λάμβαναν emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate συν atazanavir ή darunavir (ενισχυμένα είτε με cobicistat ή ritonavir). 22 Στον Πίνακα 4 παρουσιάζονται οι εκβάσεις θεραπείας των μελετών GS-US-380-1844 και GS-US380-1878 έως την εβδομάδα 48. Πίνακας 4: Ιολογικές εκβάσεις των μελετών GS-US-380-1844 και GS-US-380-1878 κατά την Εβδομάδα 48α Μελέτη GS-US-380-1844 B/F/TAF (n = 282) HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml Διαφορά θεραπείας (95% ΔΕ) HIV-1 RNA ≥ 50 αντίγραφα/mlβ Διαφορά θεραπείας (95% ΔΕ) Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 48 Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω ΑΕ ή θανάτου και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης για άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mlγ Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του παραθύρου αλλά συνεχίζουν το φάρμακο της μελέτης ABC/DTG/3TC (n = 281) 94% 95% -1,4% (-5,5% έως 2,6%) 1% <1% 0,7% (-1,0% έως 2,8%) Μελέτη GS-US-380-1878 Αρχικό ATV ή B/F/TAF σχήμα με βάση (n = 290) το DRV (n = 287) 92% 89% 3,2% (-1,6% έως 8,2%) 2% 2% 0,0% (-2,5% έως 2,5%) 5% 5% 6% 9% 2% 1% 1% 1% 2% 3% 3% 7% 2% 1% 2% 2% ABC = abacavir ATV = atazanavir DRV = δαρουναβίρη DTG = dolutegravir 3TC = λαμιβουδίνη α Το παράθυρο της εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της ημέρας 295 και 378 (συμπεριλαμβανομένης). β Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml. γ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης κ.ο.κ. Το B/F/TAF ήταν μη κατώτερο του σχήματος ελέγχου και στις δύο μελέτες. Οι εκβάσεις της θεραπείας μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν παρόμοιες σε όλες τις υποομάδες ανά ηλικία, φύλο, φυλή και περιοχή. Στη μελέτη GS-US-380-1844, η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων στην Εβδομάδα 48 ήταν -31 κύτταρα/mm3 στους ασθενείς που άλλαξαν σε B/F/TAF και 4 κύτταρα/mm3 στους ασθενείς που παρέμειναν σε abacavir/dolutegravir/λαμιβουδίνη. Στη μελέτη GS-US-380-1878, η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό των CD4+ κυττάρων στην Εβδομάδα 48 ήταν 25 κύτταρα/mm3 στους ασθενείς που άλλαξαν σε B/F/TAF και 0 κύτταρα/mm3 στους ασθενείς που παρέμειναν στο αρχικό τους σχήμα. Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV Ο αριθμός των ασθενών με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV που έλαβαν θεραπεία με B/F/TAF είναι περιορισμένος. Στη μελέτη GS-US-380-1490, 8 ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV κατά την αρχική εκτίμηση τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν B/F/TAF. Στην Εβδομάδα 48, 7 ασθενείς ήταν HBV κατεσταλμένοι (HBV DNA < 29 IU/ml) και είχαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml. Ένα ασθενής είχε ελλιπή HBV DNA δεδομένα κατά την εβδομάδα 48. Στην Εβδομάδα 144, 5 ασθενείς ήταν HBV κατεσταλμένοι και είχαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml. Τρεις ασθενείς είχαν ελλιπή δεδομένα HBV DNA στην Εβδομάδα 144 (1 δεν ήταν δυνατό να παρακολουθηθεί από την Εβδομάδα 48, 1 δεν ήταν δυνατό να παρακολουθηθεί μετά από την Εβδομάδα 72 και 1 δεν ήταν δυνατό να παρακολουθηθεί μετά από την Εβδομάδα 120). 