ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ C03XA01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TOLVAPTAN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διουρητικά, ανταγωνιστές βαζοπρεσίνης, κωδικός ATC: C03XA01.

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

N19 Μη καθορισμένη νεφρική ανεπάρκεια

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Νεφρική ανεπάρκεια
N83 Μη φλεγμονώδεις διαταραχές των ωοθηκών, των σαλπίγγων και των πλατέων συνδέσμων

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Κύστεις

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Η αυξανόμενη ηλικία δεν έχει καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις της τολβαπτάνης στο πλάσμα. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με ADPKD άνω των 55 ετών.
Ασθενείς με ανουρία

Αντενδείκνυται
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (εκτός ανουρίας και ΧΝΝ σταδίου 5)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ο κίνδυνος ηπατικής βλάβης σε ασθενείς με eGFR <20 μπορεί να είναι αυξημένος. Πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για ηπατοτοξικότητα. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται εάν η νεφρική ανεπάρκεια εξελιχθεί σε ΧΝΝ σταδίου 5.
Ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 5

Η τολβαπτάνη πρέπει να διακόπτεται.
Ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα και/ή σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης

Αντενδείκνυται πριν από την έναρξη της θεραπείας εάν πληρούνται οι απαιτήσεις για μόνιμη διακοπή.
Ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Τα οφέλη και οι κίνδυνοι πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά. Διαχείριση με προσοχή και τακτική παρακολούθηση ηπατικών ενζύμων.
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν συνιστάται για χρήση.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή στην βενζαζεπίνη ή σε παράγωγα της βενζαζεπίνης
Αυξημένα ηπατικά ένζυμα και/ή σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης πριν από την έναρξη της θεραπείας που πληρούν τις απαιτήσεις για μόνιμη διακοπή χρήσης της τολβαπτάνης
Ανουρία
Ελάττωση του όγκου
Υπερνατριαιμία
Ασθενείς που δεν μπορούν να αντιληφθούν ή να ανταποκριθούν στην αίσθηση της δίψας
Κύηση
Θηλασμός

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ιδιοσυγκρασιακή ηπατοτοξικότητα
σοβαρή

Απαιτούνται εξετάσεις αίματος για ηπατικές τρανσαμινάσες και χολερυθρίνη πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη, στη συνέχεια μηνιαίως για 18 μήνες και σε τακτά διαστήματα 3 μηνών μετέπειτα. Συνιστάται ταυτόχρονη παρακολούθηση για εμφάνιση συμπτωμάτων που ενδέχεται να υποδηλώνουν ηπατική βλάβη. Εάν ο ασθενής παρουσιάσει μη φυσιολογικές τιμές ALT, AST ή BT που πληρούν τα κριτήρια για μόνιμη διακοπή, η χρήση αντενδείκνυται. Με την εμφάνιση συμπτωμάτων ή σημείων που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη ή εάν εντοπιστούν κλινικά σημαντικές μη φυσιολογικές αυξήσεις των τιμών ALT ή AST κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η χορήγηση τολβαπτάνης πρέπει να διακοπεί αμέσως και να πραγματοποιηθούν επαναληπτικές εξετάσεις. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται μόλις διαπιστώνονται εμμένοντα ή αυξανόμενα επίπεδα τρανσαμινασών και να διακόπτεται μόνιμα εάν επιμένουν σημαντικές αυξήσεις και/ή κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης. Εάν τα επίπεδα των ALT και AST παραμείνουν κάτω από το 3πλάσιο της ULN, η θεραπεία με τολβαπτάνη μπορεί να ξαναρχίσει με προσοχή.
Πρόσβαση σε νερό

Οι ασθενείς πρέπει να έχουν πρόσβαση σε νερό (ή άλλα υδατικά υγρά) και να είναι σε θέση να καταναλώνουν επαρκείς ποσότητες από αυτά τα υγρά. Πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να καταναλώνουν νερό ή άλλα υδατικά υγρά αμέσως μόλις αισθάνονται δίψα, προκειμένου να αποφεύγουν την υπερβολική δίψα ή την αφυδάτωση. Να πίνουν 1 με 2 ποτήρια υγρών πριν κοιμηθούν και να αναπληρώνουν τα υγρά κατά τη διάρκεια της νύχτας μετά από κάθε επεισόδιο νυκτουρίας.
Αφυδάτωση
σοβαρή

Πληθυσμόςασθενείς με παθήσεις που επηρεάζουν την κατάλληλη πρόσληψη υγρών ή σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο απώλειας ύδατος, π.χ. περιπτώσεις εμέτου ή διάρροιας

Η κατάσταση του όγκου αίματος πρέπει να παρακολουθείται. Συνιστάται η ακριβής παρακολούθηση του σωματικού βάρους. Εάν η αφυδάτωση καταστεί εμφανής, λάβετε τα κατάλληλα μέτρα, που μπορεί να περιλαμβάνουν τη διακοπή ή μείωση της δόσης τολβαπτάνης και την αύξηση πρόσληψης υγρών.
Απόφραξη εξόδου των ούρων
αυξημένος κίνδυνος οξείας επίσχεσης

