ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01ED01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

CRIZOTINIB

Κριζοτινίμπη

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01ED01.

Εμπορικά Ονόματα

XALKORI

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

(not available)

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στο crizotinib ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αξιολόγηση της κατάστασης του ALK και του ROS1

να επιλέγεται μια καλά πιστοποιημένη και αξιόπιστη μεθοδολογία, προς αποφυγή ψευδώς αρνητικών ή ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων
Ηπατοτοξικότητα
Σοβαρή, με θανατηφόρα έκβαση

Πληθυσμόςασθενείς

Παρακολούθηση των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST, ολική χολερυθρίνη). Συχνότερες εξετάσεις για αυξήσεις Βαθμών 2, 3 ή 4. Για αυξήσεις τρανσαμινασών, (βλ. Δοσολογία).
Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα
Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρα

Πληθυσμόςασθενείς με πνευμονολογικά συμπτώματα ενδεικτικά ILD/πνευμονίτιδας

Παρακολούθηση. Προσωρινή διακοπή της θεραπείας εάν υπάρχει υποψία ILD/πνευμονίτιδας. Να αποκλείονται άλλες πιθανές αιτίες και να διακόπτεται οριστικά το crizotinib σε ασθενείς με διάγνωση ILD/πνευμονίτιδας σχετιζόμενης με τη θεραπεία.
Παράταση διαστήματος QT
Σοβαρή

Πληθυσμόςασθενείς με προϋπάρχουσα βραδυκαρδία και ιστορικό προδιάθεσης για παράταση του διαστήματος QTc, οι οποίοι λαμβάνουν αντιαρρυθμικά ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT, καθώς και σε ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο και/ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές

Χορήγηση με προσοχή. Περιοδική παρακολούθηση ΗΚΓ, ηλεκτρολυτών και νεφρικής λειτουργίας. Διόρθωση ηλεκτρολυτών. Εάν QTc αυξηθεί κατά 60 msec ή περισσότερο από την αρχική τιμή, αλλά <500 msec, διακοπή crizotinib και συμβουλή καρδιολόγου. Εάν QTc αυξηθεί σε ≥500 msec, άμεση συμβουλή καρδιολόγου.
Βραδυκαρδία
Συμπτωματική

Αποφυγή συγχορήγησης με άλλους βραδυκαρδιακούς παράγοντες. Παρακολούθηση καρδιακού ρυθμού και αρτηριακής πίεσης. Δεν απαιτείται τροποποίηση δόσης σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία. Για συμπτωματική βραδυκαρδία, (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Καρδιακή ανεπάρκεια
Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρα

Πληθυσμόςασθενείς με ή χωρίς προϋπάρχουσες καρδιακές διαταραχές

Παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας (δύσπνοια, οίδημα, ταχεία αύξηση βάρους από κατακράτηση υγρών). Εξέταση προσωρινής διακοπής, μείωσης ή οριστικής διακοπής της δόσης.
Ουδετεροπενία και λευκοπενία

Ο πλήρης αιματολογικός έλεγχος συμπεριλαμβανομένου του διαφορικού τύπου των λευκοκυττάρων του αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις. Συχνότεροι επαναληπτικοί έλεγχοι αν εντοπιστούν παθολογικά ευρήματα Βαθμού 3 ή 4 ή αν εμφανιστεί πυρετός ή λοίμωξη (βλ. Δοσολογία).
Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα
Θανατηφόρα

Πληθυσμόςασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (π.χ. με ιστορικό εκκολπωματίτιδας, μεταστάσεις στη γαστρεντερική οδό, ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων με αναγνωρισμένο κίνδυνο πρόκλησης διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα)

Χρήση με προσοχή. Διακοπή σε ασθενείς που εμφανίζουν διάτρηση. Ενημέρωση ασθενών για σημεία και οδηγίες για άμεση συμβουλή γιατρού.
Επιδράσεις στους νεφρούς
Σοβαρή (με περιστατικά θανατηφόρα, αιμοκάθαρσης, υπερκαλιαιμίας Βαθμού 4)

Πληθυσμόςασθενείς με παράγοντες κινδύνου ή προηγούμενο ιστορικό νεφρικής δυσλειτουργίας

Συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Προσαρμογή δόσης σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία χωρίς αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
Επιδράσεις στην όραση
Σοβαρή

ΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείς με ALCL ή IMT

Αρχική οφθαλμική εξέταση πριν την έναρξη. Οφθαλμική εξέταση παρακολούθησης (περιλαμβανομένης αμφιβληστροειδικής) εντός 1 μηνός, μετά κάθε 3 μήνες και όταν εμφανιστούν νέα συμπτώματα. Ενημέρωση ασθενών/φροντιστών για συμπτώματα οφθαλμικής τοξικότητας και κίνδυνο απώλειας όρασης. Για οπτικές διαταραχές Βαθμού 2, παρακολούθηση, αναφορά σε οφθαλμίατρο, εξέταση μείωσης δόσης. Για Βαθμού 3 ή 4, προσωρινή διακοπή εκκρεμούσας αξιολόγησης και οριστική διακοπή για σοβαρή απώλεια όρασης Βαθμού 3 ή 4, εκτός αν αναγνωριστεί άλλη αιτία. Σε νέα έναρξη σοβαρής απώλειας όρασης, διακοπή crizotinib και οφθαλμολογική αξιολόγηση.
Φωτοευαισθησία