23 Στη μελέτη GS-US-380-1878, κατά την εβδομάδα 48, το 100% (8/8) των ασθενών με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τους ιούς HIV/HBV κατά την αρχική εκτίμηση στο σκέλος του B/F/TAF διατήρησαν τα επίπεδα του HBV στο DNA σε τιμές < 29 IU/ml (ελλιπή= αποκλείστηκαν από την ανάλυση) και του HIV στο RNA σε < 50 αντίγραφα/ml. Κύηση Στη μελέτη GS-US-380-5310, αξιολογήθηκαν η φαρμακοκινητική και η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του B/F/TAF μία φορά ημερησίως σε μια ανοιχτή κλινική μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων εγκύων ενηλίκων με λοίμωξη HIV-1 από το δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο έως μετά τον τοκετό (n = 33). Και οι 32 ενήλικες συμμετέχουσες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη διατήρησαν την καταστολή του ιού κατά τη διάρκεια της κύησης, κατά τον τοκετό και έως και την Εβδομάδα 18 μετά τον τοκετό. Ο διάμεσος αριθμός κυττάρων (Q1, Q3) CD4+ κατά την αρχική εκτίμηση ήταν 558 (409, 720) κύτταρα/μl και η διάμεσος (Q1, Q3) μεταβολή του αριθμού των κυττάρων CD4+ από την αρχική εκτίμηση έως την Εβδομάδα 12 μετά τον τοκετό ήταν 159 (27, 296) κύτταρα/μl. Και οι 29 συμμετέχοντες νεογνικής ηλικίας είχαν αρνητικά/μη ανιχνεύσιμα αποτελέσματα PCR για HIV-1 κατά τη γέννηση και/ή σε ηλικία 4 έως 8 εβδομάδων. Παιδιατρικός πληθυσμός Στη μελέτη GS-US-380-1474, αξιολογήθηκαν η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του B/F/TAF σε ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά και εφήβους με HIV ηλικίας από 12 έως < 18 ετών (≥ 35 kg) (n = 50), ηλικίας από 6 έως < 12 ετών (≥ 25 kg) (n = 50) και ≥ 2 ετών (≥ 14 έως < 25 kg) (n = 22). Κοόρτη 1: Ιολογικά κατεσταλμένοι έφηβοι (n = 50, 12 έως < 18 ετών, ≥ 35 kg) Η μέση ηλικία των ασθενών στην κοόρτη 1 ήταν τα 14 έτη (εύρος: 12 έως 17) και το μέσο αρχικό βάρος ήταν 51,7 kg (εύρος: 35 έως 123). Το 64% ήταν θήλεα, το 27% ήταν Ασιάτες και το 65% ήταν Μαύροι. Κατά την αρχική εκτίμηση, ο διάμεσος αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 750 κύτταρα/mm3 (εύρος: 337 έως 1207) και το διάμεσο CD4+% ήταν 33% (εύρος: 19% έως 45%). Μετά την αλλαγή σε B/F/TAF, το 98% (49/50) των ασθενών στην κοόρτη 1 παρέμειναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 48. Η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό CD4+ κυττάρων την εβδομάδα 48 ήταν -22 κύτταρα/mm3. Δύο από τα 50 άτομα πληρούσαν τα κριτήρια για συμπερίληψη στον πληθυσμό ανάλυσης της αντοχής μέχρι την εβδομάδα 48. Δεν εντοπίστηκε εμφανιζόμενη αντοχή στο B/F/TAF μέχρι την εβδομάδα 48. Κοόρτη 2: Ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά (n = 50, 6 έως < 12 ετών, ≥ 25 kg) Η μέση ηλικία των ασθενών στην κοόρτη 2 ήταν τα 10 έτη (εύρος: 6 έως 11) και το μέσο αρχικό βάρος ήταν 31,9 kg (εύρος: 25 έως 69). Το 54% ήταν θήλεα, το 22% ήταν Ασιάτες και το 72% ήταν Μαύροι. Κατά την αρχική εκτίμηση, ο διάμεσος αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 898 κύτταρα/mm3 (εύρος: 390 έως 1991) και το διάμεσο CD4+% ήταν 37% (εύρος: 19% έως 53%). Μετά την αλλαγή σε B/F/TAF, το 98% (49/50) των ασθενών στην κοόρτη 2 παρέμειναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 48. Η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό CD4+ κυττάρων την εβδομάδα 48 ήταν -40 κύτταρα/mm3. Κανένας ασθενής δεν ήταν κατάλληλος για ανάλυση αντοχής μέχρι την εβδομάδα 48. Κοόρτη 3: Ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά (n = 22, ≥ 2 ετών, ≥ 14 kg έως < 25 kg) Η μέση ηλικία των ασθενών στην κοόρτη 3 ήταν τα 5 έτη (εύρος: 3 έως 9) και το μέσο αρχικό βάρος ήταν 18,8 kg (εύρος: 14 έως 24). Το 50% ήταν θήλεα, το 23% ήταν Ασιάτες και το 73% ήταν Μαύροι. Κατά την αρχική εκτίμηση, ο διάμεσος αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 962 κύτταρα/mm3 (εύρος: 365 έως 1986) και το διάμεσο CD4+% ήταν 32% (εύρος: 24% έως 46%). Μετά την αλλαγή σε B/F/TAF, το 91% (20/22) των ασθενών στην κοόρτη 3 παρέμειναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 24. Η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον αριθμό CD4+ κυττάρων την εβδομάδα 24 ήταν −126 κύτταρα/mm3 και η μέση 24 μεταβολή στο CD4+% από την αρχική εκτίμηση μέχρι την εβδομάδα 24 ήταν 0,2% (εύρος: -7,7% έως 7,5%). Κανένας ασθενής δεν ήταν κατάλληλος για ανάλυση αντοχής μέχρι την εβδομάδα 24. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Biktarvy σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία ατόμων με HIV 1 λοίμωξη (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση Το bictegravir απορροφάται μετά την από του στόματος χορήγηση με ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται 2,0-4,0 ώρες μετά τη χορήγηση του B/F/TAF. Αναφορικά με τις συνθήκες νηστείας, η χορήγηση του B/F/TAF είτε με γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά (~600 kcal, 27% λιπαρά) ή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (~800 kcal, 50% λιπαρά) οδήγησε σε αύξηση στην AUC του bictegravir (24%). Αυτή η μικρή αλλαγή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική και το B/F/TAF μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Μετά από την από του στόματος χορήγηση του B/F/TAF με ή χωρίς τροφή στους ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1, οι μέσες (% CV) φαρμακοκινητικές παράμετροι πολλαπλής δόσης του bictegravir ήταν Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), AUCtau = 102 µg-h/ml (26,9%) και Ctrough = 2,61 µg/ml (35,2%). Η emtricitabine απορροφάται ταχέως και εκτεταμένα μετά την από του στόματος χορήγηση με ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται 1,5 έως 2,0 ώρες μετά τη χορήγηση του B/F/TAF. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της emtricitabine από τα σκληρά καψάκια των 200 mg είναι 93%. Η συστηματική έκθεση της emtricitabine δεν επηρεάστηκε όταν η emtricitabine χορηγήθηκε με φαγητό και το B/F/TAF μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Μετά από την από του στόματος χορήγηση του B/F/TAF με ή χωρίς τροφή στους ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1, οι μέσες (% CV) φαρμακοκινητικές παράμετροι πολλαπλής δόσης της emtricitabine ήταν Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), AUCtau = 12,3 µg-h/ml (29,2%) και Ctrough = 0,096 µg/ml (37,4%). Το tenofovir alafenamide απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση με τις ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται 0,5-2,0 ώρες μετά τη χορήγηση του B/F/TAF. Σε σχέση με την κατάσταση νηστείας, η χορήγηση του tenofovir alafenamide με γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά (~600 kcal, 27% λιπαρά) και υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (~800 kcal, 50% λιπαρά) οδήγησε σε αύξηση της