CRIZOTINIB
Κριζοτινίμπη
**Φαρμακοδυναμική** Σε μια μελέτη φάσης Ι, 37 ασθενείς με διάφορους συμπαγείς όγκους ανθεκτικούς στη θεραπεία έλαβαν 50 έως 300 mg κριζοτινίμπης ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως. Σε αυτή την ομάδα, δύο ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που παρουσίαζαν …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Σε μια μελέτη φάσης Ι, 37 ασθενείς με διάφορους συμπαγείς όγκους ανθεκτικούς στη θεραπεία έλαβαν 50 έως 300 mg κριζοτινίμπης ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως. Σε αυτή την ομάδα, δύο ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που παρουσίαζαν μεταλλάξεις EML4-ALK ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία· επομένως, οι μετέπειτα μελέτες εστιάστηκαν σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο ALK-θετική. Σε αυτή την ομάδα ασθενών, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου στους 6 μήνες μεταξύ των χρηστών κριζοτινίμπης ήταν περίπου 72%. Σε σύγκριση με τους ασθενείς με μετάλλαξη ALK-θετική που δεν έλαβαν κριζοτινίμπη, οι ασθενείς με μετάλλαξη ALK-θετική που έλαβαν κριζοτινίμπη είχαν υψηλότερο ποσοστό συνολικής επιβίωσης στα δύο έτη (54% έναντι 36%). Η χρήση κριζοτινίμπης μπορεί να οδηγήσει σε ηπατοτοξικότητα, διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD), πνευμονίτιδα, παράταση του διαστήματος QT, βραδυκαρδία, σοβαρή απώλεια όρασης, εμβρυο-φωτοτοξικότητα και γαστρεντερική τοξικότητα σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς με αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων (ALCL) ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με φλεγμονώδη μυοϊνοβλάστωμα (IMT).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η κριζοτινίμπη είναι ένας αναστολέας υποδοχέα τυροσινικής κινάσης που στοχεύει την αναπλαστική κινάση λεμφώματος (ALK), τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων (HGFR, c-MET), το ROS1 (c-ros) και τον Recepteur d’Origine Nantais (RON). Όταν ενεργοποιείται, η ALK αναστέλλει την απόπτωση και προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, και οι μετατοπίσεις του γονιδίου ALK μπορούν να οδηγήσουν στην έκφραση ογκογόνων πρωτεϊνών σύντηξης. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) έχει όγκους ALK-θετικούς. Οι περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις χαρακτηρίζονται από τη σύντηξη της ALK με την χιμαιρική πρωτεΐνη echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4), με αποτέλεσμα την αυξημένη δραστηριότητα κινάσης. Η κριζοτινίμπη αναστέλλει την ALK αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωσή της και δημιουργώντας μια ανενεργή διαμόρφωση πρωτεΐνης. Αυτό τελικά μειώνει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που φέρουν αυτή τη γενετική μετάλλαξη και την επιβιωσιμότητα του όγκου. In vitro αναλύσεις σε κυτταρικές σειρές όγκων έδειξαν ότι η κριζοτινίμπη αναστέλλει τη φωσφορυλίωση ALK, ROS1 και c-Met με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση. In vivo μελέτες σε ποντίκια με όγκους ξενoμοσχεύματος που εξέφραζαν πρωτεΐνες σύντηξης EML4- ή nucleophosmin (NPM)-ALK ή c-Met έδειξαν ότι η κριζοτινίμπη έχει αντικαρκινική δράση.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Σε ασθενείς με καρκίνο παγκρέατος, παχέος εντέρου, σάρκωμα, αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που έλαβαν δόσεις κριζοτινίμπης από 100 mg μία φορά την ημέρα έως 300 mg δύο φορές την ημέρα, η μέση AUC και Cmax αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση. Μια εφάπαξ δόση κριζοτινίμπης απορροφάται με διάμεση tmax 4 έως 6 ώρες. Σε ασθενείς που έλαβαν πολλαπλές δόσεις κριζοτινίμπης 250 mg δύο φορές ημερησίως (n=167), η μέση AUC ήταν 2321.00 ng⋅hr/mL, η μέση Cmax ήταν 99.60 ng/mL και η διάμεση tmax ήταν 5.0 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της κριζοτινίμπης είναι 43%, κυμαινόμενη από 32% έως 66%. Τα γεύματα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος μειώνουν την AUC0-INF και την Cmax της κριζοτινίμπης κατά περίπου 14%. Η ηλικία, το φύλο κατά τη γέννηση και η εθνικότητα (Ασιάτες έναντι μη-Ασιατών ασθενών) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της κριζοτινίμπης. Σε ασθενείς κάτω των 18 ετών, το υψηλότερο σωματικό βάρος συσχετίστηκε με χαμηλότερη έκθεση στην κριζοτινίμπη.
Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 250 mg κριζοτινίμπης με ραδιοσήμανση σε υγιείς εθελοντές, το 63% και το 22% της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκαν στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Η αμετάβλητη κριζοτινίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 53% και το 2.3% της χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα.
Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, ο μέσος όγκος κατανομής (Vss) της κριζοτινίμπης ήταν 1772 L.
Στην κατάσταση σταθερής κατάστασης (250 mg δύο φορές ημερησίως), η κριζοτινίμπη έχει μέση φαινομενική κάθαρση (CL/F) 60 L/hr. Αυτή η τιμή είναι χαμηλότερη από αυτή που ανιχνεύθηκε μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 250 mg (100 L/hr), πιθανώς λόγω αυτο-αναστολής του CYP3A.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Συνολική Προσκόλληση Πρωτεϊνών
Η κριζοτινίμπη συνδέεται κατά 91% με πρωτεΐνες πλάσματος. In vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι αυτό δεν επηρεάζεται από τη συγκέντρωση του φαρμάκου.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η κριζοτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ από CYP3A4 και CYP3A5, και υφίσταται O-αποαλκυλίωση, με επακόλουθη σύζευξη φάσης 2. Δεν μπορεί να αποκλειστεί μη-μεταβολική απέκκριση, όπως η χολική απέκκριση. Το PF-06260182 (με δύο συστατικά διαστερεομερή, PF-06270079 και PF-06270080) είναι ο μόνος ενεργός μεταβολίτης της κριζοτινίμπης που έχει ταυτοποιηθεί. In vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι, σε σύγκριση με την κριζοτινίμπη, το PF-06270079 και το PF-06270080 είναι περίπου 3- έως 8-φορές λιγότερο δραστικά έναντι της αναπλαστικής κινάσης λεμφώματος (ALK) και 2.5- έως 4-φορές λιγότερο δραστικά έναντι του υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων (HGFR, c-Met).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Μετά από εφάπαξ δόσεις κριζοτινίμπης, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα ήταν 42 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
53AH36668S
CRIZOTINIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Υποδοχέων Τυροσινικής Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2B6
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 1
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2
Η κριζοτινίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της κριζοτινίμπης είναι ως Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A, και Αναστολέας Υποδοχέων Τυροσινικής Κινάσης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2B6, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης, και Αναστολέας Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 1, και Αναστολέας Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2.
CRIZOTINIB
Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2 [MoA]; Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 1 [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA]; Αναστολείς Υποδοχέων Τυροσινικής Κινάσης [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2B6 [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.