Πληθυσμόςασθενείς

Σύσταση για αποφυγή παρατεταμένης έκθεσης στον ήλιο και λήψη μέτρων προστασίας (π.χ. χρήση προστατευτικού ρουχισμού ή/και αντηλιακού) όταν βρίσκονται στην ύπαιθρο.
Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των φαρμάκων

Αποφυγή συγχορήγησης με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4, ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς CYP3A4, υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη, άλλους βραδυκαρδιακούς παράγοντες, φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT και/ή αντιαρρυθμικά.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων-τροφίμων

Αποφυγή φρούτου ή χυμού γκρέιπφρουτ.
Ιστολογία μη-αδενοκαρκινώματος (NSCLC)

Πληθυσμόςασθενείς με ALK-θετικό και ROS1-θετικό NSCLC με ιστολογία μη-αδενοκαρκινώματος, συμπεριλαμβανομένου του καρκινώματος εκ πλακωδών κυττάρων (SCC)
Δίαιτα σακχαρόζης

Πληθυσμόςασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης- ισομαλτάσης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Γαστρεντερική τοξικότητα
Σοβαρή

ΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT

Συνιστάται χρήση αντιεμετικών πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Συνιστώνται καθιερωμένοι αντιεμετικοί και αντιδιαρροϊκοί παράγοντες. Εάν αναπτυχθεί ναυτία Βαθμού 3 για 3 ημέρες ή διάρροια/έμετος Βαθμού 3 ή 4 παρά τη μέγιστη θεραπεία, συνιστάται προσωρινή διακοπή έως την υποχώρηση, μετά συνέχιση στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. Υποστηρικτική φροντίδα.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A (αταζαναβίρη, ριτοναβίρη, κομπισιστάτη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη)
αντένδειξη

Αύξηση συγκεντρώσεων crizotinib στο πλάσμα (AUCinf 3,2 φορές, Cmax 1,4 φορές με κετοκοναζόλη· AUCtau 1,6 φορές, Cmax 1,3 φορές με ιτρακοναζόλη)

ΣύστασηΝα αποφεύγεται, εκτός αν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A (διλτιαζέμη, βεραπαμίλη)
προσοχή

Αύξηση κατά 17% της AUC του crizotinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Φρούτο ή χυμός γκρέιπφρουτ
αντένδειξη

Αύξηση συγκεντρώσεων crizotinib στο πλάσμα

ΣύστασηΝα αποφεύγεται (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, St. John’s wort)
αντένδειξη

Μείωση των AUCinf και Cmax του crizotinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατά 84% και 79% αντίστοιχα (με ριφαμπικίνη)

ΣύστασηΝα αποφεύγεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Μέτριοι επαγωγείς του CYP3A (εφαβιρένζη, ριφαμπουτίνη)
αντένδειξη

Πιθανή μείωση των συγκεντρώσεων του crizotinib

ΣύστασηΝα αποφεύγεται ο συνδυασμός (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Παράγοντες που αυξάνουν το γαστρικό pH (αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, αποκλειστές υποδοχέων H2, αντιόξινα)
χωρίς προσαρμογή

Μείωση της συνολικής έκθεσης στο crizotinib (AUCinf) κατά περίπου 10-19%, χωρίς κλινική σημασία

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης.
Υποστρώματα του CYP3A με στενό θεραπευτικό δείκτη (αλφαιντανύλη, σιζαπρίδη, κυκλοσπορίνη, παράγωγα ερυσιβώδους όλυρας, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, sirolimus, tacrolimus)
αντένδειξη

Αύξηση των συγκεντρώσεων αυτών των υποστρωμάτων στο πλάσμα (AUCinf μιδαζολάμης 3,7 φορές)

ΣύστασηΝα αποφεύγεται. Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, στενός κλινικός έλεγχος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Υποστρώματα του CYP2B6 (βουπροπιόνη, εφαβιρένζη)
προσοχή

Πιθανότητα αύξησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΠροσοχή.
Από του στόματος αντισυλληπτικά
προσοχή

Μείωση της αποτελεσματικότητας

ΣύστασηΠροσοχή.
Υποστρώματα του UGT1A1 (ραλτεγκραβίρη, ιρινοτεκάνη)
προσοχή

Πιθανότητα αύξησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΠιθανότητα αύξησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.
Υποστρώματα του UGT2B7 (μορφίνη, ναλοξόνη)
προσοχή