AUClast κατά 48% και 63%, αντιστοίχως. Αυτές οι μικρές αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές και το B/F/TAF μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Μετά από την από του στόματος χορήγηση του B/F/TAF με ή χωρίς τροφή στους ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1, οι μέσες (% CV) φαρμακοκινητικές παράμετροι πολλαπλής δόσης του tenofovir alafenamide ήταν Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%) και AUCtau = 0,142 µg-h/ml (17,3%). Κατανομή Η in vitro δέσμευση του bictegravir στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν > 99% (ελεύθερο κλάσμα ~0,25%). Ο in vitro λόγος της μέσης συγκέντρωσης φαρμάκου στο αίμα προς τη συγκέντρωση στο πλάσμα του bictegravir ήταν 0,64. Η in vitro σύνδεση της emtricitabine με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν < 4% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,02 έως 200 µg/ml. Στην ανώτατη συγκέντρωση στο πλάσμα, ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο πλάσμα προς τη συγκέντρωση της emtricitabine στο 25 αίμα ήταν ~1,0 και ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο σπέρμα προς τη συγκέντρωση της emtricitabine στο πλάσμα ήταν ~4,0. Η in vitro σύνδεση του tenofovir με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι < 0,7% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος των 0,01-25 µg/ml. Η ex vivo σύνδεση του tenofovir alafenamide με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε δείγματα που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν περίπου 80%. Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός αποτελεί το κύριο μονοπάτι κάθαρσης για το bictegravir στους ανθρώπους. In vitro φαινοτυπικές μελέτες έδειξαν ότι το bictegravir μεταβολίζεται κυρίως από τα CYP3A και UGT1A1. Ύστερα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση του [14C]-bictegravir, το ~60% της δόσης από τα κόπρανα περιλάμβανε την αμετάβλητη μητρική ουσία, desfluoro-hydroxy-BIC-cysteine-conjugate και άλλους μικρούς οξειδωτικούς μεταβολίτες. Το τριάντα πέντε τις εκατό της δόσης ανακτήθηκε από τα ούρα και συνίστατο κυρίως από το γλυκουρονίδιο του bictegravir και από άλλους μικρούς οξειδωτικούς μεταβολίτες και τις συζευγμένες τους ουσίες φάσης ΙΙ. Η νεφρική κάθαρση της αμετάβλητης μητρικής ουσίας ήταν ελάχιστη. Μετά από χορήγηση της [14C]-emtricitabine πλήρης ανάκτηση της δόσης της emtricitabine επετεύχθη στα ούρα (~86%) και στα κόπρανα (~14%). Το 13% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως τρεις θεωρούμενοι μεταβολίτες. Ο βιομετασχηματισμός της emtricitabine περιλαμβάνει την οξείδωση του δακτυλίου των θειολών και τον σχηματισμό των 3’-sulfoxide διαστερεομερών (~9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει το 2’-O-γλυκουρονίδιο (~4% της δόσης). Δεν αναγνωρίστηκαν άλλοι μεταβολίτες. Ο μεταβολισμός είναι μια κύρια οδός αποβολής για το tenofovir alafenamide στους ανθρώπους, αντιπροσωπεύοντας > 80% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης. In vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι το tenofovir alafenamide μεταβολίζεται σε tenofovir (κύριος μεταβολίτης) από την καθεψίνη A στα PBMCs (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και στα μακροφάγα και από την καρβοξυλοεστεράση 1 στα ηπατοκύτταρα. In vivo, το tenofovir alafenamide υδρολύεται εντός των κυττάρων σχηματίζοντας tenofovir (κύριος μεταβολίτης), το οποίο φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη διφωσφορικό tenofovir. Στις κλινικές μελέτες σε ανθρώπους, μια από του στόματος δόση 25 mg tenofovir alafenamide είχε ως αποτέλεσμα να επιτευχθούν συγκεντρώσεις του διφωσφορικού tenofovir > 4 φορές υψηλότερες στα PBMCs και