Πληθυσμόςασθενείς με μερική απόφραξη της εξόδου των ούρων (π.χ. υπερτροφία του προστάτη ή διαταραχή ούρησης)

Πρέπει να είναι διασφαλισμένη η διούρηση.
Ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών

Πληθυσμόςόλους τους ασθενείς

Η κατάσταση υγρών και ηλεκτρολυτών πρέπει να παρακολουθείται. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη, αλλά και μετέπειτα, πρέπει να αξιολογούνται η κρεατινίνη ορού, οι ηλεκτρολύτες και συμπτώματα διαταραχής του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών.
Μη φυσιολογικές τιμές νατρίου ορού

Τυχόν μη φυσιολογικές τιμές νατρίου προ θεραπείας (υπονατριαιμία ή υπερνατριαιμία) πρέπει να αποκαθίστανται πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη.
Αναφυλαξία
πολύ σπάνια

ΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε βενζαζεπίνες ή σε παράγωγα βενζαζεπίνης

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν εκδηλωθεί κάποια αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση, η χορήγηση της τολβαπτάνης πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία. Η θεραπεία δεν πρέπει ποτέ να ξεκινά μετά από μία αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση.
Σακχαρώδης διαβήτης

ΠληθυσμόςΔιαβητικοί ασθενείς με αυξημένη συγκέντρωση γλυκόζης (π.χ., περισσότερο από 300 mg/dL), ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου ΙΙ

Η ψευδοϋπονατριαιμία πρέπει να αποκλειστεί πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Απαιτείται προσεκτική διαχείριση των διαβητικών ασθενών.
Αυξήσεις ουρικού οξέος
δυνητικά κλινικά σημαντική

Οι συγκεντρώσεις ουρικού οξέος πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη, καθώς και κατά τη διάρκεια αυτής όπως ενδείκνυται βάσει συμπτωμάτων.
Επίδραση της τολβαπτάνης στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR)
Χρόνια Nεφρική Νόσος

Πληθυσμόςασθενείς με ΧΝΝ όψιμου σταδίου 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2)

Η θεραπεία με τολβαπτάνη πρέπει να διακοπεί, αν η νεφρική ανεπάρκεια εξελιχθεί σε ΧΝΝ σταδίου 5.
Λακτόζη

Πληθυσμόςασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη, αμπρεναβίρη, απρεπιτάντη, αταζαναβίρη, σιπροφλοξασίνη, κριζοτινίμπη, δαρουναβίρη, ριτοναβίρη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, φοσαμπρεναβίρη, ιματινίμπη, βεραπαμίλη)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στην τολβαπτάνη (π.χ. με κετοκοναζόλη: AUC 440%, Cmax 248%)

ΣύστασηΜείωση της δόσης της τολβαπτάνης. Προσεκτική διαχείριση, ειδικά εάν οι αναστολείς λαμβάνονται πιο συχνά από μία φορά ημερησίως.
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A (π.χ. φλουκοναζόλη, αμπρεναβίρη, απρεπιτάντη, αταζαναβίρη, σιπροφλοξασίνη, κριζοτινίμπη, δαρουναβίρη, ριτοναβίρη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φοσαμπρεναβίρη, ιματινίμπη, βεραπαμίλη)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στην τολβαπτάνη (π.χ. με φλουκοναζόλη: AUC 200%, Cmax 80%)

ΣύστασηΜείωση της δόσης της τολβαπτάνης. Προσεκτική διαχείριση, ειδικά εάν οι αναστολείς λαμβάνονται πιο συχνά από μία φορά ημερησίως.
Χυμός γκρέιπφρουτ
αντένδειξη

Διπλασιασμός των μέγιστων συγκεντρώσεων της τολβαπτάνης (Cmax)

ΣύστασηΔεν πρέπει να λαμβάνεται με χυμό γκρέιπφρουτ.
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βότανο St. John’s Wort)
αντένδειξη

Μείωση της έκθεσης και αποτελεσματικότητας της τολβαπτάνης (π.χ. με ριφαμπικίνη: Cmax και AUC κατά περίπου 85%)

ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση πρέπει να αποφεύγεται.
Φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν τη συγκέντρωση νατρίου στον ορό (π.χ. υπερτονικό διάλυμα χλωριούχου νατρίου, σκευάσματα νατρίου από στόματος, αναβράζοντα αναλγητικά, θεραπείες δυσπεψίας με νάτριο)
αντένδειξη

Υψηλότερος κίνδυνος υπερνατριαιμίας

ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση.
Διουρητικά (αγκύλης και θειαζίδης)
προσοχή

Κίνδυνος σοβαρής αφυδάτωσης και νεφρικής δυσλειτουργίας

ΣύστασηΕάν παρουσιαστεί αφυδάτωση ή νεφρική δυσλειτουργία, λήψη κατάλληλων μέτρων (διακοπή/μείωση δόσεων τολβαπτάνης/διουρητικών, αυξημένη πρόσληψη υγρών).
Υποστρώματα του CYP3A (π.χ. λοβαστατίνη, βαρφαρίνη, αμιωδαρόνη)
παρακολούθηση

Η τολβαπτάνη μπορεί δυνητικά να αυξήσει την έκθεση σε υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. λοβαστατίνη: αύξηση 1,3-1,5 φορές).