Πιθανότητα αύξησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΠιθανότητα αύξησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.
Υποστρώματα της P-gp (διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη, πραβαστατίνη)
παρακολούθηση

Αύξηση της θεραπευτικής δράσης και των ανεπιθύμητων ενεργειών

ΣύστασηΣυστήνεται στενή κλινική παρακολούθηση.
Υποστρώματα του OCT1 ή του OCT2 (μετφορμίνη, προκαϊναμίδη)
προσοχή

Πιθανότητα αύξησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΣύστασηΠιθανότητα αύξησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT (κινιδίνη, δισοπυραμίδη, αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη, μεθαδόνη, σιζαπρίδη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά)
προσοχή

Παρατεταμένο διάστημα QT, αυξημένος κίνδυνος αρρυθμιών

ΣύστασηΠροσεκτική εξέταση ταυτόχρονης χρήσης. Έλεγχος του διαστήματος QT (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Βραδυκαρδικοί παράγοντες (αποκλειστές διαύλων ασβεστίου μη-διυδροπυριδίνης [βεραπαμίλη, διλτιαζέμη], β-αποκλειστές, κλονιδίνη, γουανφασίνη, διγοξίνη, μεφλοκίνη, αντιχολινεστεράσες, πιλοκαρπίνη)
προσοχή

Κίνδυνος υπερβολικής βραδυκαρδίας

ΣύστασηΧρειάζεται προσοχή (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αίμα

Ουδετεροπενία
Αναιμία
Λευκοπενία
Θρομβοπενία

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Υποφωσφοραιμία
Υποφωσφαταιμία

Νευρικό

Νευροπάθεια
Δυσγευσία
Ζάλη
Συγκοπή

Οφθαλμικές

Οπτική διαταραχή
Οπτικές διαταραχές

Καρδιά

Βραδυκαρδία
Καρδιακή ανεπάρκεια
Παράταση QT ηλεκτροκαρδιογραφήματος

Εργαστηριακές

Παράταση διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Αυξημένες τρανσαμινάσες
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Αναπνευστικό

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Γαστρεντερικό

Έμετος
Διάρροια
Ναυτία
Δυσκοιλιότητα
Κοιλιακό άλγος
Οισοφαγίτιδα
Δυσπεψία
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα
Κοιλιακός πόνος

Ήπαρ

Ηπατική ανεπάρκεια

Δέρμα

Εξάνθημα
Φωτοευαισθησία

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Κύστη νεφρού

Νεφρά/Ουροποιητικό

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
Νεφρική ανεπάρκεια

Γενικές

Οίδημα
Κόπωση

Παρακλινικές εξετάσεις

Τεστοστερόνη αίματος μειωμένη
Φωσφοκινάση κρεατίνης αίματος αυξημένη

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένες τρανσαμινάσες

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βραδυκαρδία

Καρδιά

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κοιλιακός πόνος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Νευροπάθεια

Νευρικό

Πολύ συχνές
Οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Οπτικές διαταραχές

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Οπτική διαταραχή

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Συχνές
Κύστη νεφρού

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές
Οισοφαγίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Παράταση διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Εργαστηριακές

Συχνές
Συγκοπή

Νευρικό

Συχνές
Τεστοστερόνη αίματος μειωμένη

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνές
Υποφωσφοραιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Ηπατική ανεπάρκεια

Ήπαρ

Όχι συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Οξεία νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Φωσφοκινάση κρεατίνης αίματος αυξημένη

Παρακλινικές εξετάσεις

Όχι συχνές
Φωτοευαισθησία

Δέρμα

Όχι συχνές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός αν η κλινική κατάσταση της μητέρας απαιτεί θεραπεία. Οι έγκυες γυναίκες ή ασθενείς που καθίστανται έγκυες ενώ λαμβάνουν crizotinib ή άρρενες ασθενείς που ενώ λαμβάνουν θεραπεία είναι σύντροφοι εγκύων γυναικών, θα πρέπει να ενημερώνονται για το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με Κριζοτινίμπη. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται επαρκείς μέθοδοι αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά την ολοκλήρωσή της (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Το Κριζοτινίμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε Προκλινικά δεδομένα). Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του crizotinib σε έγκυες γυναίκες.
Γαλουχία
Θα πρέπει να συμβουλεύονται οι μητέρες να αποφεύγουν το θηλασμό για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με Κριζοτινίμπη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Δεν είναι γνωστό εάν το crizotinib και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Υπάρχει ενδεχόμενος κίνδυνος για το βρέφος.
Γονιμότητα
Τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες θα πρέπει να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με τη διαφύλαξη της γονιμότητας πριν από τη θεραπεία.

Βάσει μη κλινικών ευρημάτων ασφαλείας, η γυναικεία και η ανδρική γονιμότητα μπορεί να μειωθούν από τη θεραπεία με Κριζοτινίμπη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01ED01.