90% χαμηλότερες συγκεντρώσεις του tenofovir στο πλάσμα σε σύγκριση με μια από του στόματος δόση 245 mg tenofovir disoproxil. Αποβολή Το bictegravir απομακρύνεται κατά κύριο λόγο μέσω ηπατικού μεταβολισμού. Η νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου bictegravir αποτελεί ένα έλασσον μονοπάτι (~1% της δόσης). Η ημίσεια ζωή πλάσματος του bictegravir ήταν 17,3 ώρες. Η emtricitabine απεκκρίνεται πρωταρχικά μέσω των νεφρών τόσο μέσω σπειραματικής διήθησης όσο και ενεργής σωληναριακής απέκκρισης. Η ημίσεια ζωή πλάσματος της emtricitabine ήταν περίπου 10 ώρες. Το tenofovir alafenamide αποβάλλεται κυρίως μετά από μεταβολισμό σε tenofovir. Το tenofovir alafenamide και το tenofovir έχουν διάμεση ημίσεια ζωή στο πλάσμα 0,51 και 32,37 ώρες, αντίστοιχα. Το tenofovir αποβάλλεται από το σώμα από τους νεφρούς μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληναριακής απέκκρισης. Η νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου tenofovir alafenamide αποτελεί ένα έλασσον μονοπάτι με λιγότερο από 1% της δόσης να αποβάλλεται στα ούρα. 26 Γραμμικότητα Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες πολλαπλής δόσης του bictegravir είναι ανάλογες της δόσης για το εύρος δόσης των 25 έως 100 mg. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες πολλαπλής δόσης της emtricitabine είναι ανάλογες της δόσης για το εύρος δόσης των 25 έως 200 mg. Οι εκθέσεις της tenofovir alafenamide είναι ανάλογες της δόσης για το εύρος δόσης των 8 έως 125 mg. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική του bictegravir στους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της emtricitabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Εντούτοις, η emtricitabine δε μεταβολίζεται σημαντικά από τα ηπατικά ένζυμα, συνεπώς οι επιπτώσεις της ηπατικής δυσλειτουργίας θα πρέπει να είναι περιορισμένες. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική του tenofovir alafenamide ή του μεταβολίτη του tenofovir σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Νεφρική δυσλειτουργία: Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥ 15 και < 30 ml/min) Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του bictegravir, του tenofovir alafenamide ή του tenofovir μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min) σε μελέτες φάσης 1. Σε μια χωριστή μελέτη φάσης 1 του emtricitabine ως μονοθεραπείας, η μέση συστηματική έκθεση στην emtricitabine ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg-h/ml) από ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (11,8 µg-h/ml). Η ασφάλεια του Biktarvy δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min. Νεφρική νόσος τελικού σταδίου (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min) Οι εκθέσεις σε emtricitabine και tenofovir 12 ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) υπό χρόνια αιμοδιύλιση, οι οποίοι έλαβαν