ΣύστασηΔεν αναφέρεται συγκεκριμένη σύσταση για όλα τα υποστρώματα, αλλά για ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4 μπορεί να απαιτείται παρακολούθηση.
Υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη)
παρακολούθηση

Αύξηση των συγκεντρώσεων διγοξίνης (Cmax 1,3 φορές, AUCτ 1,2 φορές)

ΣύστασηΠροσεκτική διαχείριση και αξιολόγηση για υπερβολικές επιδράσεις.
Υποστρώματα BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη)
παρακολούθηση

Η τολβαπτάνη μπορεί να αναστέλλει το BCRP (π.χ. με ροσουβαστατίνη: Cmax 54%, AUCt 69% αύξηση)

ΣύστασηΠροσεκτική διαχείριση και αξιολόγηση για υπερβολικές επιδράσεις.
Υποστρώματα OCT1 (π.χ. μετφορμίνη)
παρακολούθηση

Η τολβαπτάνη μπορεί να αναστέλλει τον OCT1

ΣύστασηΠροσεκτική διαχείριση και αξιολόγηση για υπερβολικές επιδράσεις.
Διουρητικό(ά) ή μη διουρητικό(ά) αντι-υπερτασικό(ά) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα)
προσοχή

Κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης ή υπότασης θέσης
Ανάλογα βαζοπρεσίνης (π.χ. δεσμοπρεσσίνη)
αντένδειξη

Μείωση της δράσης των αναλόγων βαζοπρεσίνης

ΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Αναφυλακτική καταπληξία [shock]

Δέρμα

Γενικευμένο εξάνθημα
Ξηρό δέρμα
Εξάνθημα
Κνησμός
Κνίδωση

Μεταβολισμός

Αφυδάτωση
Υπερνατριαιμία
Μειωμένη όρεξη
Υπερουριχαιμία
Υπεργλυκαιμία
Ουρική αρθρίτιδα
Μειωμένο σωματικό βάρος
Αυξημένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Αϋπνία

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη
Δυσγευσία
Συγκοπή

Καρδιά

Αίσθημα παλμών

Αναπνευστικό

Δύσπνοια

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Ξηροστομία
Κοιλιακό άλγος
Διάταση κοιλίας
Δυσκοιλιότητα
Δυσπεψία

Γαστρεντερικές διαταραχές

Γαστροισοφαγική παλινδρομική νόσος

Ήπαρ

Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία
Οξεία ηπατική ανεπάρκεια
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Μυϊκοί σπασμοί
Μυαλγία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νυκτουρία
Πολλακιουρία
Πολυουρία

Γενικές

Κόπωση
Δίψα
Εξασθένιση

Εργαστηριακές

Αυξημένη χολερυθρίνη
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Δίψα

Γενικές

Πολύ συχνές
Νυκτουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πολύ συχνές
Πολλακιουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πολύ συχνές
Πολυδιψία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Πολυουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Ήπαρ

Συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Συχνές
Κόπωση

Γενικές

Συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ουρική αρθρίτιδα

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερνατριαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερουριχαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Γαστροισοφαγική παλινδρομική νόσος

Όχι συχνές
Διάταση κοιλίας

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Όχι συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Όχι συχνές
Κνίδωση

Δέρμα

Όχι συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Όχι συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία

Ήπαρ

Όχι συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Ξηρό δέρμα

Δέρμα

Όχι συχνές
Συγκοπή

Νευρικό

Όχι συχνές
Αίσθημα παλμών

Καρδιά

Μη γνωστές
Αναφυλακτική καταπληξία [shock]

Μη γνωστές
Γενικευμένο εξάνθημα

Δέρμα

Μη γνωστές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Μη γνωστές
Οξεία ηπατική ανεπάρκεια

Ήπαρ

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση τολβαπτάνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). H τολβαπτάνη δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Γαλουχία
Αντενδείκνυται

Δεν είναι γνωστό εάν η τολβαπτάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν απέκκριση της τολβαπτάνης στο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

αύξηση της συγκέντρωσης νατρίου στον ορό
πολυουρία
δίψα
αφυδάτωση/υπογκαιμία

Αντιμετώπιση

Αξιολόγηση των ζωτικών σημείων, των συγκεντρώσεων ηλεκτρολυτών, του ΗΚΓ και της κατάστασης υγρών. Η κατάλληλη αναπλήρωση του νερού και/ή των ηλεκτρολυτών πρέπει να συνεχιστεί έως ότου μετριαστεί η αποβολή ύδατος.