Μηχανισμός δράσης

Το crizotinib είναι ένας εκλεκτικός μικρομοριακός αναστολέας του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης ALK (RTK) και των ογκογόνων παραλλαγών του (δηλ., προϊόντα σύντηξης του γονιδίου ALK και επιλεγμένες μεταλλάξεις αυτού). Το crizotinib είναι επίσης αναστολέας του υποδοχέα RTK του αυξητικού παράγοντα των ηπατοκυττάρων (HGFR, c-Met) του ROS1 (c-ros) και του υποδοχέα RTK Recepteur d’Origine Nantais (RON). Το crizotinib έδειξε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αναστολή της δράσης της κινάσης των γονιδίων ALK, ROS1 και c-Met σε βιοχημικές δοκιμασίες και ανέστειλε τη φωσφορυλίωση και τους τροποποιημένους και εξαρτώμενους από την κινάση φαινότυπους σε κυτταρικές αναλύσεις. Το crizotinib επέδειξε ισχυρή και εκλεκτική ανασταλτική δράση στην ανάπτυξη και προκάλεσε επαγωγή της απόπτωσης σε καρκινικές κυτταρικές σειρές που εξέφραζαν προϊόντα σύντηξης του γονιδίου ALK (συμπεριλαμβανομένων της σχετιζόμενης με τους μικροσωληνίσκους πρωτεΐνης 4 του εχινόδερμου [EML4]-ALK και της νουκλεοφωσμίνης [NPM]-ALK), προϊόντα σύντηξης του γονιδίου ROS1 ή ενίσχυση των γονιδίων ALK ή MET. Το crizotinib επέδειξε αντικαρκινική αποτελεσματικότητα, συμπεριλαμβανομένης της έντονης κυτταρομειωτικής αντικαρκινικής δράσης, σε ποντίκια που έφεραν ξενομοσχεύματα όγκων τα οποία εξέφραζαν πρωτεΐνες σύντηξης του γονιδίου ALK. Η αντικαρκινική αποτελεσματικότητα του crizotinib ήταν δοσοεξαρτώμενη και σχετιζόταν με τη φαρμακοδυναμική αναστολή της φωσφορυλίωσης των πρωτεϊνών σύντηξης του ALK (συμπεριλαμβανομένων των EML4-ALK και NPM-ALK) σε όγκους in vivo. Το crizotinib επέδειξε επίσης έντονη αντικαρκινική δράση σε μελέτες ξενομοσχευμάτων ποντικιών, όπου δημιουργήθηκαν όγκοι, με χρήση μιας ομάδας κυτταρικών σειρών NIH-3T3 τροποποιημένων ώστε να εκφράζουν τις βασικές συντήξεις ROS1 που αναγνωρίστηκαν σε ανθρώπινους όγκους. Η αντικαρκινική αποτελεσματικότητα του crizotinib ήταν δοσοεξαρτώμενη και επέδειξε συσχέτιση με την αναστολή της φωσφορυλίωσης του ROS1 in vivo. In vitro μελέτες σε 2 γραμμές κυττάρων προέλευσης ALCL (SU-DHL-1 και Karpas-299, που περιείχαν και οι δύο NPM-ALK) κατέδειξαν ότι το crizotinib είχε την ικανότητα να επάγει απόπτωση, και στα κύτταρα Karpas-299 το crizotinib ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό και την διαμεσολαβούμενη από την ALK αποστολή σημάτων σε κλινικά εφικτές δόσεις. In vivo δεδομένα που λήφθηκαν από μοντέλο Karpas-299 έδειξαν πλήρη υποχώρηση του όγκου σε δόση 100 mg/kg μία φορά ημερησίως.

Κλινικές μελέτες

Η αποτελεσματικότητα του crizotinib για τη θεραπεία ασθενών με ALK-θετικό μεταστατικό NSCLC, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία, καταδείχθηκε στη Μελέτη 1014 Φάσης 3. Το crizotinib παρέτεινε σημαντικά την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS) συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία. Σημειώθηκε αριθμητική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης (OS) στους ασθενείς που έλαβαν crizotinib. Το crizotinib οδήγησε σε οφέλη στα συμπτώματα παρατείνοντας σημαντικά τον χρόνο έως την επιδείνωση (TTD) συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία. Επίσης, παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στη γενική ποιότητα ζωής (QOL).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του crizotinib για την αντιμετώπιση ασθενών με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία, καταδείχθηκαν στη Μελέτη 1007 Φάσης 3. Το crizotinib παρέτεινε σημαντικά την PFS σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Το crizotinib είχε σημαντικό όφελος όσον αφορά τα συμπτώματα, καθώς παρέτεινε σημαντικά το χρόνο μέχρι την επιδείνωση. Είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερα συνολικά οφέλη όσον αφορά την ποιότητα ζωής.

Η χρήση της μονοθεραπείας με crizotinib για το ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC ερευνήθηκε σε 2 πολυεθνικές μελέτες ενός θεραπευτικού σκέλους (Μελέτες 1001 και 1005). Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν 60% στη Μελέτη 1001 και 48% στη Μελέτη 1005.