emtricitabine + tenofovir alafenamide σε συνδυασμό με elvitegravir + cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης στη Μελέτη GS-US292-1825 ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά συναφείς διαφορές στη φαρμακοκινητική του tenofovir alafenamide σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό χρόνια αιμοδιύλιση σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Στη φάση επέκτασης της Μελέτης GS-US-292-1825, παρατηρήθηκε χαμηλότερο Ctrough του bictegravir σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που έλαβαν Biktarvy σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αλλά αυτή η διαφορά δεν θεωρήθηκε κλινικά συναφής. Δεν διαπιστώθηκαν επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό χρόνια αιμοδιύλιση σε αυτήν τη μελέτη (βλ. παράγραφο 4.8). Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα σχετικά με το bictegravir, το emtricitabine ή το tenofovir alafenamide σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) που δεν είναι υπό χρόνια αιμοδιύλιση. Η ασφάλεια του Biktarvy δεν έχει τεκμηριωθεί στους συγκεκριμένους ασθενείς. Ηλικία, φύλο και φυλή Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του bictegravir, της emtricitabine και του tenofovir δεν έχουν αξιολογηθεί πλήρως στους ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 65 ετών). Οι αναλύσεις πληθυσμού που χρησιμοποιούν συγκεντρωτικά φαρμακοκινητικά δεδομένα από μελέτες ενηλίκων δεν κατέδειξαν κλινικά σχετικές διαφορές λόγω της ηλικίας του φύλου ή της φυλής στις εκθέσεις του bictegravir, της emtricitabine ή του tenofovir alafenamide. Παιδιατρικός πληθυσμός Η μέση Cmax του bictegravir και οι εκθέσεις στο emtricitabine και στο tenofovir alafenamide (AUC ή/και Cmax) που επιτεύχθηκαν σε 50 παιδιά ηλικίας από 6 έως < 12 ετών (≥ 25 kg) τα οποία έλαβαν τη δόση 50 mg/200 mg/25 mg B/F/TAF και σε 22 παιδιά ηλικίας ≥ 2 ετών (≥ 14 έως < 25 kg) τα οποία 27 έλαβαν τη δόση 30 mg/120 mg/15 mg B/F/TAF, στη μελέτη GS-US-380-1474 ήταν γενικά υψηλότερες από τις εκθέσεις στους ενήλικες. Στον Πίνακα 5 παρουσιάζονται οι εκθέσεις στο bictegravir, στο emtricitabine, στο tenofovir alafenamide και στο tenofovir σε παιδιά, εφήβους και ενήλικες. Πίνακας 5: Εκθέσεις στο Bictegravir, στο Emtricitabine, στο Tenofovir Elafenamide και στο Tenofovir σε Παιδιά, Εφήβους και Ενήλικες BIC AUCtau (ng-h/ml) Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml) FTC AUCtau (ng-h/ml) Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml) TAF AUCtau (ng-h/ml) Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml) TFV AUCtau (ng-h/ml) Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml) Παιδιά ηλικίας ≥ 2 ετών ≥ 14 έως < 25 kgα B/F/TAF (30 mg/120 mg/15 mg) n = 12 Παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών ≥ 25 kgα Ενήλικεςβ n = 25 Έφηβοι ηλικίας 12 έως < 18 ετών ≥ 35 kgα B/F/TAF (50 mg/200 mg/25 mg) n = 24 108 364,5 (22,9) 121 034,2 (36,4) 109 668,1 (30,6) 94 227,1 (34,7) 10 040,0 (19,9) 10 988,8 (28,3) 8 087,1 (29,9) 6 801,6 (30,1) 1 924,5 (78,3)γ 2 366,6 (78,8)δ 2 327,4 (48,6) 2 256,7 (47,3)ζ 14 991,2 (21,9) 17 565,1 (36,9) 13 579,1 (21,7) 12 293,6 (29,2) 3 849,2 (34,7) 3 888,4 (31,0) 2 689,2 (34,0) 2 127,0 (34,7) 210,3 (242,9)γ 226,7 (322,8)δ 64,4 (25,0) 96,0 (37,4)η 305,4 (42,6) 434,5 (94,9)ε 347,9 (113,2)στ 229,3 (63,0) 413,8 (31,0) 581,8 (99,9)δ 333,9 (110,6) 276,5 (62,4) Δ/Ε Δ/Ε Δ/Ε Δ/Ε 326,6 (23,8) 427,7 (28,5) 333,5 (31,5) 292,6 (27,4)θ 21,9 (29,2) 35,5 (89,0) 24,0 (64,2) 15,2 (26,1)θ 10,3 (30,5)γ 14,0 (30,2)δ 11,1 (32,4) 10,6 (28,5)θ n = 77 BIC = bictegravir, FTC = emtricitabine, TAF = tenofovir alafenamide fumarate, TFV = tenofovir Δ/Ε = δεν εφαρμόζεται,%CV = ποσοστό συντελεστή διακύμανσης α Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (%CV). Δεδομένα εντατικής ΦΚ ανάλυσης από τη μελέτη GS-US-3801474 β Δεδομένα εντατικής ΦΚ ανάλυσης από τις μελέτες GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-3801878 για το BIC, εκθέσεις FTC και ΦΚ TAF και δεδομένα πληθυσμιακής ΦΚ από τις μελέτες GS-US-292-0104 και GSUS-292-0111 για εκθέσεις ΦΚ TFV γ n = 11 δ n = 24 ε n = 22 στ n = 23 ζ n = 75 η n = 74 θ n = 841 Κύηση Οι εκθέσεις στο πλάσμα στο bictegravir, στην emtricitabine και στο tenofovir alafenamide ήταν χαμηλότερες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε σύγκριση με την περίοδο μετά τον τοκετό, ενώ οι εκθέσεις κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τον τοκετό ήταν γενικά υψηλότερες από ό,τι σε μη έγκυες ενήλικες (Πίνακας 6). Οι εκθέσεις ήταν γενικά παρόμοιες μεταξύ του δεύτερου και του τρίτου 28 τριμήνου της κύησης. Οι εκθέσεις ήταν επίσης γενικά παρόμοιες μεταξύ των Εβδομάδων 6 και 12 μετά τον τοκετό. Με βάση τις σχέσεις έκθεσης-απόκρισης για το bictegravir, την emtricitabine και το tenofovir alafenamide, οι μεταβολές της έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Ωστόσο, συνιστώνται ειδικές προσαρμογές της δοσολογίας για συγχορηγούμενα από του στόματος φάρμακα ή συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα σε εγκύους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.5). Πίνακας 6: Παράμετροι ΦΚ σταθερής κατάστασης του bictegravir, της emtricitabine και του tenofovir alafenamide σε ιολογικά κατασταλμένες εγκύους γυναίκες με λοίμωξη από HIV-1 στο τρίτο τρίμηνο και την Eβδομάδα 12 μετά τον τοκετό σε σύγκριση με ιστορικά δεδομένα σε μη εγκύους ενήλικες με HIV-1 Μέση τιμή παραμέτρου (%CV) Bictegravir Cmax (µg ανά ml) AUCtau (µg-h ανά ml) Unbound AUCtauα (µg-h ανά ml) Ctrough (µg ανά ml) Emtricitabine Cmax (µg ανά ml) AUCtau (µg-h ανά ml) Ctrough (µg per mL) Tenofovir Alafenamide Cmax (µg ανά ml) AUCtau (µg-h ανά ml) Unbound AUCtauα (µg-h ανά ml) Τρίτο τρίμηνο (N = 30) Εβδομάδα 12 μετά τον τοκετό (N = 32) Μη έγκυοι ενήλικες με HIV-1 5,37 (25,9) 11,0 (24,9) 6,15 (22,9)β 60,2 (29,1) 148 (28,5) 102 (26.9)β 0,219 (33,9) 0,374 (32,2) Δ/Ε 1,07 (41,7) 3,64 (34,1) 2,61 (35,2)β 2,59 (26,5) 3,36 (26,9) 2,13 (34,7)γ 10,4 (20,3) 15,3 (21,9) 12,3 (29,2)γ 0,05 (27,2) 0,08 (33,7) 0,096 (37,4)γ 0,27 (42,1) 0,49 (52,5) 0,121 (15,4)δ 0,21 (45,0) 0,30 (31,8) 0,142 (17,3)δ 0,016 (28,4) 0,017 (23,4) Δ/Ε CV = Συντελεστής διακύμανσης, Δ/Ε = δεν εφαρμόζεται α Υπολογίστηκε με τη διόρθωση των μεμονωμένων εκτιμήσεων AUCtau από το%μη δεσμευμένο κλάσμα. β Από την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού στις μελέτες 1489, 1490, 1844 και 1878; N = 1193. γ Από την εντατική ανάλυση ΦΚ στις μελέτες 1489, 1490, 1844 και 1878, N = 77. δ Από την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού στις μελέτες 1489 και 1490, N = 486.