ΑιμοκάθαρσηΌχι

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να εμφανιστούν ζάλη, εξασθένιση ή κόπωση.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Λακτόζη μονοϋδρική

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460)

Ποβιδόνη

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Μαγνήσιο στεατικό

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διουρητικά, ανταγωνιστές βαζοπρεσίνης, κωδικός ATC: C03XA01.

Μηχανισμός δράσης

Η τολβαπτάνη είναι ένας ανταγωνιστής της βαζοπρεσίνης που αποκλείει ειδικά τη δέσμευση της αργινίνης βαζοπρεσίνης (AVP) στους υποδοχείς V2 των περιφερικών τμημάτων του νεφρώνα. Η συγγένεια της τολβαπτάνης για τον ανθρώπινο υποδοχέα V2 είναι 1,8 φορές μεγαλύτερη από ό,τι για τη φυσική AVP.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της τολβαπτάνης έχουν προσδιοριστεί σε υγιή άτομα, καθώς και σε άτομα με ADPKD σταδίου 1 έως 4 της ΧΝΝ. Οι επιδράσεις στην κάθαρση ελεύθερου ύδατος και στον όγκο ούρων είναι εμφανείς σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ, με μικρότερες απόλυτες επιδράσεις να παρατηρούνται στα πιο προχωρημένα στάδια, σε συμφωνία με τον φθίνοντα αριθμό των πλήρως λειτουργικών νεφρώνων. Οξείες μειώσεις του μέσου συνολικού όγκου νεφρών παρατηρήθηκαν επίσης μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ, και κυμαίνονταν από −4,6% για ΧΝΝ σταδίου 1 έως −1,9% για ΧΝΝ σταδίου 4.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ο πρωταρχικός στόχος του κλινικού προγράμματος ανάπτυξης των δισκίων τολβαπτάνης για τη θεραπεία της ADPKD είναι μία βασική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 3, κατά την οποία η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των σχημάτων με από στόματος διαιρεμένων δόσεων τολβαπτάνης (με τιτλοποίηση μεταξύ 60 mg/ημέρα και 120 mg/ημέρα) συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο σε 1.445 ενήλικα άτομα με ADPKD. Συνολικά, έχουν ολοκληρωθεί 14 κλινικές δοκιμές με τολβαπτάνη παγκοσμίως που υποστηρίζουν την ένδειξη της ADPKD, συμπεριλαμβανομένων 8 δοκιμών στις ΗΠΑ, 1 στην Ολλανδία, 3 στην Ιαπωνία, 1 στην Κορέα, καθώς και της βασικής πολυεθνικής δοκιμής φάσης 3. Η βασική δοκιμή φάσης 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) συμπεριλάμβανε ασθενείς από 129 κέντρα στην Αμερική, την Ιαπωνία, την Ευρώπη και άλλες χώρες. Το πρωταρχικό αντικείμενο αυτής της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας της τολβαπτάνης στην ADPKD βάσει του ρυθμού μεταβολής (κανονικοποιημένος ως ποσοστό επί τοις εκατό) του συνολικού όγκου νεφρού (TKV) στους ασθενείς που έλαβαν τολβαπτάνη συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στη δοκιμή αυτή, 1.445 συνολικά ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 έως 50 ετών) με ενδείξεις ταχέως εξελισσόμενης πρώιμης ADPKD (που πληρούσαν τα τροποποιημένα κριτήρια Ravine, με TKV ≥750 ml, με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥60 ml/min) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για θεραπεία με τολβαπτάνη ή εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για έως 3 έτη. Οι ομάδες της τολβαπτάνης (n=961) και του εικονικού φαρμάκου (n=484) είχαν πλήρη αντιστοιχία ως προς το φύλο με μέση ηλικία τα 39 έτη. Τα κριτήρια ένταξης προσδιόρισαν ασθενείς που, κατά την έναρξη, έφεραν ενδείξεις πρώιμης εξέλιξης της νόσου. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) 82 ml/min/1,73 m2 (Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια - Συνεργασία Επιδημιολογίας, ΧΝΑ-EPI) με ποσοστό 79% να παρουσιάζει υπέρταση και μέση τιμή TKV 1.692 ml (προσαρμοσμένο ύψος 972 mL/m). Το 35% περίπου των ασθενών έπασχε από ΧΝΝ σταδίου 1, το 48% από ΧΝΝ σταδίου 2 και το 17% από ΧΝΝ σταδίου 3 (eGFRΧΝΝ-EPI). Παρόλο που αυτά τα κριτήρια βοήθησαν ώστε να εμπλουτιστεί ο πληθυσμός της μελέτης με ασθενείς ταχείας εξέλιξης, οι αναλύσεις υποομάδας βάσει κριτηρίων διαστρωμάτωσης (ηλικία, TKV, GFR, Λευκωματουρία, Υπέρταση) κατέδειξαν ότι η παρουσία τέτοιων παραγόντων κινδύνου σε νεότερες ηλικίες προβλέπει ταχύτερη εξέλιξη της νόσου. Τα αποτελέσματα για το κύριο καταληκτικό σημείο, τον ρυθμό μεταβολής της τιμής TKV για άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στην τολβαπτάνη (κανονικοποιημένο ως ποσοστό επί τοις εκατό,%) προς τον ρυθμό μεταβολής για άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο, ήταν σε υψηλό βαθμό στατιστικά σημαντικά. Ο ρυθμός αύξησης της τιμής TKV σε διάστημα 3 ετών ήταν σημαντικά χαμηλότερος για τα άτομα που λάμβαναν τολβαπτάνη σε σύγκριση με εκείνα που λάμβαναν εικονικό φάρμακο: 2,80% ετησίως έναντι 5,51% ετησίως, αντίστοιχα (λόγος γεωμετρικού μέσου 0,974, 95% CI 0,969 έως 0,980, p < 0,0001). Τα προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία δοκιμάστηκαν διαδοχικά. Το βασικό δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (εξέλιξη της ADPKD) ήταν ο χρόνος έως την εμφάνιση πολλαπλών συμβάντων κλινικής εξέλιξης:

Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (οριζόμενη ως εμμένουσα [αναπαραγόμενη για διάστημα τουλάχιστον 2 εβδομάδων] μείωση κατά 25% του αντιστρόφου κρεατινίνης ορού κατά τη διάρκεια της θεραπείας [από το τέλος της τιτλοποίησης μέχρι την τελευταία επίσκεψη εντός θεραπείας])
Ιατρικά σημαντικός πόνος στους νεφρούς (οριζόμενος ως πόνος που χρήζει συνταγογραφούμενης άδειας, αναλγητικών έσχατης λύσης, ναρκωτικών και αντιαλγαισθητικών, ακτινολογικών ή χειρουργικών παρεμβάσεων)
Επιδείνωση της υπέρτασης
Επιδείνωση της λευκωματουρίας Ο σχετικός ρυθμός εμφάνισης σχετιζόμενων με την ADPKD συμβάντων ήταν μειωμένος κατά 13,5% στους ασθενείς που λάμβαναν τολβαπτάνη (αναλογία κινδύνου, 0,87, 95% CI, 0,78 έως 0,97, p = 0,0095). Το αποτέλεσμα του κύριου δευτερεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου αποδίδεται πρωτίστως στις επιδράσεις στην επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και τον ιατρικά σημαντικό πόνο στα νεφρά. Τα σχετιζόμενα με τη νεφρική λειτουργία συμβάντα ήταν κατά 61,4% λιγότερο πιθανά για την ομάδα της τολβαπτάνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (αναλογία κινδύνου, 0,39, 95% CI, 0,26 έως 0,57, ονομαστική p < 0,0001), ενώ τα σχετιζόμενα με πόνο στους νεφρούς συμβάντα ήταν κατά 35,8% λιγότερο πιθανά για τους ασθενείς που λάμβαναν τολβαπτάνη (αναλογία κινδύνου, 0,64, 95% CI, 0,47 έως 0,89, ονομαστική p = 0,007). Αντιθέτως, η τολβαπτάνη δεν είχε καμία επίδραση στην εξέλιξη της υπέρτασης ή στην λευκωματουρία. Η TEMPO 4:4 αποτελεί μια μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, η οποία συμπεριέλαβε 871 άτομα που ολοκλήρωσαν τη μελέτη TEMPO 3:4 σε 106 κέντρα σε 13 χώρες. Αυτή η δοκιμή αξιολόγησε τις επιδράσεις της τολβαπτάνης στην ασφάλεια και στις τιμές TKV και eGFR σε άτομα που λάμβαναν ενεργή θεραπεία επί 5 έτη (πρώιμη θεραπεία), σε σύγκριση με άτομα που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο επί 3 έτη και μετά άλλαξαν σε ενεργή θεραπεία επί 2 έτη (όψιμη θεραπεία). Το κύριο καταληκτικό σημείο για την TKV δεν κατέδειξε διαφορά στην αλλαγή (−1,7%) κατά τη θεραπεία των 5 ετών ανάμεσα σε άτομα με πρώιμη θεραπεία και άτομα με όψιμη θεραπεία στο προκαθορισμένο όριο, στατιστικής σημασίας (p = 0,3580). Η πορεία του ρυθμού ανάπτυξης της TKV και στις δύο ομάδες επιβραδύνθηκε, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, τα πρώτα 3 χρόνια, καταδεικνύοντας ότι τόσο τα άτομα που έλαβαν πρώιμη θεραπεία με τολβαπτάνη όσο και τα άτομα που έλαβαν όψιμη θεραπεία με τολβαπτάνη είχαν παρόμοιο όφελος. Ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο που δοκίμαζε την διατήρηση των θετικών επιδράσεων στη νεφρική λειτουργία κατέδειξε ότι είναι δυνατή η διατήρηση της eGFR που παρατηρήθηκε κατά το τέλος της βασικής δοκιμής TEMPO 3:4 (3,01 έως 3,34 ml/min/1,73 m2 στις επισκέψεις παρακολούθησης 1 και 2) κατά τη διάρκεια θεραπείας ανοικτής επισήμανσης. Αυτή η διαφορά διατηρήθηκε στην προκαθορισμένη ανάλυση μικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων (MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m2, 95%CI 1,462 έως 4,836, p = 0.0003) και με αναλύσεις ευαισθησίας, όπου μεταφέρθηκαν τα δεδομένα αναφοράς eGFR (2,64 ml/min/1,73 m2, 95%CI 0,672 έως 4,603, p = 0,0086). Αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν ότι η τολβαπτάνη μπορεί να επιβραδύνει τον ρυθμό επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, καθώς και ότι αυτά τα οφέλη επιμένουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα μακροχρόνια δεδομένα που να καταδεικνύουν αν η μακροχρόνια θεραπεία με τολβαπτάνη συνεχίζει να επιβραδύνει τον ρυθμό επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και να επηρεάζει τις κλινικές εκβάσεις της ADPKD, συμπεριλαμβανομένης της καθυστέρησης έναρξης της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου. Πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός γονότυπου για τα γονίδια PKD1 και PKD2 στην πλειοψηφία των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (TEMPO 4:4), αλλά τα αποτελέσματα δεν είναι ακόμα γνωστά. Μετά από 2 επιπλέον έτη θεραπείας με τολβαπτάνη, φτάνοντας συνολικά τα 5 έτη θεραπείας με τολβαπτάνη, δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας. Η φάσης 3, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένης απόσυρσης, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή δοκιμή 156-13-210 συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τολβαπτάνης (45 mg/ημέρα έως 120 mg/ημέρα) με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του εικονικού φαρμάκου, σε ασθενείς με ανεκτικότητα στην τολβαπτάνη, κατά τη διάρκεια μιας τιτλοποίησης πέντε εβδομάδων και μιας περιόδου προσαρμογής με λήψη τολβαπτάνης, πριν την έναρξη της δοκιμής. Για τη δοκιμή χρησιμοποιήθηκε ένας σχεδιασμός τυχαιοποιημένης απόσυρσης, για τον εμπλουτισμό των ασθενών με ανεκτικότητα στην τολβαπτάνη για μία μονά-τυφλή περίοδο προτυχαιοποίησης πέντε εβδομάδων, η οποία αποτελούνταν από μια περίοδο τιτλοποίησης δύο εβδομάδων και μια περίοδο προσαρμογής τριών εβδομάδων, πριν την έναρξη της δοκιμής. Ο σχεδιασμός χρησιμοποιήθηκε για να ελαχιστοποιηθεί ο αντίκτυπος από την πρώιμη διακοπή και η απώλεια δεδομένων στα καταληκτικά σημεία της δοκιμής. Συνολικά 1.370 ασθενείς (ηλικίας 18 έως 65 ετών) με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) μεταξύ 25 και 65 ml/min/1,73 m2, αν ήταν κάτω των 56 ετών, ή εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) μεταξύ 25 και 44 ml/min/1,73 m2, συν μια μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης >2,0 ml/min/1,73 m2/έτος, αν ήταν μεταξύ 56 και 65 ετών, τυχαιοποιήθηκαν είτε για να λάβουν τολβαπτάνη (n = 683) είτε για να λάβουν εικονικό φάρμακο (n = 687), για μια περίοδο θεραπείας 12 μηνών. Για τα τυχαιοποιημένα άτομα, η αρχική τιμή, μέσος όρος του eGFR ήταν 41 ml/min/1,73 m2 (ΧΝΝ-ΕΡΙ) και ο συνολικός όγκος των νεφρών (TKV) βάσει του ιστορικού, διαθέσιμος σε 318 άτομα (23 %), ήταν κατά μέσο όρο 2.026 ml. Περίπου 5%, 75% και 20% των ασθενών είχαν eGFR 60 ml/min/1,73 m2 ή μεγαλύτερο (στάδιο 2 της ΧΝΝ), ή μικρότερο από 60 και μεγαλύτερο από 30 ml/min/1,73 m2 (στάδιο 3 της ΧΝΝ), ή μικρότερο από 30 αλλά μεγαλύτερο από 15 ml/min/1,73 m2 (στάδιο 4 της ΧΝΝ), αντιστοίχως. Το στάδιο 3 της ΧΝΝ μπορεί να υποδιαιρεθεί περαιτέρω σε στάδιο 3α 30%, (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 έως λιγότερο από 60 ml/min/1,73 m2) και σε στάδιο 3β 45%, (eGFR μεταξύ 30 και 45 ml/min/1,73 m2). Το κύριο καταληκτικό σημείο της δοκιμής ήταν η αλλαγή στον eGFR, από τα επίπεδα της αρχικής τιμής προ θεραπείας, έως την αξιολόγηση μετά τη θεραπεία. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τολβαπτάνη, η μείωση του eGFR ήταν σημαντικά μικρότερη, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Η θεραπευτική διαφορά που παρατηρήθηκε κατά τη δοκιμή στην αλλαγή του eGFR ήταν 1,27 ml/min/1,73 m2, αντιστοιχώντας σε μείωση 35% της μέσης μεταβολή με ΜΕΤ και μείωση στον eGFR κατά −2,34 ml/min/1,73 m2, στην ομάδα που λάμβανε τολβαπτάνη, σε σύγκριση με −3,61 ml/min/1,73 m2 στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο, η οποία παρατηρήθηκε στην διάρκεια ενός έτους. Το σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν μια σύγκριση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με τολβαπτάνη, σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όσον αφορά τη μείωση της πτώσης της ετησιοποιημένης κλίσης του eGFR σε όλα τα μετρημένα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Αυτά τα δεδομένα κατέδειξαν, επίσης, σημαντικά οφέλη από την τολβαπτάνη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Η ανάλυση υποομάδας για τα κύρια και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ανά στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου, εντόπισε παρόμοιες, συνεπείς θεραπευτικές επιδράσεις, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, για ασθενείς στα στάδια 2, 3α, 3β και πρώιμο στάδιο 4 (eGFR 25 έως 29 ml/min/1,73 m2) στην έναρξη. Μια ανάλυση προκαθορισμένης υποομάδας κατέδειξε ότι η τολβαπτάνη είχε μικρότερη επίδραση σε ασθενείς άνω των 55 ετών, μια μικρή υποομάδα με σημαντικά βραδύτερη μείωση του eGFR.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει τολβαπτάνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην πολυκυστική νεφρική νόσο (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Μετά από στόματος χορήγηση, η τολβαπτάνη απορροφάται ταχέως και οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος εμφανίζονται σε 2 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τολβαπτάνης είναι περίπου 56%. Η συγχορήγηση της τολβαπτάνης με γεύμα υψηλών λιπαρών αύξησε έως 2 φορές τις μέγιστες συγκεντρώσεις της τολβαπτάνης χωρίς όμως να επηρεάσει την τιμή AUC. Παρόλο που η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή, η πρωινή δόση πρέπει να λαμβάνεται υπό συνθήκες νηστείας προκειμένου να ελαχιστοποιείται ο περιττός κίνδυνος αύξησης της μέγιστης έκθεσης (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Μετά από εφάπαξ από στόματος δόσεις των ≥300 mg, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος φαίνεται να σταθεροποιούνται, πιθανόν λόγω κορεσμού της απορρόφησης. Η τολβαπτάνη δεσμεύεται αναστρέψιμα (98%) σε πρωτεΐνες πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η τολβαπτάνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ, σχεδόν αποκλειστικά από το CYP3A. Η τολβαπτάνη αποτελεί ένα ασθενές υπόστρωμα του CYP3A4 και δεν φαίνεται να διαθέτει ανασταλτική δραστηριότητα. Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι η τολβαπτάνη δεν διαθέτει ανασταλτική δραστηριότητα για το CYP3A. Στο πλάσμα ανιχνεύτηκαν δεκατέσσερις μεταβολίτες, ούρα και κόπρανα, εκ των οποίων όλα πλην ενός μεταβολίζονταν επίσης από το CYP3A. Μόνο ο μεταβολίτης οξοβουτυρικού οξέος εμφανίζεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 10% της συνολικής ραδιενέργειας πλάσματος. Όλοι οι υπόλοιποι εμφανίζονται με χαμηλότερες συγκεντρώσεις από την τολβαπτάνη. Οι μεταβολίτες της τολβαπτάνης έχουν από μικρή έως μηδενική επιρροή στη φαρμακολογική επίδραση της τολβαπτάνης. Όλοι οι μεταβολίτες παρουσιάζουν μηδενική έως ασθενή ανταγωνιστική δραστηριότητα για τους ανθρώπινους υποδοχείς V2 σε σύγκριση με την τολβαπτάνη. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 8 ώρες και συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της τολβαπτάνης επιτυγχάνονται μετά την πρώτη δόση.