Η χρήση της μονοθεραπείας με crizotinib για το ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC ερευνήθηκε στη Μελέτη 1001. Το ORR ήταν 72%. Η διάμεση PFS ήταν 19,3 μήνες και η διάμεση OS ήταν 51,4 μήνες.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του crizotinib έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό, συστηματικό ALK-θετικό ALCL (Μελέτη 0912, ORR 86%) ή με μη χειρουργήσιμο, υποτροπιάζοντα ή ανθεκτικό ALK-θετικό IMT (Μελέτη 0912, ORR 86%).

Φαρμακοκινητική

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του crizotinib χαρακτηρίστηκαν σε ενήλικες, εκτός εάν οριζόταν διαφορετικά ειδικά για τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση άπαξ δόσης από το στόμα σε κατάσταση νηστείας, το crizotinib απορροφάται με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων μεταξύ 4 έως 6 ωρών. Με χορήγηση δύο φορές ημερησίως, επιτεύχθηκε σταθεροποιημένη κατάσταση μέσα σε διάστημα 15 ημερών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του crizotinib προσδιορίστηκε στο 43% μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 250 mg από το στόμα. Ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε την AUCinf και τη Cmax του crizotinib κατά περίπου 14% (καψάκια) ή 15% και 23% (κοκκία) αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε εφάπαξ δόση 250 mg σε υγιείς εθελοντές. Το crizotinib μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής (Vss) του crizotinib ήταν 1772 L μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 50 mg, υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς από το πλάσμα. Η πρόσδεση του crizotinib στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro είναι 91% και είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης του φαρμακευτικού προϊόντος. In vitro μελέτες υποδηγλώνουν ότι το crizotinib είναι υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp).

Βιομετασχηματισμός

In vitro μελέτες έδειξαν ότι τα CYP3A4/5 ήταν τα κύρια ένζυμα που εμπλέκονται στη μεταβολική κάθαρση του crizotinib. Τα κύρια μεταβολικά μονοπάτια στον άνθρωπο ήταν η οξείδωση του πιπεριδινικού δακτυλίου σε λακτάμη του crizotinib και η O-απαλκυλίωση, με επακόλουθη σύζευξη Φάσης 2 των O-απαλκυλιωμένων μεταβολιτών. In vitro μελέτες σε ηπατικά μικροσώματα ανθρώπου έδειξαν ότι το crizotinib είναι αναστολέας του CYP2B6 και του CYP3A με χρονοεξαρτώμενο τρόπο (βλ. Αλληλεπιδράσεις). In vitro μελέτες έδειξαν ότι οι κλινικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων είναι απίθανο να προκληθούν ως αποτέλεσμα της μεσολαβούμενης από το crizotinib αναστολής του μεταβολισμού των φαρμακευτικών προϊόντων, τα οποία είναι υποστρώματα για τα CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6. In vitro μελέτες έδειξαν ότι το crizotinib είναι ασθενής αναστολέας των UGT1A1 και UGT2B7 (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Ωστόσο, in vitro μελέτες έδειξαν ότι είναι απίθανο να προκληθούν κλινικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων ως αποτέλεσμα της μεσολαβούμενης από το crizotinib αναστολής του μεταβολισμού των φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα των UGT1A4, UGT1A6 ή UGT1A9. In vitro μελέτες σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα έδειξαν ότι οι κλινικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων είναι απίθανο να προκληθούν ως αποτέλεσμα της μεσολαβούμενης από το crizotinib επαγωγής του μεταβολισμού των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι υποστρώματα για το CYP1A2.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση άπαξ δόσεων crizotinib σε ασθενείς, ο φαινομενικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του crizotinib στο πλάσμα ήταν 42 ώρες. Μετά τη χορήγηση άπαξ δόσης ραδιοεπισημασμένου crizotinib 250 mg σε υγιή άτομα, το 63% και το 22% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Το αμετάβλητο crizotinib αποτελούσε περίπου το 53% και 2,3% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα των μεταφορέων

Το crizotinib είναι αναστολέας της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) in vitro. Συνεπώς, το crizotinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα της P-gp (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Το crizotinib είναι αναστολέας των μεταφορέων OCT1 και OCT2 in vitro. Συνεπώς, το crizotinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα του OCT1 ή του OCT2 (βλ. Αλληλεπιδράσεις). In vitro και σε κλινικώς σημαντικές συγκεντρώσεις, το crizotinib δεν ανέστειλε το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων των ανθρώπινων μεταφορικών πρωτεϊνών ηπατικής πρόσληψης, (OATP)1B1 ή OATP1B3, ούτε τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων των μεταφορικών πρωτεϊνών νεφρικής πρόσληψης, (OAT)1 ή OAT3. Συνεπώς, δεν υπάρχει πιθανότητα να προκληθούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ως αποτέλεσμα της μεσολαβούμενης από το crizotinib αναστολής της ηπατικής ή νεφρικής πρόσληψης των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των μεταφορέων.

Επίδραση σε άλλες μεταφορικές πρωτεΐνες

In vitro, το crizotinib δεν αναστέλλει την αντλία εξαγωγής χολικού άλατος (BSEP) σε κλινικώς σχετικές συγκεντρώσεις.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

Ηπατική δυσλειτουργία: Το crizotinib μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ.
- Ήπια ηπατική δυσλειτουργία: Παρόμοια συστηματική έκθεση (AUCημερήσια και Cmax 91,1% και 91,2%). Δεν συνιστάται προσαρμογή δόσης έναρξης.
- Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία: Υψηλότερη συστηματική έκθεση σε δόση 200 mg δύο φορές ημερησίως (AUCημερήσια και Cmax 150% και 144%). Η έκθεση ήταν συγκρίσιμη με ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία που λάμβαναν 250 mg δύο φορές ημερησίως. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία: AUCημερήσια και Cmax ήταν περίπου 64,7% και 72,6% αντίστοιχα σε δόση 250 mg μία φορά ημερησίως σε σύγκριση με 250 mg δύο φορές ημερησίως σε φυσιολογική λειτουργία. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Νεφρική δυσλειτουργία:
- Ήπια (60 ≤CLcr <90 mL/λεπτό) και μέτρια (30 ≤CLcr <60 mL/λεπτό): Προσαρμοσμένος γεωμετρικός μέσος Ctrough, ss κατά 5,1% και 11% (Μελέτη 1001) ή 9,1% και 15% (Μελέτη 1005) υψηλότερος. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης έναρξης.
- Σοβαρή (CLcr <30 mL/λεπτό, όχι σε περιτοναιοδιύλιση/αιμοκάθαρση): Cmax και AUCinf αυξήθηκαν κατά 79% και 34% αντίστοιχα. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Παιδιατρικός πληθυσμός: Το σωματικό βάρος έχει σημαντική επίδραση, με χαμηλότερες εκθέσεις σε ασθενείς με μεγαλύτερο σωματικό βάρος. Η μέση τιμή Ctrough σε σταθερή κατάσταση στα 280 mg/m2 δύο φορές ημερησίως είναι 482 ng/mL.
Ηλικία: Με βάση την πληθυσμιακή ανάλυση, η ηλικία δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του crizotinib (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές).
Σωματικό βάρος και φύλο: Δεν έχουν κλινικώς σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του crizotinib.
Εθνικότητα: Η προβλεπόμενη AUCss ήταν 23%-37% υψηλότερη στους Ασιάτες ασθενείς σε σύγκριση με τους μη-Ασιάτες.

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Η δυνατότητα του crizotinib να παρατείνει το διάστημα QT αξιολογήθηκε. 2,1% των ασθενών είχαν QTcF ≥500 msec και 5,0% είχαν αύξηση QTcF ≥60 msec. Η μέγιστη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή για το διάστημα QTcF ήταν 12,3 msec. Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του crizotinib στο πλάσμα και του διαστήματος QTc. Μείωση στον καρδιακό ρυθμό βρέθηκε να συσχετίζεται με την αύξηση της συγκέντρωσης του crizotinib στο πλάσμα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Η κριζοτινίμπη είναι ένας αναστολέας υποδοχέα τυροσινικής κινάσης που στοχεύει την αναπλαστική κινάση λεμφώματος (ALK), τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων (HGFR, c-MET), το ROS1 (c-ros) και τον Recepteur d’Origine Nantais…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01ED01. ### Μηχανισμός δράσης Το crizotinib είναι ένας εκλεκτικός μικρομοριακός αναστολέας του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης ALK (RTK) και…

Φαρμακοκινητική

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του crizotinib χαρακτηρίστηκαν σε ενήλικες, εκτός εάν οριζόταν διαφορετικά ειδικά για τους παιδιατρικούς ασθενείς. ### Απορρόφηση Μετά από χορήγηση άπαξ δόσης από το στόμα σε κατάσταση νηστείας, το crizotinib απορροφάται με…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Η κριζοτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ από CYP3A4 και CYP3A5, και υφίσταται O-αποαλκυλίωση, με επακόλουθη σύζευξη φάσης 2. Δεν μπορεί να αποκλειστεί μη-μεταβολική απέκκριση, όπως η χολική απέκκριση. Το PF-06260182 (με δύο συστατικά…