Αποβολή

Λιγότερο από το 1% της ακέραιας δραστικής ουσίας απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Πειράματα με ραδιοσημασμένη τολβαπτάνη έδειξαν ότι το 40% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 59% ανακτήθηκε στα κόπρανα, όπου η αναλλοίωτη τολβαπτάνη ευθυνόταν για το 32% της ραδιενέργειας. Η τολβαπτάνη αποτελεί μόνο ένα ελάχιστο συστατικό του πλάσματος (3%).

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα

Μετά από εφάπαξ, από στόματος δόσεις, οι τιμές Cmax δείχνουν χαμηλότερες απ’ ό,τι με τις ανάλογες προς τη δόση αυξήσεις από 30 mg σε 240 mg και στη συνέχεια σταθεροποιούνται σε δόσεις από 240 mg έως 480 mg. Oι τιμές AUC αυξάνουν γραμμικά. Μετά από πολλαπλές δόσεις των 300 mg μία φορά ημερησίως, η έκθεση στην τολβαπτάνη αυξήθηκε μόνο κατά 6,4 φορές σε σύγκριση με τη δόση των 30 mg. Για σχήματα διαιρεμένων δόσεων των 30 mg/ημέρα, 60 mg/ημέρα και 120 mg/ημέρα σε ασθενείς με ADPKD, η έκθεση στην τολβαπτάνη (AUC) αυξάνεται γραμμικά.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικία

Η κάθαρση της τολβαπτάνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ηλικία.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Η επίδραση της ήπιας έως μέτριας μειωμένης ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της τολβαπτάνης ερευνήθηκε σε 87 ασθενείς με ηπατική νόσο διαφόρων αιτιών. Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στην κάθαρση για δόσεις που κυμαίνονται από 5 mg έως 60 mg. Είναι διαθέσιμες πολύ περιορισμένες πληροφορίες σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία C κατά Child-Pugh). Σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με ηπατικό οίδημα, η AUC της τολβαπτάνης σε ασθενείς με σοβαρή (κατηγορία C κατά Child-Pugh) και ήπια ή μέτρια (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ήταν κατά 3,1 φορές και 2,3 φορές υψηλότερη από εκείνη των υγιών ατόμων.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με ADPKD, οι συγκεντρώσεις της τολβαπτάνης ήταν αυξημένες σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, καθώς η νεφρική λειτουργία μειώθηκε σε επίπεδα eGFR κάτω των 60 ml/min/1,73 m2. Μία μείωση του eGFRΧΝΝ-EPI από 72,2 σε 9,79 (ml/min/1,73 m2) συσχετίστηκε με μείωση 32% της συνολικής κάθαρσης από τον οργανισμό.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διουρητικά, ανταγωνιστές βαζοπρεσίνης, κωδικός ATC: C03XA01. ### Μηχανισμός δράσης Η τολβαπτάνη είναι ένας ανταγωνιστής της βαζοπρεσίνης που αποκλείει ειδικά τη δέσμευση της αργινίνης βαζοπρεσίνης (AVP) στους υποδοχείς V2 των…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Μετά από στόματος χορήγηση, η τολβαπτάνη απορροφάται ταχέως και οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος εμφανίζονται σε 2 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τολβαπτάνης είναι περίπου 56%. Η συγχορήγηση…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κρεατινίνη ορού	water_dropΝεφρική λειτουργία	πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετέπειτα	—
Αμινοτρανσφεράσες (ALT/AST)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν από την έναρξη της θεραπείας, μηνιαίως για 18 μήνες, σε τακτά διαστήματα 3 μηνών μετέπειτα	—
Κλινική παρακολούθηση (ηπατική βλάβη)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	ταυτόχρονη παρακολούθηση	—
Χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν από την έναρξη της θεραπείας, μηνιαίως για 18 μήνες, σε τακτά διαστήματα 3 μηνών μετέπειτα	—
Όγκος αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	πρέπει να παρακολουθείται	—
Ηλεκτρολύτες ορού	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετέπειτα	—
Ηλεκτρολύτες ορού	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	τουλάχιστον κάθε τρεις μήνες	Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας
Ουρικό οξύ	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	πριν από την έναρξη της θεραπείας, κατά τη διάρκεια αυτής όπως ενδείκνυται βάσει συμπτωμάτων	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Σωματικό βάρος	monitor_weightΣωματομετρικά (βάρος/ΔΜΣ)	ακριβής παρακολούθηση	—
Κλινική παρακολούθηση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετέπειτα	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 40 ώρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

TOLVAPTAN

Εμπορικά Ονόματα

Ενδείξεις

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Δοσολογία

Αντενδείξεις

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

Αλληλεπιδράσεις

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κύηση / Γαλουχία

Υπερδοσολογία

Επίδραση στην οδήγηση

Έκδοχα

Φαρμακολογία

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Παιδιατρικός πληθυσμός

Απορρόφηση

Κατανομή

Βιομετασχηματισμός

Αποβολή

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικία

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Νεφρική δυσλειτουργία

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Καθαρίζει (~5×t½)