Απέκκριση

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Σε ασθενείς με καρκίνο παγκρέατος, παχέος εντέρου, σάρκωμα, αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που έλαβαν δόσεις κριζοτινίμπης από 100 mg μία φορά την ημέρα έως 300 mg…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Οφθαλμική εξέταση · αρχική (πριν την έναρξη), εντός 1 μηνός από την έναρξη, κάθε 3 μήνες στη συνέχεια, και όταν εμφανιστούν οποιαδήποτε νέα συμπτώματα που αφορούν στην όραση
Παιδιατρικοί ασθενείς με ALCL ή IMT
Αμφιβληστροειδική εξέταση · αρχική (πριν την έναρξη), εντός 1 μηνός από την έναρξη, κάθε 3 μήνες στη συνέχεια, και όταν εμφανιστούν οποιαδήποτε νέα συμπτώματα που αφορούν στην όραση
Παιδιατρικοί ασθενείς με ALCL ή IMT

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	περιοδική	Επί εμέτου, διάρροιας, αφυδάτωσης ή διαταραχής νεφρικής λειτουργίας
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	κατά την έναρξη όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Παράγοντες κινδύνου ή ιστορικό νεφρικής δυσλειτουργίας
Αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	μία φορά την εβδομάδα για τους 2 πρώτους μήνες, μετά μία φορά το μήνα	Αυξήσεις Βαθμών 2, 3 ή 4
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	μία φορά την εβδομάδα για τους 2 πρώτους μήνες, μετά μία φορά το μήνα	Αυξήσεις Βαθμών 2, 3 ή 4
Ολική χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	μία φορά την εβδομάδα για τους 2 πρώτους μήνες, μετά μία φορά το μήνα	Αυξήσεις Βαθμών 2, 3 ή 4
Γενική εξέταση αίματος (CBC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις	συχνότεροι επαναληπτικοί έλεγχοι αν εντοπιστούν παθολογικά ευρήματα Βαθμού 3 ή 4 ή αν εμφανιστεί πυρετός ή λοίμωξη
Λευκοκυτταρικός τύπος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις	συχνότεροι επαναληπτικοί έλεγχοι αν εντοπιστούν παθολογικά ευρήματα Βαθμού 3 ή 4 ή αν εμφανιστεί πυρετός ή λοίμωξη
Ασβέστιο ορού (Ca²⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	περιοδική	Επί εμέτου, διάρροιας, αφυδάτωσης ή διαταραχής νεφρικής λειτουργίας
Κάλιο ορού (K⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	περιοδική	Επί εμέτου, διάρροιας, αφυδάτωσης ή διαταραχής νεφρικής λειτουργίας
Μαγνήσιο ορού (Mg²⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	περιοδική	Επί εμέτου, διάρροιας, αφυδάτωσης ή διαταραχής νεφρικής λειτουργίας

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	ανά τακτά διαστήματα	—
Καρδιακός ρυθμός	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	ανά τακτά διαστήματα	—

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	περιοδική	Επί εμέτου, διάρροιας, αφυδάτωσης ή διαταραχής νεφρικής λειτουργίας
Κλινική παρακολούθηση (καρδιακή ανεπάρκεια)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	—	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Σε μια μελέτη φάσης Ι, 37 ασθενείς με διάφορους συμπαγείς όγκους ανθεκτικούς στη θεραπεία έλαβαν 50 έως 300 mg κριζοτινίμπης ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως. Σε αυτή την ομάδα, δύο ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που παρουσίαζαν μεταλλάξεις EML4-ALK ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία· επομένως, οι μετέπειτα μελέτες εστιάστηκαν σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο ALK-θετική. Σε αυτή την ομάδα ασθενών, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου στους 6 μήνες μεταξύ των χρηστών κριζοτινίμπης ήταν περίπου 72%. Σε σύγκριση με τους ασθενείς με μετάλλαξη ALK-θετική που δεν έλαβαν κριζοτινίμπη, οι ασθενείς με μετάλλαξη ALK-θετική που έλαβαν κριζοτινίμπη είχαν υψηλότερο ποσοστό συνολικής επιβίωσης στα δύο έτη (54% έναντι 36%). Η χρήση κριζοτινίμπης μπορεί να οδηγήσει σε ηπατοτοξικότητα, διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD), πνευμονίτιδα, παράταση του διαστήματος QT, βραδυκαρδία, σοβαρή απώλεια όρασης, εμβρυο-φωτοτοξικότητα και γαστρεντερική τοξικότητα σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς με αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων (ALCL) ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με φλεγμονώδη μυοϊνοβλάστωμα (IMT).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η κριζοτινίμπη είναι ένας αναστολέας υποδοχέα τυροσινικής κινάσης που στοχεύει την αναπλαστική κινάση λεμφώματος (ALK), τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων (HGFR, c-MET), το ROS1 (c-ros) και τον Recepteur d’Origine Nantais (RON). Όταν ενεργοποιείται, η ALK αναστέλλει την απόπτωση και προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, και οι μετατοπίσεις του γονιδίου ALK μπορούν να οδηγήσουν στην έκφραση ογκογόνων πρωτεϊνών σύντηξης. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) έχει όγκους ALK-θετικούς. Οι περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις χαρακτηρίζονται από τη σύντηξη της ALK με την χιμαιρική πρωτεΐνη echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4), με αποτέλεσμα την αυξημένη δραστηριότητα κινάσης. Η κριζοτινίμπη αναστέλλει την ALK αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωσή της και δημιουργώντας μια ανενεργή διαμόρφωση πρωτεΐνης. Αυτό τελικά μειώνει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που φέρουν αυτή τη γενετική μετάλλαξη και την επιβιωσιμότητα του όγκου. In vitro αναλύσεις σε κυτταρικές σειρές όγκων έδειξαν ότι η κριζοτινίμπη αναστέλλει τη φωσφορυλίωση ALK, ROS1 και c-Met με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση. In vivo μελέτες σε ποντίκια με όγκους ξενoμοσχεύματος που εξέφραζαν πρωτεΐνες σύντηξης EML4- ή nucleophosmin (NPM)-ALK ή c-Met έδειξαν ότι η κριζοτινίμπη έχει αντικαρκινική δράση.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Σε ασθενείς με καρκίνο παγκρέατος, παχέος εντέρου, σάρκωμα, αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που έλαβαν δόσεις κριζοτινίμπης από 100 mg μία φορά την ημέρα έως 300 mg δύο φορές την ημέρα, η μέση AUC και Cmax αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση. Μια εφάπαξ δόση κριζοτινίμπης απορροφάται με διάμεση tmax 4 έως 6 ώρες. Σε ασθενείς που έλαβαν πολλαπλές δόσεις κριζοτινίμπης 250 mg δύο φορές ημερησίως (n=167), η μέση AUC ήταν 2321.00 ng⋅hr/mL, η μέση Cmax ήταν 99.60 ng/mL και η διάμεση tmax ήταν 5.0 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της κριζοτινίμπης είναι 43%, κυμαινόμενη από 32% έως 66%. Τα γεύματα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος μειώνουν την AUC0-INF και την Cmax της κριζοτινίμπης κατά περίπου 14%. Η ηλικία, το φύλο κατά τη γέννηση και η εθνικότητα (Ασιάτες έναντι μη-Ασιατών ασθενών) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της κριζοτινίμπης. Σε ασθενείς κάτω των 18 ετών, το υψηλότερο σωματικό βάρος συσχετίστηκε με χαμηλότερη έκθεση στην κριζοτινίμπη.

Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 250 mg κριζοτινίμπης με ραδιοσήμανση σε υγιείς εθελοντές, το 63% και το 22% της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκαν στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Η αμετάβλητη κριζοτινίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 53% και το 2.3% της χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα.

Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, ο μέσος όγκος κατανομής (Vss) της κριζοτινίμπης ήταν 1772 L.

Στην κατάσταση σταθερής κατάστασης (250 mg δύο φορές ημερησίως), η κριζοτινίμπη έχει μέση φαινομενική κάθαρση (CL/F) 60 L/hr. Αυτή η τιμή είναι χαμηλότερη από αυτή που ανιχνεύθηκε μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 250 mg (100 L/hr), πιθανώς λόγω αυτο-αναστολής του CYP3A.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Συνολική Προσκόλληση Πρωτεϊνών

Η κριζοτινίμπη συνδέεται κατά 91% με πρωτεΐνες πλάσματος. In vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι αυτό δεν επηρεάζεται από τη συγκέντρωση του φαρμάκου.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η κριζοτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ από CYP3A4 και CYP3A5, και υφίσταται O-αποαλκυλίωση, με επακόλουθη σύζευξη φάσης 2. Δεν μπορεί να αποκλειστεί μη-μεταβολική απέκκριση, όπως η χολική απέκκριση. Το PF-06260182 (με δύο συστατικά διαστερεομερή, PF-06270079 και PF-06270080) είναι ο μόνος ενεργός μεταβολίτης της κριζοτινίμπης που έχει ταυτοποιηθεί. In vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι, σε σύγκριση με την κριζοτινίμπη, το PF-06270079 και το PF-06270080 είναι περίπου 3- έως 8-φορές λιγότερο δραστικά έναντι της αναπλαστικής κινάσης λεμφώματος (ALK) και 2.5- έως 4-φορές λιγότερο δραστικά έναντι του υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων (HGFR, c-Met).

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Μετά από εφάπαξ δόσεις κριζοτινίμπης, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα ήταν 42 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

53AH36668S

CRIZOTINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Υποδοχέων Τυροσινικής Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2B6

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 1

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2

Η κριζοτινίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της κριζοτινίμπης είναι ως Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A, και Αναστολέας Υποδοχέων Τυροσινικής Κινάσης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2B6, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης, και Αναστολέας Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 1, και Αναστολέας Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2.

CRIZOTINIB

Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2 [MoA]; Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 1 [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA]; Αναστολείς Υποδοχέων Τυροσινικής Κινάσης [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2B6 [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

42 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

91%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 9 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

11626560

Μοριακός τύπος

C21H22Cl2FN5O

Μοριακό βάρος

450.3

IUPAC

3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amine

InChIKey

KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.